Введение

Герпесвирусные инфекции относятся к числу наиболее распространенных хронических инфекций человека. Их клиническое значение определяется пожизненной персистенцией вируса и возможностью реактивации [1, 2]. Рецидивирующее течение сопровождается снижением качества жизни, повышением риска развития осложнений и необходимостью длительного медицинского наблюдения [3].

Противовирусные препараты из группы нуклеозидных аналогов, включая ацикловир, валацикловир и фамцикловир, уменьшают выраженность клинических проявлений и частоту рецидивов, однако не устраняют латентную инфекцию [3–5]. Поэтому для выбора терапевтической тактики важно учитывать не только частоту обострений и вирусную нагрузку, но и состояние клеточного, гуморального и интерферонового звеньев иммунитета [6, 7].

Особую значимость имеет поиск клинико-иммунологических предикторов неблагоприятного течения. Речь, в частности, идет о снижении иммунорегуляторного индекса (ИРИ), доли естественных киллеров (natural killer, NK), дефиците индуцированной продукции интерферонов (ИФН) и наличии признаков хронической антигенной стимуляции [6–8]. Такой подход обосновывает необходимость перехода от эпизодического лечения к супрессивному и иммунореабилитации при часто рецидивирующем течении инфекции.

С учетом возможности передачи вируса и клинической значимости герпесвирусной инфекции для разных групп пациентов, включая перинатальную практику, своевременная стратификация риска остается важной задачей клинической иммунологии [9, 10].

Цель исследования

Целью настоящего исследования стало выявление особенностей лечения герпесвирусной инфекции в зависимости от иммунного статуса пациента.

Материал и методы

В исследование включены 320 пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, из них 215 женщин и 105 мужчин. Возраст обследованных на момент проведения исследования составлял 41,20 ± 0,94 года. Средняя частота обострений достигала 6,17 ± 0,42 в год. Все пациенты имели ВИЧ-негативный статус. Индекс соматической отягощенности составлял 2,80 ± 0,29.

У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 2013 г.

Материалом для исследования служила венозная кровь, в том числе гепаринизированная.

Клеточное звено иммунитета (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺56⁺, CD20⁺, CD25⁺) исследовали с использованием моноклональных антител на проточном цитофлуориметре. Концентрацию иммуноглобулинов (Ig) G, A, M и E определяли методом турбидиметрии. Спонтанную и индуцированную продукцию ИФН-α и ИФН-γ оценивали методом иммуноферментного анализа.

Вирусологическое обследование включало оценку контаминации вирусом простого герпеса 1-го или 2-го типов (ВПГ1/2) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), при этом учитывались количественные критерии (табл. 1) и локализация (табл. 2).

Пациентов дополнительно стратифицировали по частоте рецидивов инфекции: четыре эпизода в год, четыре – шесть эпизодов в год и непрерывно рецидивирующее течение.

Статистическая обработка полученных результатов включала расчет средних величин и отклонений, оценку достоверности различий по критерию Фишера, а также применение множественной регрессии.

Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

В обследованной когорте специфические антитела класса IgG выявлены у 320 (100%) пациентов, что соответствует представлениям о высокой распространенности герпесвирусной инфекции. Антитела IgM обнаружены у 4 (1,25%) пациентов, при этом только у женщин. Наличие антител IgM может отражать эпизоды реактивации или первичной инфекции на момент обследования.

Согласно принятым критериям количественной оценки ПЦР-теста (см. табл. 1), наибольшее число  положительных результатов зафиксировано при орофарингеальной локализации и сочетанном поражении зева и носа, при этом исключительно у женщин (см. табл. 2). Сомнительные результаты при одновременном обследовании нескольких биологических сред встречались редко – 0,62% случаев, что указывает на ограниченную долю генерализованной контаминации в данной выборке.

Пациенты были распределены по частоте обострений инфекции. Иммунологические показатели с учетом пола и частоты рецидивов представлены в табл. 3.

