Введение

До середины прошлого столетия лимфома Ходжкина (ЛХ) сохраняла статус онкозаболевания с крайне неблагоприятным прогнозом и низкой выживаемостью. Ситуация изменилась после внедрения лучевой терапии (ЛТ) в протоколы лечения. Долгое время основным источником гамма-излучения был чрезвычайно дорогой и редкий радий. Кардинальные перемены произошли в 1951 г., когда впервые для облучения был использован радиоактивный кобальт-60 («кобальтовая пушка»). Один такой источник весом 40 г по своей энергии заменял 1,5 кг радия, что сделало ЛТ доступной для широкого применения в онкологических клиниках по всему миру [1]. После внедрения в клиническую практику в 1960-х гг. методики расширенного мантийного облучения средостения и шейно-надключичной области ЛХ вышла из разряда неизлечимых онкозаболеваний. Клинические протоколы применения ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) более 40 Гр стали основой радикального лечения ранних стадий ЛХ на протяжении всех последующих десятилетий [2].

В то же время достижение стойкой ремиссии с помощью агрессивной ЛТ сопряжено с высоким риском развития постлучевого поражения сердца (ПлПС). По данным литературных источников, 30-летняя частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов, получивших мантийную ЛТ, достигает 30%, при этом риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 2–7 раз по сравнению с общей популяцией [2–4]. Частота возникновения клапанных пороков сердца составляет 7–39% через 10 лет и 12–60% через 20 лет соответственно, с преимущественным поражением митрального и аортального клапанов [5]. Распространенность заболеваний перикарда достигает 70%, при этом констриктивный перикардит развивается у 20% пациентов в течение двух лет после завершения ЛТ [6]. Патология проводящей системы выявляется в 75% случаев [7]. Несмотря на модификацию методов ЛТ с внедрением облучения вовлеченных зон, позволяющих снизить объем поражения здоровых окружающих тканей, и отказ от проведения ЛТ при полном метаболическом ответе после завершения полихимиотерапии (ПХТ), многолетний латентный период развития ПлПС обусловливает сохранение актуальности проблемы формирования отсроченной кардиотоксичности для пациентов, получивших ЛТ по устаревшим протоколам [8].

В данной статье представлено собственное клиническое наблюдение успешного кардиохирургического лечения ПлПС, манифестировавшего спустя 25 лет после завершения ЛТ по поводу ЛХ, с персонализированным гистологическим и ультраструктурным анализом интраоперационно иссеченных поврежденных структур сердца.

Клиническое наблюдение

Пациентка А. 53 лет поступила в отделение хирургии пороков сердца РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке, слабость и быструю утомляемость. В возрасте 29 лет перенесла ПХТ (5 курсов) и ЛТ средостения, подключичных и шейных лимфоузлов (8 курсов) с СОД 60 Гр. В 2024 г. пациентка отметила появление и прогрессирование вышеописанных жалоб, обратилась за медицинской помощью. В ходе кардиообследования по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) впервые диагностирован сочетанный комбинированный порок аортального и митрального клапанов с преобладанием стеноза.

В плановом порядке пациентка госпитализирована 29.01.2025 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. При поступлении: состояние средней степени тяжести, тоны сердца приглушены, ритм правильный, выслушивается грубый систолический шум во всех точках аускультации, проводящийся на сосуды шеи, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 65 уд/мин, дыхание свободное, аускультативно жесткое, проводится во все отделы легких, хрипов не выслушивается, сатурация по пульсоксиметру – 97% на воздухе, пастозность стоп и голеней.

