Введение

Среди пациентов, посещающих поликлинику, преобладают лица пожилого возраста. Каждый пациент старше 50 лет имеет в среднем от 1,7 до 3,6 заболевания (лица старше 70 лет – 5–7 заболеваний). Основные жалобы, с которыми пожилые пациенты обращаются к врачу, включают инсомнию, ухудшение настроения, утрату интересов, снижение ежедневных когнитивных способностей, обострения хронических соматических заболеваний, а также побочные эффекты от частого и неконтролируемого приема лекарственных препаратов.

Когнитивные нарушения (КН) у пожилых пациентов связаны с артериальной гипертензией (АГ). В основе развития первичной АГ лежит сложное взаимодействие между генетическими факторами, факторами внешней среды и процессом старения. Повышение артериального давления нередко отмечается у лиц с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м²), наследственной предрасположенностью (в семейном анамнезе – гипертоническая болезнь) и гиподинамией. Часто АГ наблюдается у пациентов с нарушением метаболизма глюкозы и липидов, сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) и повышенным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) ≥ 48 ммоль/моль (6,5%) [1]. Сосудистые изменения в виде утолщения стенок мелких артерий (липогиалиноз, атероматоз) на фоне СД-2 приводят к развитию КН [2].

Одним из распространенных неврологических осложнений СД-2 является диабетическая энцефалопатия (ДЭ), сопровождающаяся КН [3]. Патогенетические механизмы ДЭ включают хроническую гипергликемию, повторные гипогликемические эпизоды, инсулинорезистентность, микро- и макроангиопатию [4]. Среди факторов патогенеза ДЭ рассматривается нейровоспаление, сопровождающееся повышенной экспрессией воспалительных цитокинов [5], а также окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция с нарушением гематоэнцефалического барьера [6].

Диабетическая энцефалопатия

Частота ДЭ варьирует в широких пределах, что может быть обусловлено наличием у больных СД-2 иных факторов риска развития КН, прежде всего сердечно-сосудистых. На СД-2, ранее известный как инсулиннезависимый диабет или диабет с началом во взрослом возрасте (старше 35 лет), приходится 90–95% всех случаев диабета [7]. Согласно данным Федерального регистра пациентов с сахарным диабетом, в России на 1 января 2023 г. на диспансерном учете состояло 4,96 млн человек (3,42% населения), из них 4,6 млн (92,3%) с СД-2 [8]. В соответствии с клиническими рекомендациями «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» (2022), сахарный диабет с неврологическими осложнениями кодируется по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) как E11.4 [9]. ДЭ – тяжелое неврологическое заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных и двигательных функций и существенно ухудшающее качество жизни пациентов [5].

К неврологу пациенты с ДЭ обращаются уже на поздних стадиях. Основные жалобы касаются нарушения слухоречевой и зрительной памяти, замедления темпа мышления, снижения концентрации внимания, трудностей при запоминании новой информации. Перечисленные проблемы связаны с метаболическими нарушениями, возникающими вследствие длительной гипергликемии [4]. Основными признаками ДЭ считаются КН в сочетании с изменениями вещества головного мозга, выявляемыми по данным магнитно-резонансной томографии.

В одном из исследований с участием 90 пациентов (средний возраст – 61,9 ± 5,9 года) с СД-2 КН были зарегист­рированы в 71% случаев: в 51% – умеренные, в 20% – легкие. В структуре КН преобладали нарушения управляющих функций (59,4%) [10]. СД-2 повышает риск развития болезни Альцгеймера у пожилых пациентов с метаболичес­кими нарушениями. Именно это послужило основанием для введения понятия «сахарный диабет 3-го типа» [11].