Как видно из таблицы 3, у женщин при увеличении частоты обострений отмечена тенденция к нарастанию признаков иммунной дисрегуляции. Так, при непрерывно рецидивирующем течении наблюдалось снижение значений ИРИ до 1,11 ± 0,04, рост популяции CD8⁺ до 47,94 ± 3,26% и уменьшение популяции NK-клеток (CD16⁺56⁺) до 6,41 ± 0,72%. Одновременно выявлены изменения гуморального звена иммунитета, включая снижение уровня IgM до 0,92 ± 0,05 г/л и увеличение уровня IgE до 91,46 ± 8,41 МЕ/мл, что может отражать хроническую антигенную стимуляцию и напряжение иммунной регуляции.

У мужчин при частоте рецидивов четыре – шесть раз в год наблюдалось повышение значений CD3⁺, CD4⁺, ИРИ и CD16⁺56⁺, что может свидетельствовать о более выраженной клеточной компенсаторной реакции. У мужчин данной выборки непрерывно рецидивирующее течение герпесвирусной инфекции не зафиксировано, что ограничивает прямое сравнение по максимальной тяжести заболевания.

Обсуждение

Полученные данные подтверждают, что у пациентов с частыми рецидивами герпесвирусной инфекции имеют место иммунологические особенности, потенциально влияющие на эффективность терапии.

При тяжелом или часто рецидивирующем течении целесообразна комплексная оценка клинических проявлений, вирусной нагрузки и функционального состояния иммунитета [3, 6, 7].

Особое значение отводится дефицитарности интерферонового ответа и изменению клеточного звена иммунитета, поскольку контроль ВПГ-реактивации во многом связан с состоянием клеточного противовирусного ответа [6, 7]. В этой связи оценка иммунологического профиля может использоваться в качестве инструмента выбора между эпизодической, супрессивной и реабилитационной тактикой лечения.

Рецидивирующее течение герпесвирусной инфекции определяется не только наличием персистирующего возбудителя, но и особенностями иммунного ответа. Результаты иммунологического обследования, включая клеточные субпопуляции, иммуноглобулины и параметры интерферонового статуса, позволяют выделить клинико-иммунологические варианты течения заболевания и обосновать персонализированную терапевтическую стратегию.

Независимо от иммунного профиля обязательным компонентом ведения пациентов остается рациональная противовирусная терапия препаратами из группы нуклеозидных аналогов. При этом выбор режима лечения определяется частотой рецидивов, вирусной нагрузкой по данным ПЦР-теста и клинической значимостью выявленных иммунологических отклонений [3–5]. Возможные варианты интерпретации показателей и выбора терапевтической тактики представлены в табл. 4.

Алгоритм ступенчатой терапевтической тактики

Тактика ведения пациентов предполагает несколько последовательных шагов.

Шаг 0. Диагностическая стратификация и фиксация варианта течения. Определяют клинический фенотип: редкие рецидивы (≤ 3–4 раз в год), частые рецидивы (≥ 4–6 раз в год), непрерывно рецидивирующее течение. Дополнительно оценивают ПЦР-показатели, локализацию вирусной контаминации, CD4/CD8 и ИРИ, NK-клетки, IgM/IgE, индуцированную продукцию ИФН-α и ИФН-γ.

Шаг 1. Базовая противовирусная терапия. В острый эпизод целесообразен ранний старт противовирусной терапии для купирования проявлений и снижения вирусной репликации. При редких рецидивах и отсутствии выраженных иммунных отклонений можно ограничиться эпизодическим лечением.

Шаг 2. Переход к супрессивной профилактической терапии. Показаниями к такой терапии служат частота рецидивов четыре – шесть раз в год, укорочение периода ремиссии, недостаточный эффект эпизодического лечения и лабораторные признаки слабого контроля инфекции: ИРИ снижен, NK-клетки снижены, индуцированный ИФН-α снижен. Цель такой стратегии – разорвать цикл реактивации и увеличить длительность ремиссии.

Шаг 3. Иммунореабилитация и коррекция фоновых факторов. Данная тактика подключается при сохранении частых рецидивов или наличии лабораторных красных флажков: ИРИ снижен, NK-клетки снижены, индуцированные ИФН-α/ИФН-γ снижены, IgM снижен, IgE повышен. Она включает санацию хронических очагов инфекции, снижение стресс-нагрузки, нормализацию сна, восстановление организма после острой респираторной вирусной инфекции и коррекцию атопического компонента при повышенном содержании IgE.