По данным ЭхоКГ: выраженный комбинированный порок аортального клапана с преобладанием стеноза (градиент давления – 135/95 мм рт. ст., площадь клапана – 0,5 см², недостаточность аортального клапана I–II степени), тотальный кальциноз аортального клапана с переходом на окружающие структуры (4-й степени), выраженная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) (толщина межжелудочковой перегородки – 1,7 см, толщина задней стенки ЛЖ – 1,6 см), гипертрофия папиллярных мышц без обструкции выходного тракта ЛЖ, комбинированный порок митрального клапана с преобладанием недостаточности (площадь митрального отверстия – 2,2 см², недостаточность митрального клапана 3-й степени), подклапанные структуры утолщены, фиброзированы, особенно в проекции задней створки, легочная гипертензия 2-й степени (систолическое давление в легочной артерии – 50 мм рт. ст.), камеры сердца не расширены (ЛЖ: конечный диастолический размер (КДР) – 4,7 см, конечный систолический размер (КСР) – 3,5 см, переднезадний размер правого желудочка – 2,4 см, объем правого предсердия – 55 мл, объем левого предсердия – 75 мл), утолщение листков перикарда за счет фиброза. По данным магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием гадолинием выявлен фиброз миокарда ЛЖ – суммарно 8,0% (рис. 1).

Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида В-типа (NT-proBNP) в крови составил 550 пг/мл. При коронарной ангиографии обнаружен субтотальный стеноз правой коронарной артерии (ПКА). Отмечен умеренно выраженный диффузный атеросклероз аорты и ее ветвей: стеноз левой внутренней сонной артерии (ВСА) в устье – 55%, правой ВСА – 30%, правой подключичной артерии – 50%, левой внутренней грудной артерии – 50%. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки и аортографии с контрастированием выявлены выраженный кальциноз восходящего отдела аорты и умеренные фиброзные изменения легких (рис. 2, 3).

В условиях искусственного кровообращения 03.02.2025 г. выполнены: протезирование аортального и митрального клапанов (механические протезы SJM Regent 21 и SJM Masters 29 соответственно) с сохранением задней створки митрального клапана, септальная миоэктомия, аортокоронарное шунтирование ПКА.

Интраоперационно при ревизии обнаружено, что створки аортального и митрального клапанов фиброзно изменены, кальцинированы. При гистологическом исследовании ткани клапанов выявлены выраженные склеротические изменения с участками гиалиноза и кальциноза, очаги мукоидного набухания с разволокнением ткани. В образцах миокарда обнаружены участки миоцитолизиса на фоне диффузного кардиосклероза. По результатам трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) перикарда помимо межфибриллярного отека и увеличенного прорастания гладкомышечных элементов в толщу фиброзного слоя обнаружено наличие развитой капиллярной сети, в которой наблюдались обширные некротические изменения, сопровождаемые периваскулярным отеком.

Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. За время наблюдения отмечалось нарастание плеврального выпота справа (до 600 мл). На фоне оптимизации противовоспалительной терапии (ибупрофен, колхицин) отмечена частичная регрессия выпота до 300 мл. Пациентка выписана на восьмые сутки после операции в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по дальнейшей реабилитации и приему оптимальной лекарственной терапии (лозартан, 12,5 мг/сут; бисопролол, 2,5 мг/сут; спиронолактон, 50 мг/сут; торасемид, 5 мг/сут; розувастатин, 10 мг/сут; дапаглифлозин, 10 мг/сут; варфарин, 2,5 мг/сут). При динамическом наблюдении через один, три, шесть и 12 месяцев после кардиохирургического лечения клинических признаков нарастания хронической сердечной недостаточности (ХСН) и стенокардии не отмечалось, пациентка удовлетворительно переносит умеренные физические нагрузки. По данным ЭхоКГ спустя год, гемодинамические параметры на механических протезах аортального и митрального клапанов в пределах нормы, локальная сократимость и глобальная функция ЛЖ не нарушены, данных о перикардиальном и плевральном выпоте нет. По результатам холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) в течение всего периода наблюдения отмечен синусовый ритм, динамики сегмента ST и гемодинамически значимых нарушений ритма и проводимости не выявлено.

