Введение

На сегодняшний день у человека известно и охарактеризовано семь коронавирусов, четыре из которых вызывают легкие и среднетяжелые острые респираторные заболевания, три – тяжелые. К последним, более опасным, коронавирусам относятся MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2. Естественными хозяевами большинства из известных в настоящее время коронавирусов являются млекопитающие.

Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. вспышку новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19), признала пандемией [1].

Многие из опубликованных исследований о клинических проявлениях COVID-19 являются ретроспективными. Помимо клинических симптомов были проанализированы факторы, ассоциированные с повышенным риском тяжести течения COVID-19 и смерти. К таковым относятся пожилой возраст, мужской пол, наличие сопутствующих заболеваний и нарушения обмена веществ [2].

В начале пандемии бронхиальная астма (БА) считалась фактором риска развития COVID-19 [3]. У пациентов с БА наблюдаются нарушения врожденного иммунитета. Большая доля пациентов с БА и аллергическими заболеваниями имеют предрасположенность к выработке более низких уровней интерферона I (ИФН-I) и других цитокинов при вирусных респираторных инфекциях [4–6]. На фоне воспаления продукция ИФН-I может подавляться через различные механизмы.

Снижение продукции ИФН плазмоцитоидными дендритными и эпителиальными клетками описано у пациентов с тяжелой аллергией и последующей неэффективной противовирусной защитой. Перекрестная регуляция между высокоаффинным Fc-рецептором иммуноглобулина Е (IgЕ) (FcεRI) и Толл-подобными рецепторами (TLRs) в определенных типах клеток, таких как плазмоцитоидные дендритные клетки, объясняет, почему сшивание IgE с FcεRI и аллергенами может привести к снижению экспрессии TLRs и в конечном итоге к снижению способности секретировать ИФН-I для защиты от вируса.

При БА более высокий риск прогрессирования заболевания может быть обусловлен ослаблением внутренних сигнальных путей ИФН. У пациентов с БА с нарушением метаболической регуляции и пациентов с COVID-19 с сопутствующим гипервоспалением изменение сигнальных путей интерлейкина 6 (ИЛ-6) способствует синтезу других провоспалительных цитокинов и развитию SARS-CоV-2-инфекции [7–9].

Данные литературы в отношении пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, свидетельствуют, что в данной популяции распространенность БА аналогична таковой среди населения и значительно ниже, чем среди госпитализированных по поводу гриппа [10].

Анализ электронных медицинских карт системы государственных больниц Нью-Йорка в отношении пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 и имеющих положительные результаты при проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР), не показал высокой частоты встречаемости сопутствующей БА [11].

Согласно результатам метаанализа, в который вошло 131 исследование (39 стран, 410 382 пациента), региональные показатели коморбидности в отношении COVID-19 и БА были следующими: для Восточной Азии и Тихого океана – 2,2%, для Европы – 6,4%, для Латинской Америки и Карибского бассейна – 3,5%, для Ближнего Востока и Северной Африки – 4,9%, для Северной Америки – 10,2% [12, 13].

В доступной нам литературе работ по обследованию пациентов с новой коронавирусной инфекцией и сопутствующей атопической БА в сочетании с аллергическим ринитом (АР) не встречалось.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования стала оценка клинических, лабораторных и функциональных особенностей, влияющих на тяжесть течения, риск развития осложнений и летального исхода у пациентов с коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CоV-2, сопутствующими атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Задачи исследования – оценить и сравнить тяжесть течения COVID-19 у пациентов с атопической БА и сопутствующим АР и без таковых на основании:

• клинических показателей (повышение температуры тела, слабость, потливость, кашель с мокротой и без отхождения мокроты, одышка, боль в грудной клетке, голове и горле);
• лабораторных показателей (лейкоциты, эозинофилы, лимфоциты, нейтрофилы, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ИЛ-6, международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген);
• функциональных показателей лучевой диагностики, в частности результатов компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) (степень изменения паренхимы легких, наличие уплотнения по типу «матового стекла» на момент поступления);
• факта назначения иммунобиологических препаратов.

Материал и методы

Протоколы исследования были одобрены этическим комитетом ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека» 2013 г. и приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266.

Ретроспективно проанализированы истории болезни 2437 пациентов с COVID-19, проходивших лечение в 2020 и 2021 гг. в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России.

Для исследования были отобраны 212 пациентов, у которых наличие COVID-19 было подтверждено с помощью ПЦР-теста. Возраст больных составлял от 18 до 87 лет.

До COVID-19 данные лица были обследованы и наблюдались по месту жительства.

