Введение

В амбулаторно-поликлинической практике врача-терапевта сочетание артериальной гипертензии (АГ) и заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА) встречается более чем в 40% случаев [1]. Эта сочетанная патология является одной из ведущих причин утраты трудоспособности в мире, а количество пациентов с этой коморбидной патологией с каждым годом увеличивается [2]. По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12–20 млн человек одновременно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больных, страдающих АГ [3, 4]. Европейские исследователи также обращают внимание на высокую частоту сочетания АГ и заболеваний суставов, которые были выявлены среди 36% пожилых пациентов [5].

В таких случаях наличие у больных сочетанной патологии обусловливает необходимость назначения комбинированной фармакотерапии. При этом лекарственные взаимодействия становятся актуальной проблемой, так как они могут значимо изменять фармакодинамическую эффективность назначаемых лекарственных препаратов или быть причиной нежелательных лекарственных реакций [6].

При сочетании АГ с заболеваниями ОДА пациенты вынуждены дополнительно принимать НПВП по поводу болевого синдрома при заболеваниях костно-мышечной системы [7]. В опубликованных научных работах высказываются сомнения в целесообразности комбинированного применения блокаторов РААС и НПВП в связи с их возможным отрицательным межлекарственным взаимодействием, приводящим к снижению терапевтического эффекта НПВП из-за угнетения синтеза простагландинов. Кроме того, уменьшение почечного кровотока, снижение скорости клубочковой фильтрации приводит к задержке натрия в организме и ослабляет таким образом вазодилатирующий и натрийуретический эффект блокаторов РААС, что препятствует реализации гипотензивного действия [8, 9]. Известно, что и блокаторы РААС, и НПВП влияют на функцию почек, повреждая их, вплоть до развития острой почечной недостаточности [9, 10]. Более того, в ряде работ четко указана взаимосвязь между приемом НПВП и развитием АГ. Так, по результатам работ Nurses’ Health Study (NHS) I и II, риск возникновения АГ у женщин, регулярно принимающих НПВП, возрастает на 30–60% [11, 12]. Известно, что длительное применение НПВП пациентами старше 60 лет является независимым фактором риска развития АГ. Среди пациентов с АГ на фоне курсовой терапии НПВП возможность контроля артериального давления (АД) ухудшается на 30%, при этом уровень АД повышается в среднем на 5,4 мм рт. ст. [13].

Согласно данным различных рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота развития или обострения АГ, потребовавших госпитализации на фоне приема различных НПВП, достигает 6% [14, 15]. Наибольшему риску недостаточного контроля АД подвержены лица пожилого возраста, страдающие АГ и заболеваниями почек [16].

Основным методом профилактики обострения АГ у принимающих НПВП больных считается адекватный контроль АД и своевременное назначение или коррекция антигипертензивной терапии. Однако результаты многочисленных РКИ свидетельствуют о том, что при приеме неселективных НПВП (индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе) снижается эффективность действия некоторых антигипертензивных лекарственных средств (ЛС), особенно ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [15]. Метаанализ серии исследований, в которых изучено взаимодействие НПВП и иАПФ (8 РКИ), показал, что в таком случае повышение АД составляет 6,6 ± 3,4 мм рт. ст. [17].

В настоящее время хорошо известно, что генетические особенности пациентов могут в большой степени быть причиной как недостаточной эффективности лекарственных средств, так и развития нежелательных реакций. Полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике ЛС, называются полиморфными маркерами или аллельными вариантами [18, 19]. Для НПВП таким маркером является CYP2C9, который кодирует основной фермент биотрансформации НПВП в печени [20, 21]. CYP2C9 играет важную роль в метаболизме большинства НПВП, но наибольшей частотой и значимостью обладают два медленных аллеля CYP2C9*2 и CYP2C9*3, приводящие к снижению ферментативной активности CYP2C9 [22, 23]. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 выявляются более высокие значения максимальной концентрации НПВП, периода их полувыведения, площади под фармакокинетической кривой по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [20].