Обсуждение

ЛТ органов средостения при ЛХ среди всех злокачественных новообразований (ЗНО) ассоциирована с наибольшим риском развития ПлПС. Это обусловлено как отсроченным кардиотоксическим эффектом облучения, так и традиционным применением высоких доз ионизирующего излучения при «мантийных» протоколах ЛТ [9]. Кумулятивная частота любых сердечно-сосудистых событий достигает 2,2% через 5 лет, 4,5% – через 10 лет, 9,6% – через 15 лет и 16% – через 20 лет соответственно после завершения ЛТ [10]. При этом летальность от ССЗ у пациентов, излеченных от ЛХ, может превышать летальность от рецидива основного заболевания, что подчеркивает клиническую значимость описанной в данной статье проблемы.

Долгое время основным предиктором ПлПС считалась средняя доза облучения на сердце. Однако накопленные за последние пять лет данные доказывают, что учета этого маркера недостаточно для прогнозирования риска, поскольку структуры сердца обладают различной индивидуальной радиочувствительностью [11, 12]. В обзоре S. Bowen Jones и соавт. подчеркивается, что переход к дозовому картированию субструктур (ЛЖ, предсердий, клапанного аппарата, перикарда, коронарных артерий) позволяет существенно улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска (ССР) [11]. Наиболее значимым фактором риска (ФР), подтвержденным исследованиями последних лет, считается СОД на ЛЖ > 15 Гр, что повышает в три раза риск развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса по сравнению с дозой < 5 Гр; СОД на клапаны > 30 Гр увеличивает вероятность фиброза и кальциноза створок; СОД > 40 Гр повышает риск развития гемодинамически значимого аортального стеноза через 15 лет до 15–20%; СОД > 30 Гр ассоциируется с частотой выпотного и констриктивного перикардита до 73%; СОД на переднюю нисходящую артерию > 15 Гр является независимым предиктором развития гемодинамически значимого стеноза [11–13].

Существуют также модифицируемые и немодифицируемые ФР развития ПлПС. К немодифицируемым ФР относят молодой возраст на момент лечения (< 20 лет) и полиморфизмы генов репарации ДНК (например, ATM, BRCA2), которые снижают способность кардиомиоцитов и эндотелия восстанавливать радиационно-индуцированные разрывы [14]. К модифицируемым ФР относят традиционные факторы сердечно-сосудистого риска: артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет 2 типа, ожирение, курение, которые в совокупности с ЛТ ускоряют прогрессирование атеросклероза и фиброза в 3–5 раз [15, 16].

В обзоре, опубликованном в журнале Nature Reviews Cardiology, авторы обобщили сведения о выживших после атомных бомбардировок в Хиросиме и Нагасаки, а также о сотрудниках атомного производства в рамках проекта «Маяк» [16]. Несмотря на различие характера лучевого воздействия (одномоментное высокодозовое облучение в первом случае и хроническое профессиональное облучение низкими дозами – во втором), среди этих групп была выявлена общая закономерность: повышение риска ССЗ (особенно клапанных пороков) достоверно регистрировалось при дозах > 0,5 Гр, при том что ранее пороговым безопасным уровнем считалось 5 Гр. Для клинической практики полученные результаты означают, что в зону повышенного кардиального риска попадают не только пациенты, получившие высокие дозы (40–60 Гр) по старым «мантийным» протоколам, но и те, кому проводилось низкодозовое облучение, в том числе и по современным щадящим схемам. В связи с этим необходим пересмотр стратегий кардиоонкомониторирования пациентов, получивших низкодозовое облучение по поводу ЛХ, поскольку у данной категории отсроченные сердечно-сосудистые осложнения могут развиваться с той же закономерностью, хотя и с меньшей частотой, чем после высокодозовой ЛТ.

