Введение

Сахарный диабет (CД) сопровождает человечество на протяжении тысячелетий, однако со времен самых первых описаний этого заболевания и до наших дней научные представления о распространенности, патофизиологии, осложнениях и методах лечения СД, которым страдает все больше людей во всем мире, значительно расширились [1]. В настоящее время СД наиболее часто классифицируют как СД типа 1 (СД 1), который развивается на основе иммунного разрушения β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и СД типа 2 (СД 2), связанный с инсулинорезистентностью и относительной недостаточностью β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Наибольшее число людей в мире (около 95%) страдают СД 2, а на долю СД 1 приходится менее 5% всех случаев СД [2]. По имеющимся оценкам, в 2021 г. распространенность СД в мире составляла 6,1%, то есть им страдали 529 млн человек, а в некоторых регионах этот показатель достигал 12,3% [3]. Кроме того, согласно статистическим данным, в 2021 г. еще у 464 млн человек была нарушена толерантность к глюкозе, а у 298 млн – толерантность к глюкозе натощак, оба этих состояния классифицируют как предиабет [3]. Мировая пандемия СД продолжает набирать обороты, и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2050 г. им будут страдать 1,31 млрд человек, а распространенность заболевания превысит 10% в двух макрорегионах мира (16,8% в Северной Африке и на Ближнем Востоке и 11,3% в Латинской Америке и странах Карибского бассейна) [4].

Общеизвестно, что СД повышает смертность от всех причин, в основном от сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, а также способствует развитию множества других патологий, ведущих к глубокой инвалидизации пациентов [5]. Предиабет также способствует повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Таким образом, мировая пандемия СД, если ее не остановить, продолжит угрожать здоровью населения Земли и создавать серьезные проблемы для систем общественного здравоохранения по всему миру.

За последние 50 лет мы стали свидетелями стремительного накопления новых фундаментальных знаний о патофизиологии СД 1 и СД 2, что привело к революционным изменениям в подходах к лечению этого заболевания. Благодаря разработке и внедрению в широкую клиническую практику новых групп современных сахароснижающих лекарственных препаратов, обладающих не только уникальными механизмами гипогликемического действия, но и другими позитивными метаболическими эффектами, современная фармакотерапия СД стала максимально персонализированной, а потому высокоэффективной для подавляющего большинства пациентов.

Строгий постоянный контроль гликемии по-прежнему остается краеугольным камнем в лечении любого типа СД. Наиболее частые осложнения заболевания (нейропатия, нефропатия, ретинопатия, микро- и макрососудистые поражения и другие) хорошо изучены. На этом фоне в настоящее время все большее внимание уделяется изучению ассоциированных с СД поражений мужской репродуктивной системы, морфологическим субстратом которых, по мнению большинства экспертов, выступает диабетическая тестикулопатия, сочетающая патоморфологические изменения в ткани яичек со сперматогенной и эндокринной дисфункцией [7, 8]. Такой интерес ученых обусловлен целым рядом факторов. Во-первых, сегодня мы живем в условиях молчаливой мировой пандемии как мужского бесплодия, так и СД в целом [2, 3, 7, 8]. Во-вторых, СД и особенно СД 2 ускоренными темпами «молодеют», что затрудняет естественную реализацию репродуктивного потенциала мужчин молодого и среднего возраста с учетом негативного влияния заболевания на мужскую фертильность [7, 8]. В-третьих, лечение любого типа СД является пожизненным, и отменять или заменять назначенные эндокринологом антидиабетические препараты нельзя, поскольку это чревато развитием тяжелой декомпенсации углеводного обмена и увеличением количества острых и хронических осложнений заболевания, включая состояния, напрямую угрожающие жизни пациента. Поэтому все мероприятия по лечению нарушений фертильности и репродуктивной реабилитации у мужчины с СД уролог-андролог проводит на фоне соответствующей специфической гипогликемической терапии, индивидуально подобранной врачом-эндокринологом в зависимости от типа СД. В связи с этим уролог-андролог должен иметь достоверную информацию о влиянии современных гипогликемических препаратов на репродуктивные и эндокринные функции яичек [9].

Цель обзора – систематизировать известные репродуктивные эффекты современных гипогликемических препаратов у бесплодных мужчин с СД 2.