Критерии включения в исследование:

• подтвержденная методом ПЦР коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CоV-2;
• период болезни – 2020–2021 гг.;
• возраст – 18 лет и старше;
• наличие/отсутствие БА и АР.

Критерии исключения:

• наличие первичного иммунодефицита;
• наличие тяжелых соматических заболеваний (геморрагический синдром, диабет, заболевания печени, эндокринной системы, почек и других внутренних органов, аутоиммунные заболевания, активная и латентная формы туберкулеза) в стадии суб- и декомпенсации;
• наличие тяжелых аллергических заболеваний (тяжелая персистирующая БА, тяжелый атопический дерматит, тяжелый АР, полипоз носа второй – четвертой степени);
• получение иммунотропных препаратов в течение шести месяцев, предшествующих инфицированию SARS-CоV-2.

Основную группу составили 106 пациентов, из них 60 женщин и 46 мужчин, в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст – 62,0 ± 9,4 года) с COVID-19, атопической БА и АР. Интермиттирующая атопическая БА легкой степени тяжести диагностирована у 44 пациентов, персистирующая атопическая БА средней степени тяжести – у 62. У 66 человек имел место сопутствующий интермиттирующий АР легкой степени, у 40 человек – персистирующий АР средней степени тяжести.

В группу сравнения вошли 106 пациентов с COVID-19, но без БА и АР. В данной группе было 58 женщин и 48 мужчин в возрасте от 18 до 87 лет. Средний возраст больных составил 64,5 ± 8,6 года.

Пациенты обеих групп были сходны по полу, возрасту, тяжести течения COVID-19 и спектру сопутствующих заболеваний.

У всех пациентов были проанализированы клинико-лабораторные и иммунологические показатели, данные функциональной диагностики (мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ ОГК)), назначение иммунобиологических препаратов в период нахождения в стационаре, необходимость подключения к искусственной вентиляции легких и наступление летального исхода.

Диагнозы БА и АР установлены аллергологом-иммунологом по месту жительства до госпитализации и подтверждены после выздоровления. Пациенты были консультированы лор-врачом.

Базовая терапия для контроля БА включала ингаляционный глюкокортикостероид Симбикорт Турбухалер 80/4,5 или 160/4,5 мкг, монтелукаст в дозе 10 мг/сут курсами для достижения контроля над заболеванием [14]. Для лечения АР пациенты получали ирригационную терапию (водно-солевые промывания носа, по показаниям полоскание или орошение ротоглотки гексэтидином два раза в день), левоцетиризин (первая ступень) в дозе 5 мг/сут, монтелукаст в дозе 10 мг/сут курсами с учетом приема для лечения БА. При АР средней тяжести добавляли назальные глюкокортикостероиды (мометазон) под контролем симптомов [15].

У пациентов с БА и АР наблюдали повышение уровня общего и специфического IgE (200–1500 МЕ/мл). 

В период госпитализации сопутствующие заболевания и COVID-19 лечили по утвержденным клиническим рекомендациям и стандартам. Иммунобиологические препараты назначали с учетом тяжести COVID-19 и после определения уровня ИЛ-6: олокизумаб (Артлегиа, Bristol Myers Squibb Holdings Pharma, США) в дозе 64 мг (0,4 мл) – 128 мг (0,8 мл), суммарная курсовая доза – 128 мг, левилимаб (Илсира, «Биокад», Россия) в дозе 162 мг (0,9 мл), суммарная курсовая доза – 324 мг.

По окончании курса терапии уровень ИЛ-6 оценивался повторно. Согласно инструкции оба препарата способствуют снижению уровня ИЛ-6.

Диагноз COVID-19 подтверждали выявлением РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР. Исследование выполняли на амплификаторе детектирующем «ДТ-прайм» методом обратной транскрипции в режиме реального времени («ДНК-Технология», Россия).

Лечение COVID-19 проводили в соответствии с временными методическими рекомендациями [16]. Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, получали поддерживающую патогенетическую и симптоматическую терапию.

Лабораторные показатели определяли стандартными методами в первые-вторые сутки с момента поступления, в стационаре по показаниям и при выписке. Клинический анализ крови выполняли на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex, Япония).

С-реактивный белок исследовали в сыворотке крови стандартным количественным иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Architect (Abbott Laboratories, США) с помощью тест-системы Architect (Sentinel, Италия).

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови определяли стандартным иммунохимическим методом на анализаторе Cobas e 411 (Roche, Швейцария/Германия) с помощью тест-системы Roche (США).