В настоящее время современный консенсус, отраженный в ведущих клинических рекомендациях, предлагает следующий подход кардиоонкомониторирования: независимо от наличия или отсутствия жалоб первое сердечно-сосудистое обследование (ЭКГ и ЭхоКГ, а при сопутствующих факторах риска – также МСКТ-коронарография) должно быть выполнено через пять лет после завершения ЛТ, поскольку именно к этому сроку частота сердечно-сосудистых событий начинает значимо возрастать [13, 17]. Раннее выявление субклинических изменений, таких как начальный клапанный фиброз, утолщение перикарда или бессимптомный коронарный атеросклероз, открывает «терапевтическое окно», в котором своевременно назначенная кардиопротективная терапия способна не только существенно замедлить прогрессирование фиброза всех структур сердца, но и отсрочить или даже предотвратить развитие необратимой ХСН.

Представленное клиническое наблюдение пациентки А. 53 лет наглядно демонстрирует ключевые патогенетические и прогностические клинико-морфологические закономерности формирования ПлПС. Проведенная в молодом возрасте (29 лет) ЛТ по поводу ЛХ с СОД 60 Гр значительно превышает современные пороговые значения, что, по мнению авторов, способствовало манифестации тяжелой сочетанной клапанной патологии с субтотальным стенозом ПКА на фоне диффузного фиброза миокарда спустя 25 лет по завершении ЛТ. Этот клинический случай подтверждает, что высокая СОД (> 40 Гр) на клапанный аппарат сердца и коронарные артерии неизбежно приводит к гемодинамически значимым поражениям в отдаленном периоде, при этом латентный интервал может превышать два десятилетия. Кроме того, обращает на себя внимание умеренно выраженный диффузный атеросклероз аорты и ее ветвей (стеноз ВСА, подключичной артерии, внутренней грудной артерии), что соответствует концепции ускоренного радиационно-индуцированного атеросклероза, захватывающего не только коронарное русло.

Клиническое динамическое наблюдение кардиоонкологических пациентов направлено на выявление признаков ХСН с повышением уровня NT-proBNP для своевременного назначения оптимальной кардиальной лекарственной терапии. В настоящее время оптимальная терапия ХСН включает сакубитрил/валсартан, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) [18]. Наибольший интерес вызывают препараты, нацеленные на специфические звенья патогенеза ПлПС. Статины, помимо липидснижающего действия, обладают противовоспалительным эффектом, способствуя ослаблению экспрессии молекул адгезии в эндотелии после ЛТ. В клинических исследованиях назначение аторвастатина в дозе 40 мг/сут в течение года снижало прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с ЛХ [15, 18]. Наряду с противовоспалительной стратегией важным направлением является воздействие на фиброзные изменения, опосредованные трансформирующим фактором роста бета (ТФР-β). Препарат, блокирующий передачу сигналов ТФР-β, пирфенидон (одобренный для лечения идиопатического легочного фиброза) в экспериментах на животных достоверно предотвращал радиационно-индуцированный миокардиальный фиброз [19].

В представленном наблюдении послеоперационная терапия включала лозартан, 12,5 мг/сут; бисопролол, 2,5 мг/сут; спиронолактон, 50 мг/сут; торасемид, 10 мг/сут; розувастатин, 10 мг/сут; дапаглифлозин, 10 мг/сут; варфарин, 2,5 мг/сут; что соответствует современным клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, однако отсутствие в анамнезе предшествующей кардиопротективной терапии до манифестации порока подчеркивает необходимость раннего сердечно-сосудистого скрининга.

Происходит также модернизация схем лечения ЛХ благодаря антитело-лекарственным конъюгатам и ингибиторам контрольных точек. Брентуксимаб ведотин и ниволумаб демонстрируют высокую эффективность при лечении, позволяя во многих случаях отказаться от облучения или снизить его дозу и объем. Согласно исследованию ECHELON-1, добавление брентуксимаба к ПХТ снизило риск рецидива ЗНО на 23%, а режим с добавлением ниволумаба показал трехлетнюю выживаемость пациентов без прогрессирования в 91% [20]. Внедрение этих препаратов в первую линию терапии постепенно уменьшает число пациентов, нуждающихся в ЛТ.