Общий обзор доступных гипогликемических (сахароснижающих) лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета обоих типов

К настоящему времени для коррекции нарушений углеводного обмена при СД 1 и СД 2 разработаны и внедрены в широкую клиническую практику различные группы гипогликемических лекарственных препаратов, различающиеся между собой прежде всего механизмами гипогликемического эффекта (табл. 1) [10]. В таблице 1 все гипогликемические препараты условно разделены по времени их внедрения в рутинную клиническую практику лечения СД на две большие группы «старых» и «новых» средств.

Открытие инсулина и разработка препаратов для лечения СД стали одним из самых значимых прорывов в медицине XX века [11, 12]. До этого СД считали смертельным неизлечимым заболеванием, а пациентов ожидало мучительное истощение и коматозное состояние. Первый укол экстракта инсулина сделали 14-летнему мальчику Леонарду Томпсону, больному СД 1, 11 января 1922 г. Первая доза была плохо очищена и вызвала аллергическую реакцию. Однако после усовершенствования метода очистки Д. Коллипом вторая инъекция привела к улучшению состояния: уровень глюкозы в крови мальчика нормализовался, он вышел из комы и продолжил жить. В 1923 г. Ф.Г. Бантинг и Д.Д.Р. Маклеод за открытие инсулина были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ф.Г. Бантинг поделил свою часть премии с Ч. Бестом, а Д.Д.Р. Маклеод — с Д. Коллипом, разработавшим метод очистки инсулина [11, 12]. В 1946 г. датский ученый Г.Х. Хагедорн создал первый инсулин длительного действия – нейтральный протамин Хагедорна, используя протамин в качестве пролонгатора. Это был самый применяемый инсулин в мире, пока в 1963 г. не был синтезирован искусственный инсулин. В 1978 г. методами генной инженерии по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в E. coli был произведен первый человеческий биосинтетический инсулин, а в 1982 г. первый рекомбинантный человеческий инсулин (хумулин) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) [11, 12]. Рекомбинантный человеческий инсулин был полностью гомологичен гормону человека, имел низкий риск иммунного ответа и был значительно дешевле в производстве [11, 12]. В 1995 г. был одобрен первый аналог инсулина ультракороткого действия – лизпро, в 2000 г. появился первый аналог инсулина длительного действия – гларгин, в 2012 г. одобрен первый аналог сверхдлительного действия – деглудек, а в 2020 г. в России был зарегистрирован первый отечественный биоаналог инсулина [12]. Инсулин и его аналоги сегодня признаны золотым стандартом лечения СД 1 и используются для лечения СД 2 в случае невозможности адекватной коррекции углеводного обмена при использовании гипогликемических лекарственных препаратов [11, 12].

Гипогликемические лекарственные препараты применяются для лечения СД 2 с 1950-х гг., когда были разработаны и внедрены в клиническую практику производные сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуаниды, среди которых наиболее известным и чаще всего назначаемым препаратом до сих пор остается метформин. В 1990–2000-х гг. арсенал врачей-эндокринологов был пополнен такими группами, как ингибиторы α-глюкозидаз, тиазолидиндионы (глитазоны) и глиниды (меглитиниды), позволившими сделать СД 2 еще более управляемым хроническим заболеванием и существенно улучшить показатели качества жизни больных [10].

В начале XXI в. произошел значительный прорыв в понимании типов, факторов риска, патофизиологических механизмов СД, который позволил переосмыслить парадигмы диагностики, профилактики и терапии данного заболевания. Этот прорыв стал возможен благодаря глубокому изучению связи между висцеральным (абдоминальным) ожирением и инсулинорезистентностью (нечувствительностью тканей к инсулину) [13]. Избыточное накопление висцеральной жировой ткани напрямую связано с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии – ключевых предикторов СД 2, поскольку висцеральная жировая ткань как эндокринно активный орган синтезирует провоспалительные цитокины и адипокины (лептин, адипонектин, резистин и другие), влияющие на углеводный обмен и тем самым способствующие формированию инсулинорезистентности [13]. Еще одним ключом для понимания патофизиологии СД стало изучение инкретинов – гормонов желудочно-кишечного тракта (глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)), стимулирующих секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на прием пищи. При СД и ряде других состояний (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) наблюдается снижение выработки эндогенных инкретинов, что играет значительную роль в патогенезе СД 2 [14].