Клинический портрет пациента с сахарным диабетом 2-го типа

Опираясь на данные ряда исследований, можно составить типичный образ пациента с СД-2, который наблюдается в районной поликлинике:

• пол: преимущественно женский (55–82,4%) [12–15];
• возраст: пожилой (63–76 лет) [12–17];
• длительность заболевания: свыше десяти лет (в среднем 12–14 лет) [13, 14, 16];
• избыточная масса тела: высокий ИМТ (30–34 кг/м²) [13, 14, 18], ожирение (до 59,1%) [13];
• нарушения липидного профиля: дислипидемия (83–91%) [13, 16], высокие уровни липопротеинов низкой плотности (> 3,1 ммоль/л) [14, 16] и триглицеридов (2,5 ммоль/л) [14], повышенный уровень HbA1c (8,33–9,1%) [13, 14];
• коморбидные заболевания: высокая частота АГ (до 91%) [13, 15], большая длительность АГ (12,5–18,5 года) [13], хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) с легкими и умеренными КН (17%) [16], выраженное снижение когнитивных функций (23–25 балла по Монреальской когнитивной шкале (Montreal Cognitive Assessment, MoCA)) [12, 15, 17].

Нейропротективная терапия и коррекция когнитивных нарушений цитиколином в клинических рекомендациях Минздрава России

Развитие КН у пациентов старшего возраста, как правило, связано с различными нейродегенеративными и цереброваскулярными заболеваниями, а также дисметаболическими нарушениями (энцефалопатия).

Одним из нейропротекторов с мультимодальным действием является цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин). Цитиколин – природное эндогенное соединение, промежуточный метаболит в синтезе фосфатидилхолина (одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны) с ноотропным действием [19]. Цитиколин, обладая выраженным нейрорепаративным эффектом, стимулирует процессы нейро- и ангиогенеза.

Согласно клиническим рекомендациям «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» (2024), при сосудистых КН может быть рекомендован цитиколин, характеризующийся вазоактивными, метаболическими, антиоксидантными и ноотропными эффектами [20, 21]. В качестве мер профилактики когнитивного снижения и уменьшения риска развития деменции у лиц с сохраненными познавательными функциями или додементными КН рекомендуется мультимодальный подход с коррекцией имеющихся факторов риска (уровень убедительности рекомендаций – В, уровень достоверности доказательств – 2). Основные факторы риска когнитивного снижения и деменции в старшем возрасте включают АГ, ожирение в среднем возрасте, СД-2 у лиц старше 65 лет.

В клинических рекомендациях назначение цитиколина предусмотрено с целью:

• первичной профилактики развития КН у пациентов старшей возрастной группы, получающих лечение по поводу АГ (уровень убедительности рекомендаций – A, уровень достоверности доказательств – 1);
• коррекции показателей при СД-2 (уровень убедительности рекомендаций – B, уровень достоверности доказательств – 1);
• контроля и коррекции дислипидемии (уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 2);
• контроля и коррекции ожирения (уровень убедительности рекомендаций – A, уровень достоверности доказательств – 1) [20, 21].

Клинические рекомендации «Токсические и метаболичес­кие поражения нервной системы» (2025) с целью улучшения когнитивных функций предусматривают назначение пациентам с ДЭ цитиколина в дозе 1000 мг в сутки в течение восьми недель. Данная рекомендация имеет уровень убедительности B, уровень достоверности доказательств – 3 [22].

На российском фармацевтическом рынке представлен отечественный лекарственный препарат Нейпилепт (цити­колин), выпускаемый в трех формах:

• таблетки (500 мг), покрытые пленочной оболочкой [23];
• раствор (100 мг/мл) для приема внутрь [24];
• раствор для внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения (125 и 250 мг/мл) [25].

Исследования эффективности и безопасности Нейпилепта

В исследованиях эффективность Нейпилепта оценивали у 80 пациентов в возрасте 54–72 лет с ХИГМ стадии II и гипертонической болезнью [15, 26, 27]. У 58 из них на фоне АГ диагностированы умеренные КН. С профилактической целью был рекомендован курс Нейпилепта (питьевой раствор для приема внутрь) по схеме: две недели по 1000 мг (10 мл), затем еще две недели по 500 мг (5 мл). При наличии активных когнитивных жалоб целесообразным оказался трехмесячный курс пероральных форм препарата. Пациентам со стадией III (декомпенсированной) ХИГМ был предложен интенсивный курс: две недели Нейпилепт внутривенно (капельно или струйно) по 2000 мг, затем две недели – питьевой раствор по 1000 мг (10 мл) [15, 26–29].