Генетический полиморфизм изоформы CYP2C9 значительно изменяет фармакокинетику НПВП: повышаются значения плазменных концентраций, происходит замедление скорости метаболизма и снижение клиренса препаратов [24]. В других исследованиях показано, что мутация CYP2C9*3 в частности приводит к более медленному метаболизму ЛС, что вызывает более выраженный терапевтический эффект для лиц с этим полиморфизмом [25].

Эти данные легли в основу опубликованных в 2020 г. Консорциумом по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) рекомендаций относительно коррекции дозы некоторых НПВП (целекоксиб, флурбипрофен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам) и выбора препарата внутри группы [16].

Различия в распределении аллелей CYP2C9 обусловливают вариабельность клиренса ЛС и риск развития побочных эффектов. Например, при носительстве аллельного варианта CYP2C9*3 может быть снижен метаболизм отдельных субстратов белка-фермента до 90%, что приводит к накоплению препаратов и повышению их токсичности [26, 27]. На практике это особенно важно учитывать при приеме не только НПВП, но и ЛС с узким терапевтическим окном – таких как лозартан [28, 29]. Полиморфизмы гена CYP2C9 (*2 и *3) могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику этих препаратов, повышая риск недостаточной антигипертензивной реакции и, напротив, усиливая анальгетический эффект, что важно учитывать при лечении пациентов с АГ и заболеваниями ОДА.

В условиях амбулаторно-поликлинической практики при использовании комбинации блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) II, в частности лозартана, и НПВП происходит клинически значимое взаимодействие. При этом в литературе практически не встречаются работы по изучению влияния НПВП на метаболизм лозартана, что затрудняет работу практического врача. В связи с этим актуальным представляется определение частоты полиморфизма гена CYP2C9 по аллельным вариантам CYP2C9*1/*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3, а также сравнение показателей динамики АД у пациентов с однонуклеотидным полиморфизмом гена 2С9 и принимающих лозартан и НПВП, что позволит оценить безопасность данной комбинации и оптимизировать фармакотерапию АГ у пациентов с заболеваниями ОДА.

Целью настоящего исследования было изучение влияния полиморфизма гена CYP2C9 у пациентов с АГ и заболеваниями ОДА и генотипов CYP2C9 на эффективность и безопасность комбинированной терапии блокаторами РААС (лозартан) и НПВП (мелоксикам).

Материал и методы

Исследование проведено на базе ГБУЗ г. Москвы «Городская поликлиника № 2 ДЗМ». В исследование включены 57 амбулаторных пациентов с АГ 1 и 2 степени и заболеваниями ОДА (табл. 1). Пациенты женского пола составили 47 (82,5%) человек, мужского пола – 10 (17,5%), средний возраст – 75,03 ± 6,3 года, средняя длительность АГ – 11,5 ± 4,2 года. Диагноз АГ, степень, стадия установлены согласно национальным клиническим рекомендациям «Артериальная гипертензия у взрослых» (2024).

По характеру сопутствующего заболевания ОДА пациенты были разделены на группы: с разными видами артроза – 35 (61,4%) человек, с остеохондрозом позвоночника – 15 (26,3%) человек, разными формами артрита – 5 (8,8%) человек, другими заболеваниями опорно-двигательного аппарата – 2 (3,5%) человека.

В исследование не включены пациенты с АГ 3 степени, которым требовалось назначение комбинированной терапии антигипертензивными ЛС. Для дальнейшего участия в исследовании были отобраны только те пациенты, у которых другие сопутствующие заболевания (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, хронический пиелонефрит и другие) были в состоянии ремиссии. Пациенты, которые нуждались в назначении активной терапии по поводу имеющихся сопутствующих заболеваний, в исследование не включены, поскольку это могло повлиять на результаты исследования.