Шаг 4. Иммуноглобулинотерапия по строгим показаниям. Терапия иммуноглобулинами рассматривается в качестве дополнения при тяжелом или часто рецидивирующем течении инфекции и недостаточной эффективности супрессивной терапии, особенно при сочетании следующих факторов: NK-клетки снижены/ИФН-α индуцированный снижен/ИРИ снижен или при подозрении на вторичную иммунную недостаточность. По показаниям как часть комплексной терапии возможно назначение таких препаратов, как иммуноглобулин человека нормальный и специфический противогерпетический иммуноглобулин.

Шаг 5. Терапевтическая противогерпетическая вакцинация. Может использоваться как этап профилактики рецидивов инфекции после стабилизации состояния. Вакцинация должна проводиться в период стойкой ремиссии, а не в острый период.

Шаг 6. Динамический контроль эффективности. Оценивают снижение частоты и выраженности рецидивов, удлинение периода ремиссии, при необходимости – изменение вирусной нагрузки по данным ПЦР-теста и тенденции иммунного профиля (ИРИ, NK-клетки, индуцированные ИФН-α и ИФН-γ). При достижении эффекта возможен переход к минимально достаточному уровню терапии под наблюдением специалиста.

Заключение

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие заключения.

1. У 100% обследованных пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией был обнаружен IgG, у 1,25% – IgM. Последний был выявлен только у женщин, что отражает преимущественно хроническое течение инфекции в данной популяции.
2. Наиболее значимая ПЦР-контаминация отмечалась при орофарингеальной локализации и сочетанных локализациях, прежде всего «зев + нос», при этом преимущественно у женщин.
3. У женщин при увеличении частоты рецидивов формировался иммунологический профиль, характеризующийся снижением ИРИ, тенденцией к уменьшению уровня NK-клеток (CD16⁺56⁺), снижением уровня IgM и изменениями интерферонового статуса.
4. У мужчин при четырех – шести эпизодах герпесвирусной инфекции в год отмечалось усиление клеточного ответа (повышение значений CD3⁺, CD4⁺ и ИРИ). В данной выборке не зафиксировано непрерывно рецидивирующего течения инфекции, что требует расширения наблюдений.
5. Учет иммунного профиля и интерферонового статуса целесообразен при выборе терапевтической тактики, особенно в группах часто рецидивирующего течения, поскольку стандартная противовирусная терапия не влияет на латентность инфекции. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без внешнего финансирования.

Recurrent Herpes: Treatment Based on the Patient's Immune Status

E.A. Levkova, PhD, Prof., E.A. Skvortsova, I.V. Svetlakova

Peoples' Friendship University of Russia
Polyclinic No. 1 Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Moscow

Contact person: Elena A. Levkova, elenaalevkova@gmail.com 

Herpesvirus infection is one of the most common chronic human infections and is characterized by lifelong viral persistence and possible reactivation. Frequent exacerbations require not only antiviral therapy but also assessment of factors associated with insufficient immune control of infection. 
Objective – to determine the features of therapeutic tactics for herpesvirus infection depending on the patient's immune profile. 
Material and methods. The study included 320 patients with chronic recurrent herpesvirus infection: 215 women and 105 men. The mean age was 41.20 ± 0.94 years; the mean exacerbation rate was 6.17 ± 0.42 episodes per year. All patients were HIV-negative. 
Lymphocyte subpopulations (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+56+, CD20+, CD25+), immunoglobulins (Ig) G, A, M and E, α and γ interferons, and PCR contamination of herpes simplex viruses of the 1st and 2nd types were evaluated. 
Results. IgG was detected in 100% of patients, whereas IgM was detected in 1.25%. With increasing recurrence frequency in women, a decrease in the immunoregulatory index, in natural killer, IgM levels and changes in interferon status were observed. In men with 4–6 episodes per year, signs of a cellular compensatory response prevailed. 
Conclusion. Considering the immune profile makes it possible to move from a uniform prescription of antiviral drugs to more personalized tactics, including the choice of episodic or suppressive regimens, dynamic monitoring and correction of underlying factors.