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании в параллельных группах с участием 50 пациентов с ХИГМ и КН добавление Нейпилепта к стандартной терапии способствовало улучшению когнитивных функций, показателей сенсомоторных реакций, умственной работоспособности, активного внимания и уменьшению выраженности тревожно-депрессивных нарушений [30]. Пациенты были разделены на две группы: 30 человек основной группы (средний возраст – 67,3 года) получали Нейпилепт внутрь по 500 мг два раза в сутки в течение 30 дней, 20 человек контрольной (средний возраст – 62,7 года) – только базовую терапию [30]. В основной группе применение Нейпилепта ассоциировалось со статистически значимыми изменениями (p < 0,05) следующих показателей:

• MoCA-тест – 21,1 балла до лечения и 25,9 балла после него;
• проба Шульте (оценка темпа сенсомоторных реакций, умственной работоспособности, объема активного внимания) – 54,4 и 39,6 балла соответственно;
• шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) – 21,3 и 13,3 балла соответственно; шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HRS-D) – 15,3 и 12,1 балла соответственно.

На основании полученных результатов был сделан вывод, что прием Нейпилепта в течение 30 дней улучшает память, концентрацию внимания и уменьшает рассеянность у пациентов с ХИГМ и КН [30].

В обзорной статье представлен алгоритм нейропротекторной терапии с назначением Нейпилепта пациентам с сосудистой деменцией [31]. Нейпилепт рекомендуется назначать по схемам:

• 1000–2000 мг в/м или в/в 10–14 суток, последующие курсы проводят с шестимесячным интервалом;
• 500–1000 мг в сутки в течение трех месяцев, лечение продолжают шесть месяцев и более.

В исследовании с участием 55 пациентов молодого возраста с длительной функциональной астенией (около шести месяцев) и КН назначали Нейпилепт [32, 33]. Пациенты были разделены на две группы. Основную составили 40 пациентов (средний возраст – 34,4 года), контрольную – 15 (средний возраст – 34,2 года). Пациенты обеих групп получали стандартную терапию. Кроме того, в основной группе назначали препарат цитиколинового ряда (Нейпилепт) в виде раствора для приема внутрь по 500 мг в сутки в течение 30 дней. Динамику состояния оценивали по международным шкалам: для общей оценки когнитивных функций проводили батарею лобных тестов и MoCA-тест, степень выраженности астенических проявлений определяли по шкале астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory), уровень тревоги и депрессии оценивали по HRS и HRS-D. На фоне приема Нейпилепта отмечались статистически значимые изменения показателей когнитивных функций:

• MoCA-тест: 24,1 балла до лечения и 25,9 балла после него (p < 0,000002);
• батарея лобных тестов: 13,9 и 16,7 балла соответственно (p < 0,000004).

В основной группе также зафиксированы статистически значимые изменения уровня астении (MFI-20), тревоги (HRS) и депрессии (HRS-D).

Таким образом, на фоне приема Нейпилепта в течение 30 дней отмечались уменьшение выраженности когнитивной дисфункции и астенических проявлений, повышение субъективных оценок физического и умственного функцио­нирования [32, 33].

Анализу эффективности и безопасности разных форм (инъекционной и пероральной) препарата Нейпилепт посвящено два исследования:

открытое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препаратов Нейпилепт и Цераксон у 152 пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе (2013–2014) [34]. Терапию проводили по схеме: первые десять дней – по 1000 мг в/в два раза в сутки, следующие десять дней – по 1000 мг в/м в сутки. В ходе исследования наблюдались стойкое редуцирование неврологической и общемозговой симп­томатики по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), восстановление двигательных навыков в сфере самообслуживания, повышение мобильнос­ти в повседневной жизни по шкалам Бартел (оценка степени самостоятельности человека в повседневной жизни) и Рэнкина (оценка степени инвалидизации и функциональной независимости пациента после инсульта). Установлено, что Нейпилепт по показателям эффективности терапевтически эквивалентен оригинальному цитиколину (Цераксон). Различий в профиле безопасности препаратов не зафиксировано;

двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Нейпилепт (раствор для приема внутрь 100 мг/мл) у 128 пациентов с КН (посттравматическими, постинсультными или на фоне хронического нарушения мозгового кровообращения) (2015–2016) [35]. Применение Нейпилепта ассоциировалось со статистически значимым улучшением когнитивных функций по сравнению с плацебо.