Определение уровня АД проводилось несколькими способами: с помощью офисного измерения АД на визитах и суточного мониторирования артериального давления (СМАД) в течение 24 ч. Оценивались динамика среднесуточных показателей офисного АД, среднесуточные дневные и ночные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), а также динамика среднесуточных дневных и ночных САД и ДАД. Для измерения уровня болевых ощущений использовались визуально-аналоговая шкала (ВАШ) и цифровая рейтинговая шкала боли (Numeric Rating Scale, NRS).

Генотипирование по CYP2C9 (*1, *2, *3) было выполнено методом ПЦР–ПДРФ (полимеразная цепная реакция – полиморфизм длин рестрикционных фрагментов). Для анализа применялась полимеразная цепная реакция с детекцией в режиме реального времени (Real-Time PCR) на платформе CFX96 Touch (Bio-Rad, США) с использованием реагентов «SNP-Скрин» (ЗАО «Синтол», Россия). Образцы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) выделяли из венозной крови (9 мл, пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), применяя фенольный метод с использованием протеиназы K и набора «ДНК-Экстран-1». Первичные праймеры подбирали с помощью программы Primer Select 4.05 (DNASTAR Inc., США).

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft® Excel 2010 и SPSS 11.5.

Распространенность полиморфизма гена по полученным собственным данным сравнивали с реальными данными в популяциях. Предполагалось, что полученные частоты генотипов не должны статистически отличаться от популяционных. Для сравнения использовали закон Харди – Вайнберга, который описывает взаимоотношения между частотами встречаемости аллелей в исходной популяции и частотой генотипов, включающих эти аллели в дочерней популяции.

Распределение частот генотипов в популяции описано уравнением p² + 2pq + q² = 1, в котором p² и q² – частоты (доли) гомозиготных генотипов (соответственно доминантных и рецессивных), а 2pq – доля гетерозигот. В свою очередь, p – частота доминантного аллеля, q – частота рецессивного аллеля в популяции. В сумме p и q также дают единицу (p + q = 1). Проверка проводилась с помощью критерия χ². Значения считались статистически недостоверными при р > 0,05.

Для оценки различий частот мутантных аллелей и генотипов полиморфного маркера в выборках пациентов использовался критерий χ² или точный тест Фишера. При оценке выборки р ≥ 0,05 различия считались маловероятными и статистически не достоверными. При р < 0,05 различия считались достоверными.

При оценке непрерывных переменных указывали количество случаев, среднее значение (М), стандартное отклонение (m), минимум, максимум, медиану (Ме).

Для сравнения количественных признаков парной выборки использовали t-тест Стьюдента и альтернативный непараметрический критерий Манна – Уитни (U-тест).

Для выявления тесной связи между количественными показателями в группах использовали непараметрический метод – коэффициент ранговой корреляции Спирмена. В полученных показателях различия считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждение

До распределения в группы лечения 30 пациентам, отобранным случайным образом из 57 включенных в исследование, было выполнено генотипирование для определения генетического полиморфизма CYP2C9.

Далее пациенты были разделены на три группы (табл. 2):

• группа 1 – 23 пациента с нормальной скоростью метаболизма («нормальные метаболизаторы») с аллелями CYP2C9*1/*1 и CYP2C9*1/*2;
• группа 2 – 7 пациентов с замедленным метаболизмом («медленные метаболизаторы»): 5 пациентов – носители мутантного аллеля CYP2C9*1/*3 и 2 – носители одного мутантного аллеля CYP2C19*3/*3;
• группа 3 (контрольная, генотипирование не проводилось) – 27 пациентов.

Пациенты первых двух групп получали фиксированную схему лечения в течение 10 дней – лозартан, 50 мг в сутки, и мелоксикам, 7,5 мг в сутки; контрольной группы – лозартан, 50 мг в сутки, совместно с кетопрофеном, 100 мг, 2 раза в сутки. Контрольные оценочные визиты были проведены в первый и десятый дни терапии.