Наиболее перспективным подходом в лечении будущих пациентов с ЛХ является FLASH-ЛТ – сверхбыстрая доставка дозы за менее чем 0,1 с. В доклинических исследованиях 2024–2025 гг. показано, что FLASH-облучение сохраняет противоопухолевую эффективность, но не активирует ТФР-β и не вызывает образования активных форм кислорода [21]. Согласно данным M. Jahangiri и соавт., кардиохирургическое вмешательство у пациентов с ПлПС сопряжено с крайне высокими рисками. Послеоперационная летальность у данной категории кардиоонкопациентов в 3–5 раз выше, чем при аналогичных операциях у пациентов без ЛТ в анамнезе. Выраженный фиброз, спаянность тканей, утолщение адвентиции аорты и легочной артерии повышают риск выполнения стернотомии и доступа к сердцу из-за возможного повреждения правого желудочка и коронарных артерий [22]. Кальцификация восходящей аорты затрудняет канюляцию и увеличивает риск эмболии. Прогрессирующий миоцитолизис, даже при сохранной фракции выброса, снижает резерв миокарда, что повышает риск необратимого прогрессирования ХСН. Фиброз легочной ткани и рецидивирующий экссудативный плеврит обусловливают высокий риск продленной искусственной вентиляции легких; в послеоперационном периоде возможны затруднения заживления грудины после выполнения стернотомии, поскольку радиация нарушает микроциркуляцию костной ткани, что повышает частоту послеоперационного медиастинита и несостоятельности грудины до 15–20% в сравнении с 1–2% в общей популяции [23, 24].

В представленном клиническом случае, несмотря на высокий периоперационный риск сердечно-сосудистых осложнений, выполнены успешное протезирование аортального и митрального клапанов механическими протезами (SJM Regent 21 и SJM Masters 29) с сохранением задней створки митрального клапана, септальная миоэктомия и аортокоронарное шунтирование ПКА. Интраоперационная ревизия подтвердила массивный кальциноз створок пораженных клапанов, характерный для лучевого поражения. Особого внимания заслуживают результаты персонализированного гистологического и ультраструктурного исследования. Выявленные выраженные склеротические изменения с участками гиалиноза и кальциноза клапанов, а также очаги мукоидного набухания с разволокнением ткани не противоречат классической картине радиационно-индуцированного фиброза. В образцах миокарда обнаружены участки миоцитолизиса на фоне диффузного кардиосклероза, что подтверждает необратимую потерю кардиомиоцитов при сохраненных размерах камер сердца (КДР ЛЖ – 4,7 см), что, по мнению авторов, подтверждает рестриктивный тип ХСН (рис. 4).

Наиболее значимые патогномоничные данные получены при ТЭМ перикарда: помимо межфибриллярного отека и прорастания гладкомышечных элементов в фиброзный слой выявлено наличие развитой капиллярной сети с обширными некротическими изменениями и периваскулярным отеком (рис. 5). Считаем полученные вышеописанные данные ультраструктурным доказательством радиационной микроангиопатии – одного из ключевых триггеров хронического воспаления, ишемии и фиброза, поддерживающих прогрессирование ПлПС даже спустя десятилетия после завершения ЛТ.

В крупном исследовании Brigham and Women's Hospital проанализированы исходы 156 пациентов с ПлПС, перенесших протезирование пораженных клапанов. Медиана выживаемости после операции составила 11,0 года для механических протезов и 10,9 года – для биологических. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечен у пациентов, которым потребовалось сочетанное протезирование аортального и митрального клапанов: медиана выживаемости составила всего 6,2 года против 13,3 года у пациентов с одноклапанным протезированием [25, 26]. По мнению авторов, полученные данные об отсутствии преимущества механических протезов перед биологическими (11,0 против 10,9 года) – это не призыв к отказу от механических клапанов, а, скорее, сигнал о том, что выживаемость кардиоонкологических пациентов после кардиохирургического лечения определяется не сроком функциональной способности протеза, а прогрессированием постлучевого миокардиального фиброза с развитием необратимой дисфункции. Особенно настораживает прогноз при двухклапанном протезировании: медиана выживаемости 6,2 года ставит под сомнение целесообразность столь агрессивной хирургии у пациентов с распространенным фиброзом и требует взвешенного мультидисциплинарного обсуждения.