Заключение

Проанализировав характерный портрет пациента с СД 2-го типа, можно утверждать, что каждый фактор (нарушение липидного профиля, частое сочетание с АГ, изменение сосудистой интимы и др.) вносит свой вклад в развитие КН с формированием ДЭ. Высокая коморбидность СД-2 с АГ, микро- и макроангиопатии, развивающиеся вследствие сочетания этих факторов, а также длительное сосуществование патологических процессов приводят к прогрессированию КН.

Нейпилепт целесообразно рекомендовать пациентам с СД-2 и КН как с лечебной, так и с профилактичес­кой целью для улучшения когнитивных функций. Выбор схемы терапии зависит от степени выраженности КН (решение о дозе и длительности приема принимает лечащий врач):

• раствор для приема внутрь по 500 мг в сутки курсом 30 дней;
• раствор для приема внутрь по 1000 мг (10 мл) в течение двух недель, затем по 500 мг (5 мл) в течение еще двух недель;
• таблетки по 500 мг два раза в сутки 30 дней;
• таблетки по 500–1000 мг в сутки три месяца;
• в/м или в/в по 1000–2000 мг 10–14 суток, последующие курсы – с шестимесячным интервалом;
• последовательное назначение: первые десять дней в/в по 1000 мг два раза в сутки, затем еще десять дней в/м по 1000 мг в сутки.

Для пациентов социально активного возраста предпочтительна удобная твердая пероральная форма выпус­ка – таблетки Нейпилепт (500 мг), покрытые пленочной оболочкой. При назначении препарата Нейпилепт пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Раствор для приема внутрь (флакон 300 мл) – оптимальная форма выпуска на месяц терапии, удобная для соблюдения комплаенса (один флакон на месяц терапии).

The Possibility Using Neipilept of Correcting Cognitive Disorders in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus 

O.A. Shavlovskaya, PhD, Prof.

International University of Restorative Medicine, Moscow  

Contact person: Olga A. Shavlovskaya, shavlovskaya@1msmu.ru

One of the frequent neurological complications of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is diabetic encephalopathy (DE), which is accompanied by cognitive impairment (CI). The pathogenetic mechanisms of DE include chronic hyperglycemia, recurrent hypoglycemic episodes, insulin resistance, as well as micro- and macroangiopathy. An analysis of the typical patient profile with T2DM shows that each of the risk factors (female sex – up to 70% of cases, elderly age over 65 years, presence of arterial hypertension (AH), changes in the vascular intima, lipid profile disorders, hyperglycemia, etc.) contributes to the development of CI and DE.
The high comorbidity of T2DM and AH (up to 90%) leads to micro- and macroangiopathy, and the frequent and long-term coexistence of these pathological processes contributes to the progression of CI. The main causes of CI in the elderly are cerebrovascular diseases, against the background of which CI develops.
Neuroprotective therapy with the domestic drug Neipilept (citicoline) may be recommended for patients with T2DM and CI for both therapeutic and prophylactic purposes to improve cognitive functions. The dosage regimen of Neipilept depends on the severity of CI and includes the following schedules:

• oral solution 500 mg per day for a course of 30 days;
• oral solution 1000 mg (10 ml) for two weeks, then 500 mg (5 ml) for another two weeks;
• tablets 500 mg twice daily for 30 days;
• tablets 500–1000 mg per day for three months;
• intramuscularly (IM) or intravenously (IV) 1000–2000 mg for a course of 10–14 days; subsequent courses are given at a six-month interval;
• sequential administration: first ten days – IV 1000 mg twice daily, then another ten days – IM 1000 mg per day.