Сравнительный анализ динамики офисного измерения АД больных, находящихся на терапии лозартан + мелоксикам, показал, что у больных АГ в группе «медленных метаболизаторов» отмечено повышение САД (+15,5%, р < 0,05) по сравнению с больными АГ в группе «нормальных метаболизаторов» (-0,6%, р = 0,05); динамика ДАД в группе больных АГ – «медленных метаболизаторов» и группе больных АГ – «нормальных метаболизаторов» составила +6,2% и +0,9% соответственно (р < 0,05).

Анализ динамики показателей СМАД у пациентов, принимающих комбинацию ЛС лозартан + мелоксикам, в зависимости от метаболического статуса представлен в табл. 3.

Среднее значение САД за сутки в группе «нормальных метаболизаторов» исходно составило 148,2 ± 4,27 мм рт. ст., а на 10-е сутки лечения – 146,3 ± 3,51 мм рт. ст., исходно среднесуточное ДАД в этой же группе составило 93,3 ± 2,12 мм рт. ст., на фоне терапии – 91,9 ± 1,98 мм рт. ст. В контрольной группе до начала лечения среднее значение САД было 148,6 ± 5,03 мм рт. ст., а среднее значение ДАД – 93,6 ± 3,02 мм рт. ст., после 10 дней комбинированной терапии значения САД и ДАД составили 134,1 ± 4,17 и 86,1 ± 3,45 мм рт. ст. соответственно. В группе «медленных метаболизаторов» исходные средние значения САД и ДАД составили 142,1 ± 6,35 и 93,1 ± 2,38 мм рт. ст., на 10-е сутки лечения эти показатели возросли до 147,9 ± 5,77 и 95,7 ± 2,46 мм рт. ст. соответственно.

Таким образом, с помощью анализа динамики результатов офисного измерения АД у пациентов с различным метаболическим статусом продемонстрировано, что в группе «нормальных метаболизаторов» и в контрольной группе отмечалось снижение уровней САД и ДАД относительно исходных значений. В то же время у пациентов в группе «медленных метаболизаторов» уровни САД и ДАД были значимо выше исходных показателей. Согласно результатам офисного измерения частоты сердечных сокращений в динамике у пациентов с различным метаболическим статусом, не отмечено значимых изменений на фоне проводимой терапии. В группе «медленных метаболизаторов» антигипертензивный эффект лозартана статистически достоверно был меньше по сравнению с эффектом в группе «нормальных метаболизаторов» и контрольной группе, отмечено также повышение этих показателей в среднем по группе.

Согласно анализу результатов СМАД у пациентов с различным метаболическим статусом, средние значения суточного САД и ДАД у «медленных метаболизаторов» не только не снизились на фоне терапии, а, наоборот, превысили исходные показатели (САД выросло с 142,4 ± 6,35 до 147,9 ± 5,77 мм рт. ст.; ДАД с 93,1 ± 2,38 до 95,7 ± 2,46 мм рт. ст.) и были выше, чем в группе «нормальных метаболизаторов» и контрольной группе (табл. 3). То есть отмечено снижение антигипертензивного эффекта лозартана или его отсутствие у пациентов с полиморфными генами CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

Динамика средних значений САД ночного в группе «медленных метаболизаторов» была также значимо выше аналогичных показателей в сравниваемых группах (табл. 4).

Динамика среднего значения ДАД дневного была аналогичной динамике перечисленных выше показателей: наиболее высокие цифры отмечались в группе «медленных метаболизаторов» с тенденцией к повышению средних значений относительно исходных показателей (табл. 4).

Динамика среднего значения ДАД ночного была аналогична выявленной общей тенденции: максимальный уровень ДАД отмечен в группе «медленных метаболизаторов» с повышением средних значений относительно исходных показателей.

В результате анализа показателей по результатам СМАД установлено, что в группе «медленных метаболизаторов» также заметно снижен гипотензивный эффект по сравнению со всеми анализируемыми группами в отношении динамики суточного ДАД и динамики суточного САД.

