Введение

Согласно данным официальной статистики, мониторинг состояния здоровья детей и результаты профилактических осмотров остаются важными инструментами ранней профилактики заболеваемости [1, 2]. Однако иммунное здоровье ребенка первого года жизни во многом обусловлено событиями внутриутробного периода [3, 4]. Нарушения маточно-плацентарного кровотока, гипоксические и инфекционные воздействия способны вызвать сдвиги иммунологических параметров у матери и ребенка, а также морфологические изменения плаценты и тимуса [5–8]. Особое значение имеют TORCH-ассоциированные воздействия, внутриутробное воспаление и плацентарная недостаточность, которые могут определять траекторию анте- и постнатального развития иммунной системы [5–8].

Использование методов математического и информационного моделирования позволяет интегрировать клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические данные для построения индивидуальных (персонализированных) прогностических моделей [9–11]. В связи с этим актуально выделение предикторов риска, позволяющих проводить раннюю профилактику развития патологии и персонализированное наблюдение.

Цель исследования

Цель исследования – разработать критерии прогноза формирования патологии иммунной системы у детей на этапах анте- и постнатального развития, родившихся от женщин с разным типом течения гестации, используя методы математического моделирования.

Материал и методы

Дизайн исследования предполагал три взаимосвязанных этапа.

Этап 1. Ретроспективный анализ результатов гистоморфологического исследования тимуса у 105 плодов разного гестационного возраста.

Этап 2. Динамическое обследование 171 женщины в течение беременности по триместрам. Формирование трех клинических групп: 1-я группа – физиологическое течение беременности (n = 60), 2-я группа – угроза прерывания беременности на ранних и поздних сроках (n = 57), 3-я группа – ОПГ-гестоз (отеки, протеинурия, гипертензия) среднетяжелого и тяжелого течения (n = 54).

Этап 3. Проспективное наблюдение 105 беременных, разделенных по типу течения гестации.

Комплексная оценка включала ультразвуковое исследование тимуса плода и функциональной системы «мать – плацента – плод», а также наблюдение детей в неонатальном периоде и первый год жизни. У 59 детей оценку здоровья проводили в 1-й, 6-й и 12-й месяцы с анализом физического и нервно-психического развития, структуры перинатальных поражений центральной нервной системы, инфекционной и аллергической заболеваемости, общей резистентности, иммунологического статуса и ультразвуковой картины тимуса.

Диагноз внутриутробной гипоксии подтверждали клинико-инструментально. Для оценки кардиотокограмм использовали компьютерную систему Oxford, разработанную G. Dawes и Ch. Redman (Huntleigh Healthcare, Великобритания), основанную на алгоритме Dawes – Redman. Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате Acuson Aspen (Acuson Corporation, США) с применением трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков 4 и 8 МГц. При проведении доплерометрии оценивали индекс резистентности в маточных артериях, а также в сосудах плода и пуповины. Иммунологическое обследование проводили с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (Россия), ООО «Хема-Медика» (Россия), ЗАО «Алкор Био» (Россия) по стандартным методикам производителей. Исследование включало оценку клеточного звена, в том числе с использованием CD-маркеров, гуморальных параметров, результатов функциональных тестов, цитокинового профиля (интерлейкины 1, 2, 4, 6 и 8, фактор некроза опухоли α, интерфероны α и γ), гормональных показателей (хорионический гонадотропин человека, α-фетопротеин, кортизол) и TORCH-серологии. Результаты морфогистологического исследования плаценты и тимуса анализировали по унифицированной схеме А.П. Милованова.

Для отбора предикторов использовали линейную регрессию с пошаговым уменьшением набора переменных. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Для оценки качества модели использовали коэффициент множественной детерминации (R²) и стандартную ошибку регрессии. Подход к обработке данных соответствовал ранее описанным принципам информационного моделирования медико-биологических систем [9–11].

Результаты и их обсуждение

На основании совокупности клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических данных разработана клинико-математическая модель прогнозирования нарушений иммунной системы плода, новорожденного и ребенка первого года жизни. Ключевой задачей стало выделение наиболее информативных переменных и построение интерпретируемых регрессионных зависимостей.

На 1-м этапе оценивали предикторы развития клинически значимых осложнений гестации, ассоциированных с нарушением биофизического профиля плода, синдромом задержки роста и признаками хронической гипоксии. Для группы с угрозой прерывания беременности наиболее репрезентативными оказались иммунологические показатели, цитокиновый и гормональный профили, TORCH-нагрузка, доплерометрические характеристики, нарушение объема околоплодных вод, а также морфогистологические признаки плацентарной недостаточности и воспаления (рис. 1).