Риск тромбообразования оценивали по таким показателям коагулограммы, как активированное частичное тромбопластиновое время, МНО, уровень фибриногена, тромбиновое время, агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом. Их определяли по стандартным методикам на автоматическом анализаторе ACL TOP 550 (Instrumentation Laboratory, США).

Количество фибриногена устанавливали по методу Клауса в цитратной плазме человека с применением коагулометрических систем Instrumentation Laboratory (США), протромбиновое время (ПВ) – в цитратной плазме человека с помощью коагулометров Instrumentation Laboratory (США) и реактивов RecombiPlasTin 2G линейки HemosIL (Werfen). Международный индекс чувствительности к дефициту протромбинового комплекса рассчитывали по стандартной формуле: МНО = ПВ исследуемой плазмы/среднее значение ПВ нормального диапазона.

При поступлении в центр всем 212 пациентам проводилась МСКТ ОГК. Повторно в период нахождения в стационаре это исследование выполняли больным, у которых отсутствовала положительная динамика и/или отмечалось ухудшение самочувствия.

Объем нефункциональной легочной ткани оценивали в совокупности с другими признаками и результатами МСКТ с использованием шкалы визуальной оценки легких, разработанной во время пандемии новой коронавирусной инфекции. При определении степени тяжести поражения легких учитывалось также наличие симптома «матового стекла». «Матовые стекла» – это светлые участки легких на томограммах, которые свидетельствуют об очагах инфильтрации. Их распространенность и консолидация соответствуют более тяжелым степеням поражения легких, таким как КТ-3 и КТ-4 [16].

Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета программ Statistica 6.0. Применяли вариационный, одно- и многофакторный корреляционный виды статистического анализа с определением достоверности различий по критерию Стьюдента, интервальной оценкой квадратичного отклонения и дисперсии нормального распределения по критерию χ². Для оценки различий между группами по количественным признакам использовали критерий Манна – Уитни.

Результаты и их обсуждение

Клинические проявления были проанализированы при поступлении пациентов в стационар (табл. 1 и рисунок).

Группы различались не только по тяжести течения COVID-19, но и по частоте встречаемости тех или иных клинических проявлений.

Для пациентов с COVID-19, БА и АР в отличие от пациентов с COVID-19, но без БА и АР наиболее характерным было среднетяжелое течение инфекции – 71 (67%) против 46 (43%). Тяжелое течение инфекции отмечалось у 60 (57%) пациентов с COVID-19 без БА и АР и 35 (33%) пациентов с COVID-19, БА и АР. Разница оказалась достоверной (p < 0,05, χ² > 3,8).

Чаще всего у пациентов имели место слабость, кашель с/без отхождения мокроты, одышка, потеря обоняния, потливость, боль в грудной клетке, головная боль и боль в горле. В основной группе на слабость жаловались 83 (78%) больных, в группе сравнения – 96 (91%) (разница не достоверна), на кашель – 82 (77%) и 64 (60%) соответственно, на боль в грудной клетке – 9 (8,5%) и 19 (18,0%), потерю обоняния – 10 (9,4%) и 21 (20,0%) пациент соответственно. Разница была достоверной (p < 0,05, χ² > 3,8). В отношении повышения температуры тела группы статистически значимо не различались.

Как было отмечено ранее, лабораторные показатели оценивали в день поступления, на пике заболевания и при выписке. Достоверной разницы между основной группой и группой сравнения в отношении показателей общего анализа крови, таких как лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, СОЭ по Вестергрену, МНО, фибриноген и СРБ, не установлено.

В таблице 2 представлены сопутствующие заболевания у пациентов обеих групп. Значимых различий между группами в отношении встречаемости сопутствующих заболеваний не выявлено.

На пике заболевания в исследуемой когорте наблюдали повышение уровня ИЛ-6. При анализе в каждой группе выделяли показатели в пределах референсных значений и выше таковых. В группе сравнения уровень ИЛ-6 выше нормы отмечался в два раза чаще, при этом разница между группами оказалась достоверной (p < 0,05, χ² > 3,8) (табл. 3).

Различия результатов МСКТ оказались статистически значимыми. Изменение паренхимы легких, соответствующее признакам КТ-4, чаще наблюдалось в группе сравнения. При этом разница показателей с основной группой была достоверной (p < 0,05, χ² > 3,8) (табл. 4).