Анализ влияния комбинированной фармакотерапии лозартан + мелоксикам у больных АГ 1–2 степени и заболеваниями ОДА с различным метаболическим статусом, обусловленным полиморфизмом гена CYP2С9, на основе полученных результатов СМАД показал, что в группе «медленных метаболизаторов» заметно снижен эффект гипотензивной терапии по сравнению с другими анализируемыми группами.

У пациентов АГ 1–2 степени и заболеваниями ОДА с различным метаболическим статусом проведена оценка влияния комбинированной терапии лозартан + мелоксикам на выраженность анальгетического эффекта мелоксикама с использованием визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ). Во всех группах исследования преобладали пациенты с более длительным анамнезом болевого синдрома, а выраженность болевого синдрома была преимущественно > 2 баллов, но < 2,5 баллов, то есть умеренной.

Результаты анализа показателей интенсивности боли по ВАШ показали, что у пациентов в группе «медленных метаболизаторов» достоверно более выражен анальгетический эффект (показатель боли после лечения был равен нулю у всех пациентов) по сравнению с группой «нормальных метаболизаторов». У пациентов контрольной группы отмечался гипотензивный эффект, сопоставимый по уровню с группой «нормальных метаболизаторов», но более выраженный, чем в группе «медленных метаболизаторов». При этом выраженность анальгетического эффекта была сопоставима с показателями в группе «медленных метаболизаторов», но несколько выше, чем в группе «нормальных метаболизаторов». Такие результаты, по-видимому, определяются соотношением носителей генотипов аллелей генов CYP2C9 в данной группе пациентов и особенностями метаболизма кетопрофена.

Таким образом, на основании изложенных выше результатов можно сформулировать следующие выводы:

• у «медленных метаболизаторов» динамика снижения АД на фоне терапии лозартаном была менее выражена по сравнению с группой «нормальных метаболизаторов» и контрольной группой;
• анальгетический эффект мелоксикама был наиболее выраженным в группе пациентов – носителей аллеля *3 (к 10-му дню лечения по ВАШ показатель боли составил 0 у всех пациентов этой группы);
• у пациентов с нормальным метаболизмом и в контрольной группе отмечено снижение болевого синдрома, но менее выраженное, чем у пациентов – носителей аллеля *3;
• побочные эффекты могут чаще встречаться в группе «медленных метаболизаторов», требуя коррекции терапии.

Данные литературы также свидетельствуют о том, что некоторые НПВП обладают способностью снижать эффективность ряда антигипертензивных препаратов, включая блокаторы РААС [15]. Например, на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снижалась на 45%, в то время как при приеме нифедипина с замедленным высвобождением удавалось успешно контролировать АГ. При сравнении эффективности контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина у больных АГ, получавших индометацин по 100 мг/сут, выявлено, что эффект амлодипина оставался фактически неизменным, но выраженность лечебного действия эналаприла достоверно снижалась, подъем САД составил в среднем 10,1, а ДАД – 4,9 мм рт. ст. [5]. Однако в литературе практически не встречаются данные о влиянии НПВП на эффективность БРА лозартана, который достаточно часто используется в амбулаторно-поликлинической практике. Полученные нами результаты позволяют предположить, что у пациентов – носителей мутантных аллелей CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3 при назначении лозартана в комбинации с мелоксикамом происходило дополнительное снижение гипотензивного эффекта лозартана. Такое сочетанное отрицательное влияние носительства мутантного аллеля CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3 и назначения мелоксикама на гипотензивный эффект лозартана необходимо учитывать при подборе терапии у коморбидных пациентов с АГ и заболеваниями ОДА.

Заключение

Носительство аллелей *3 и в меньшей степени *2 CYP2C9 снижает метаболизм лозартана и НПВП, что влечет за собой ослабление антигипертензивного эффекта лозартана и усиление анальгетического действия мелоксикама. Эти данные согласуются с международными рекомендациями Консорциума по внедрению фармакогенетики в клиническую практику по снижению доз препаратов у носителей «медленных» аллелей. Следовательно, определение генотипа CYP2C9 перед началом терапии у данной категории пациентов может способствовать снижению риска нежелательных реакций и повышению клинической эффективности.