При ОПГ-гестозе в качестве ведущих предикторов выступили признаки иммуносупрессии, гипокортицизм, выраженная провоспалительная цитокиновая реакция, изменение водного обмена, включая многоводие, а также морфологические маркеры плацентарной дисфункции и плацентитов (рис. 2).

На 2-м этапе были рассчитаны регрессионные уровни для ключевых показателей, отражающих состояние плода. Существенными факторами, связанными с риском развития синдрома задержки роста, внутриутробной гипоксии и изменениями тимуса, оказались иммунотип матери, включая цитокиновый профиль, концентрация кортизола, признаки хронической гипоксии, показатели плацентарного кровотока и морфологические характеристики плаценты. Частота встречаемости прогностических признаков при различных типах течения гестации представлена на рис. 3 и 4.

На 3-м этапе, постнатальном, модель использовали для прогнозирования нарушений физического и нервно-психического развития, формирования перинатальных поражений центральной нервной системы, инфекционных и аллергических заболеваний, изменений резистентности, патологии тимуса и иммунологических отклонений. У новорожденных наиболее значимыми клиническими выходами прогностической системы были сочетания низкой массы тела, изменений размеров и массы тимуса, иммунологических дисфункций и повышенной частоты инфекционных осложнений (рис. 5). У детей первого года жизни спектр исходов расширялся за счет инфекционных болезней, функциональных нарушений и фоновых состояний (рис. 6). Полученные нами данные согласуются с представлениями о роли внутриутробного воспаления, инфекционной нагрузки и нарушений плацентарного комплекса в формировании постнатальных иммунологических отклонений [5–8].

Выводы

Многофакторный анализ на основе линейной регрессии позволил построить клинико-математическую модель прогнозирования нарушений иммунной системы у детей начиная с внутриутробного периода и до первого года жизни.

Для осложненной гестации наиболее значимыми предикторами выступили иммунотип матери, включая цитокиновый профиль и результаты функциональных тестов, гормональные параметры, в частности кортизол, TORCH-ассоциированные маркеры, доплерометрические признаки нарушения кровотока, а также морфологические характеристики плаценты.

При угрозе прерывания беременности комплекс факторов риска чаще ассоциировался с выраженными нарушениями состояния плода, гипоплазией тимуса и последующими иммунными дисфункциями, что проявлялось повышением частоты инфекционных синдромов в постнатальном периоде.

При ОПГ-гестозе ведущими были иммуносупрессорные изменения и провоспалительная цитокиновая реакция. Клинические проявления у детей первого года жизни чаще укладывались в инфекционный синдром при меньшей выраженности нарушений физического и нервно-психического развития.

Практическая значимость

Предложенная модель обосновывает механизм формирования антенатальных иммунопатий и может быть использована как основа диагностического алгоритма для стратификации риска у беременных и раннего наблюдения детей. Интерпретируемость регрессионных коэффициентов позволяет применять модель в клинической практике, включая акушерство, неонатологию и педиатрию, с фокусом на превентивные мероприятия и персонализированное диспансерное наблюдение. 

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Key Predictors of Immune System Deviations During Ante- and Postnatal Ontogenesis: a Clinical-Mathematical Model

E.A. Levkova, PhD, Prof., V.V. Dmitrieva, E.A. Skvortsova

Peoples' Friendship University of Russia
Polyclinic No. 1 Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Moscow

Contact person: Elena A. Levkova, elenaalevkova@gmail.com

The state of the child's immune system during the first year of life is largely determined by intrauterine events, when the key regulatory contours of the immune response are formed. Gestational complications, including chronic fetal hypoxia and intrauterine infectious burden, are associated with changes in the mother-placenta-fetus system and affect the morphofunctional development of the thymus as well as cellular and humoral immunity in the fetus and newborn. The aim of the study was to develop prognostic criteria for the risk of immune disorders during ante- and postnatal ontogenesis using mathematical modeling. The resulting model identified a set of leading predictors, including immunological and cytokine parameters, hormonal markers, TORCH-associated characteristics, Doppler findings, amniotic-fluid abnormalities, and placental morphology, associated with the risk of thymic abnormalities, immunodeficiency, and inflammatory conditions in neonates and infants during the first year of life.