Пациентам основной группы назначение иммунобиологических препаратов – олокизумаба (Артлегиа) в курсовой дозе 128 мг или левилимаба (Илсира) в дозе 324 мг – требовалось в два раза реже, чем пациентам в группе сравнения (табл. 5). Не потребовалось введения данных препаратов 62 (58,5%) больным основной группы и 23 (22%) больным группы сравнения (р < 0,05, χ² > 3,8). В основной группе количество больных, получивших один курс олокизумаба или левилимаба, достигло 36 (34%), два курса – 10 (9,5%), в группе сравнения – 60 (56,6%) и 25 (23,5%) соответственно (р < 0,05, χ² > 3,8) (см. табл. 5).

Результаты оценки тяжести течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с БА неоднородны. Согласно данным Биобанка Великобритании (493 тыс. пациентов), у взрослых с БА имеет место более высокий риск тяжелого течения COVID-19. В исследовании, проведенном в Корее, БА ассоциировалась с повышением риска восприимчивости к инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и тяжелыми ее исходами. Следует отметить, что в обоих исследованиях более высокий риск тяжелого течения COVID-19 был обусловлен наличием неаллергической БА [17].

В других исследованиях, наоборот, не было обнаружено статистически значимой связи между БА и летальностью или риском интубации/искусственной вентиляции легких у пациентов с COVID-19. В исследовании ISARIC, проведенном Всемирной организацией здравоохранения в Великобритании, БА отмечалась в 14,5% случаев COVID-19, но она не была связана с повышенным риском госпитализации в отделение интенсивной терапии, проведения искусственной вентиляции легких или смерти [18].

В исследовании, проведенном во Франции, среди 768 госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией, у 37 (4,8%) из которых в анамнезе имела место БА, худшие исходы были у астматиков с серьезными сопутствующими заболеваниями [19].

Несмотря на отсутствие достаточных доказательств, Центры по контролю и профилактике заболеваний США опубликовали предупреждение о том, что пациенты с БА средней и тяжелой степени могут подвергаться повышенному риску заражения новой коронавирусной инфекцией и страдать от тяжелых последствий заболевания [20].

Согласно ретроспективному анализу базы данных Корейского медицинского страхования по обзору и оценке COVID-19, из 7272 отобранных взрослых пациентов с новой коронавирусной инфекцией 686 страдали БА [21]. При этом БА не была значительным фактором риска развития дыхательной недостаточности или смерти. Однако наличие в анамнезе острого обострения (OR – 2,63, p = 0,043) было значительным фактором риска смерти пациентов с COVID-19 и сопутствующей БА.

Ранее нами проведено сравнение тяжести течения COVID-19 у 175 пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями (46 человек с атопической БА, 38 человек с АР, 50 человек с пищевой непереносимостью и 41 человек с лекарственной непереносимостью) и 175 пациентов без аллергических заболеваний [22]. Среди первых 99 (56,6%) не нуждались в таргетной терапии, среди вторых – 50 (43,4%). По одному курсу олокизумаба или левилимаба получили 57 (32,5%) лиц с сопутствующими аллергическими заболеваниями и 96 (55%) лиц без сопутствующих аллергических заболеваний. Разница результатов оказалась достоверной.

Выделение в основную, более однородную группу больных COVID-19 с атопической БА и АР показало, что 62 (58,5%) не нуждались в таргетной терапии. В группе сравнения (пациенты без аллергических заболеваний) таковых было 23 (22%). По одному курсу олокизумаба или левилимаба получили 36 (34%) больных основной группы и 60 (56,6%) больных группы сравнения. Разница достоверна. Таким образом, у лиц с БА и АР (однородная группа) не наблюдается более тяжелого течения COVID-19 по сравнению с пациентами с аллергическими заболеваниями (БА, АР, пищевая и лекарственная непереносимость) и без аллергических заболеваний.

Тяжесть течения COVID-19 подтверждается повышением уровня ИЛ-6 у большего количества пациентов и более частым назначением иммунобиологических препаратов (левилимаба и олокизумаба) в группе сравнения. Эти препараты способствуют снижению уровня ИЛ-6 и тяжести инфекции. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций, непосредственно индуцирует синтез белков острой фазы в гепатоцитах (СРБ, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А, гепсидин, лептин).

Олокизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к изотипу IgG4/каппа. Олокизумаб связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует его действие in vivo и in vitro. Олокизумаб не связывается с другими молекулами семейства ИЛ-6, поэтому не влияет на их функционирование. Кроме того, он не активирует сигнальный путь ИЛ-6 [23].