В то же время у обследованной пациентки через 12 месяцев после кардиохирургической операции не зафиксировано нарастания клинических признаков ХСН, перикардиального и плеврального выпотов, гемодинамические параметры механических протезов – в пределах нормы, отмечается стойкий синусовый ритм. Таким образом, тщательное персонифицированное предоперационное кардиоваскулярное обследование с оценкой возможных рисков кардиохирургического лечения, адекватная интраоперационная защита миокарда и оптимизация до- и послеоперационной лекарственной терапии могут способствовать улучшению отдаленных исходов у кардиоонкопациентов с ПлПС и выполнением многоклапанной коррекции с коронарным шунтированием.

Заключение

ПлПС в настоящее время представляет самостоятельный клинический феномен с присущими ему патофизиологией, факторами риска и закономерностями прогрессирования ХСН. Отказ от упрощенной оценки средней дозы облучения в пользу субструктурной дозиметрии, учет модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ПлПС, а также пересмотр пороговых доз формируют новую персонализированную концепцию кардиоонкологического мониторинга. Представленный мультидисциплинарный подход позволяет своевременно инициировать кардиопротективную фармакотерапию, выявить гемодинамически значимые пороки сердца и определить оптимальные сроки кардиохирургического лечения до развития терминальной стадии ХСН по рестриктивному типу. Внедрение данной стратегии в клиническую практику будет способствовать не только улучшению отдаленных результатов кардиохирургических вмешательств, но и значимому повышению выживаемости и качества жизни в отдаленном периоде у пациентов с ПлПС. 

Финансирование. Работа выполнена в рамках НИР FURG-2024-0016.

Post-Radiation Heart Injury 25 years after Radiotherapy for Hodgkin’s Lymphoma: Ultrastructure of the Affected Myocardium and Valvular Heart Apparatus, Impact on Cardiac Surgical Outcomes

K.A. Vilizhinskaya, Yu.V. Frolova, PhD, I.G. Polozkova, PhD, V.A. Ivanov, PhD, Prof., M.A. Fomin, PhD, Ya.A. Aidamirov, PhD, Z.V. Gioeva, PhD, Assoc. Prof., M.A. Kozlova, PhD, L.V. Kaktursky, PhD, Prof., D.A. Areshidze, PhD, E.P. Evseev, PhD

Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow

Contact person: Kristina A. Vilizhinskaya, kvilizhinskya@yandex.ru

Aim. To present patient's clinical follow-up with radiation-induced damage to the aortic and mitral valves, subtotal stenosis of the right coronary artery, leading to the development of severe chronic heart failure that occurred 25 years after completion of 8 courses of radiotherapy (RT) (total focal dose of 60 Gy) for Hodgkin's lymphoma.
Key points. Radiation-induced heart disease (RIHD) and damage to its structures is a long-term complication of RT in patients with Hodgkin's lymphoma. Despite the high remission rate for Hodgkin's lymphoma, reaching 80%, cardiovascular complications remain the leading cause of mortality in this category of cardio-oncological patients. The latent period for the development of RIHD ranges from 2 to 20 years after completion of RT and involves damage to all cardiac structures, resulting in irreversibly progressive chronic heart failure of a restrictive type, resistant to standard pharmacotherapy regimens. The basic predictor of RIHD development is a high total focal dose > 30 Gy. Current RT protocols aim to reduce radiation doses and volumes, as well as to avoid radiotherapy in patients who achieve a complete metabolic response to polychemotherapy. Nevertheless, given the long latent period, the problem of progressive delayed cardiotoxicity remains relevant today. 
Conclusion. Further study of the main markers of RIHD pathomorphology is necessary to standardize an personified algorithm for dynamic cardio-oncological monitoring, optimal pharmacological strategies, and determining the indications and timing for cardiac surgical treatment.