Результаты исследования подтверждают клиническую значимость генотипирования по CYP2C9 у пациентов с АГ и сопутствующими заболеваниями ОДА, получающих комбинацию лозартана и мелоксикама. Персонализированный подход к терапии позволяет оптимизировать выбор препаратов и их дозировок, минимизируя риски и повышая эффективность лечения. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Optimization of Pharmacotherapy of Arterial Hypertension in Patients with Diseases of the Musculoskeletal System, Taking into Account Pharmacogenetic Features

K.M. Muratov1, E.V. Shih, PhD, Prof., Corr. Member of RAS, Zh.M. Sizova, PhD, Prof., N.I. Lapidus, PhD, A.S. Ryazanov, PhD, Prof.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

Contact person: Natalia I. Lapidus, nat_lap@mail.ru

Relevance. Contemporary medical practice increasingly relies on a personalized approach based on individualized pharmacotherapy tailored to patient-specific characteristics, including pharmacogenetic factors. Such an approach maximizes therapeutic efficacy while minimizing the risk of adverse drug reactions and clinically significant drug–drug interactions associated with polypharmacy. Arterial hypertension (AH) remains one of the leading cardiovascular disorders, affecting more than 60% of individuals over 60 years of age. At the same time, the presence of diseases of the musculoskeletal system (ODA) in this category of patients in the outpatient practice of the doctor occurs in more than 40% of cases, which causes the reception of several drugs simultaneously. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most commonly prescribed drugs for pain syndrome in ODA diseases. According to the Clinical Recommendations ‘Arterial Hypertension in Adults’, 2024, in the treatment of patients with hypertension, drugs from the group of blockers of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) are most often used; however, co-administration of them with NSAIDs may lead to a decrease in the antihypertensive effect.
Aim. To investigate the distribution of the CYP2C9 polymorphic variants in patients with AH and musculoskeletal disorders and to evaluate the influence of CYP2C9 genotypes on the efficacy and safety of combination therapy with RAAS blockers and NSAID.
Material and methods. CYP2C9 genotyping for the CYP2C9*1/*1, CYP2C9*2, and CYP2C9*3 allelic variants was performed in 30 patients with arterial hypertension and musculoskeletal disorders using polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism (PCR–RFLP) analysis. According to CYP2C9 genotype, patients were assigned to two groups: Group 1 included 23 patients with normal metabolic activity carrying the CYP2C9*1/*1 or CYP2C9*1/*2 genotypes, whereas Group 2 comprised seven patients with reduced metabolic activity, including five carriers of the CYP2C9*1/*3 genotype and two carriers of the CYP2C9*3/*3 genotype. The RAAS blocker losartan was used as antihypertensive therapy, and NSAID meloxicam was used for pain syndrome. A control group of 27 patients with arterial hypertension and musculoskeletal disorders, in whom CYP2C9 genotyping was not performed, received losartan in combination with ketoprofen. Blood pressure changes were assessed by office blood pressure measurement and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Changes in pain intensity were evaluated using the Visual Analogue Scale and the Numeric Rating Scale (NRS) before treatment initiation and after 10 days of therapy.
Results. Genotype *1/*1 and *1/*2 was detected in 76.7% of patients with hypertension, genotypes *1/*3 and *3/*3 – in 23.3%. The antihypertensive effect of losartan was less pronounced in patients with slow metabolism compared to patients from other analyzed groups, while the analgesic effect of meloxicam was more significant, demonstrating a more substantial analgesic response to NSAID therapy.
Conclusion. Carriage of CYP2C9 gene *3 alleles is associated with reduced efficacy of antihypertensive therapy and increased analgesic effect of NSAIDs, which should be taken into account when choosing antihypertensive therapy for patients with hypertension and concomitant diseases.