Левилимаб, связываясь с растворимыми и клеточными рецепторами ИЛ-6, блокирует их, что предотвращает развитие провоспалительного каскада и активацию антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, а также избыточную продукцию других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым в высвобождении цитокинов (цитокиновый шторм), формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, включая COVID-19. Снижение концентрации СРБ указывает на эффективную блокаду рецепторов ИЛ-6 левилимабом и, следовательно, его способность подавлять воспалительный процесс [24].

Нами установлено, что тяжесть COVID-19 и потребность в иммунобиологической терапии у пациентов с аллергическими заболеваниями менее выражены. У больных новой коронавирусной инфекцией и сопутствующими БА и АР более часто отмечается среднетяжелое течение инфекции.

Заключение

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы.

1. У пациентов с COVID-19 и сопутствующими БА и АР достоверно чаще встречаются кашель и потливость, тогда как слабость, потеря обоняния и боль в грудной клетке – реже.
2. У пациентов с новой коронавирусной инфекцией и сопутствующими БА и АР достоверно реже фиксируется степень поражения легких  КТ-4.
3. Назначение таргетной терапии чаще требуется лицам с новой коронавирусной инфекцией без БА и АР, что указывает на более тяжелое течение COVID-19. В основной группе не нуждались в таргетной терапии 62 (58,5%) пациента, в группе сравнения – 23 (22%).
4. У больных новой коронавирусной инфекцией, БА и АР более часто наблюдается среднетяжелое течение инфекции. Таковое отмечалось у 71 (67%) пациента против 46 (43%) пациентов в группе сравнения, в которой преобладало тяжелое течение COVID-19 – 60 (57%) больных.  

Comorbidity and Clinical and Laboratory Features of the New Coronavirus Infection in Patients with Bronchial Asthma and Allergic Rhinitis

M.B. Shadyzheva, D.G. Chuvirov, PhD, Assoc. Prof., T.P. Markova, PhD, Prof. 

Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical-Biological Agency 
National Research Center ‘Institute of Immunology’ of the Federal Medical-Biological Agency
 
Contact person: Madina B. Shadyzheva, madina.sch@yandex.ru

The article presents clinical and laboratory features in patients with a coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 (COVID-19), concomitant bronchial asthma (BA) and allergic rhinitis (AR). 
Aim – to study the clinical, laboratory and functional features affecting the severity, risk of complications and death in patients with COVID-19 and concomitant atopic bronchial asthma and allergic rhinitis. 
Material and methods. A retrospective analysis of electronic medical records data was conducted of 106 patients with COVID-19, concomitant BA and AR (the main group) and 106 patients with COVID-19 without specified pathologies (comparison group). 
The groups are similar in gender, age, severity of infection, and comorbidities. Concomitant diseases and COVID-19 during hospitalization were treated according to approved clinical guidelines and standards. 
Clinical, functional and laboratory parameters, interleukin 6 (IL-6) levels were determined by standard methods.
Results. Weakness was observed in 83 (78%) patients of the main group and 96 (91%) patients of the comparison group, cough in 82 (77.0%) and 64 (60.0%), loss of smell in 10 (9.4%) and 21 (20.0%) patients, respectively. Patients with COVID-19 were more likely to complain of chest pain than patients with COVID-19 and concomitant BA and AR, with 19 (18.0%) and 9 (8.5%) complaints, respectively. A moderate course of infection was observed in 71 (67%) patients with COVID-19, BA, and AR, and in 46 (43%) patients with COVID-19 without BA and AR. A higher number of patients in the comparison group had a severe course of the infection, and the difference between the groups was significant – 60 (57%) versus 35 (33%). 
An increase in the IL-6 level relative to the norm was observed in 52 (49%) patients in the comparison group and 29 (27%) in the main group, and the difference was also significant.
Signs of lung damage that met the CT-4 criteria were detected in 7 (6.6%) patients without BA and AR and in 0 (0%) patients with BA and AR, and the difference in results was significant.
One course of immunobiological drugs (olokizumab at a dose of 128 mg and levilimab at a dose of 324 mg) was prescribed to 36 (34%) patients with COVID-19, BA, and AR, and 60 (56.6%) patients without BA and AR. 62 (58.5%) people in the main group and 23 (22%) people in the comparison group did not need such therapy. The obtained difference was significant.
Conclusion. In patients with COVID-19, BA, and AR, moderate severity of infection was observed more frequently than in patients with COVID-19 without BA and AR, at 71 (67%) and 46 (43%), respectively, and high severity was observed less frequently, at 35 (33%) and 60 (57%), respectively. In patients with COVID-19, BA, and AR, an increase in IL-6 levels and the need for immunobiological drugs were less frequently observed.