В крупных многоцентровых исследованиях начала XXI в. (EMPA-REG OUTCOME, LEADER, CANVAS) показано, что продление жизни пациентов, кардио- и нефропротективный эффекты гипогликемических препаратов не зависят напрямую от степени снижения уровня глюкозы (нормогликемии), а обусловлены дополнительными (плейотропными) механизмами действия [15–17]. Это привело к пересмотру традиционной парадигмы, ориентированной исключительно на конт­роль гликемии, в пользу комплексного подхода, учитывающего многообразные нарушения в метаболическом статусе пациента. Сформировалась концепция ранней комбинированной терапии, направленной на патофизиологические проблемы, лежащие в основе СД 2, при этом акцент сместился на раннее вмешательство в процессы нарушений углеводного обмена, что позволяет замедлить прогрессирование заболевания [18].

Таким образом, достижения фундаментальной науки начала XXI в. способствовали разработке и широкому внедрению в клиническую практику новых современных гипогликемических препаратов, влияющих не только на главные, с точки зрения классических представлений о СД 2, органы-мишени (поджелудочную железу, печень, жировую и мышечную ткани), но и на другие важные органы, участвующие в регуляции углеводного обмена (желудочно-кишечный тракт и почки). И в 2005 г. появились агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), в 2006 г. – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) (глиптины), а в 2011 г. – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛT-2). Инновационной группой сахароснижающих препаратов стали твинкретины – двойные агонисты рецепторов ГИП и ГПП-1 (арГИП/ГПП-1), появившиеся в 2022 г. и пока представленные единственным препаратом – тирзепатидом. Таким образом, эволюция гипогликемических препаратов для лечения СД 2 за последние два десятилетия существенно расширила возможности подбора оптимальной персонализированной сахароснижающей терапии с учетом индивидуальных особенностей и потребностей пациентов с СД 2, а также эффективности, преимуществ и недостатков каждой группы препаратов (табл. 2) [10].

Доступные в настоящее время в клинической практике гипогликемические препараты для лечения обоих типов СД действуют на разные звенья и уровни углеводного обмена, не только нормализуя уровень глюкозы в крови, но и одновременно оказывая протективное влияние на ряд органов-мишеней при данном заболевании (прежде всего, сердечно-сосудистую систему и почки).

Репродуктивные эффекты современных гипогликемических препаратов у мужчин c сахарным диабетом 2 типа

Аналоги (агонисты) рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

ГПП-1 – это многофункциональный локальный пептидный гормон, относящийся к инкретинам, который синтезируется энтероэндокринными L-клетками желудочно-кишечного тракта, расположенными преимущественно в дистальном отделе подвздошной кишки, а также в тощей и двенадцатиперстной кишках. Секреция ГПП-1 происходит в ответ на прием пищи, особенно при поступлении глюкозы и других углеводов, а также жиров [19]. Данный локальный гормон, как и синтетические аналоги (агонисты) его рецепторов, обладают мощным гипогликемическим эффектом, обусловленным стимуляцией секреции инсулина и ингибированием секреции глюкагона в поджелудочной железе, они способны подавлять перистальтику желудочно-кишечного тракта и снижать аппетит [20].

Экспрессия рецепторов ГПП-1, кроме β-клеток поджелудочной железы, происходит в тканях за пределами поджелудочной железы, включая мышечную и жировую ткани, гипоталамические ядра, эпифиз и эндокринный аппарат яичек (клетки Сертоли и Лейдига) [21]. Хотя точный механизм действия этих клеток до конца не изу­чен, они, по-видимому, участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы и энергетического обмена – жизненно важных процессов для сперматогенеза. Также обсуждается потенциальное участие арГПП-1 в регуляции тестикулярного стероидогенеза (синтеза тестостерона), поскольку доказано, что арГПП-1 повышают уровень тестостерона при функциональном гипогонадизме у мужчин с ожирением и СД 2 благодаря повышению функциональной активности оси «гипоталамус – гипофиз – яички» (увеличению выработки гонадотропин-рилизинг-гормона посредством модуляции уровней оксида азота (NO) и эндоканнабиноидной системы гипоталамуса), что ведет к потере веса и восстановлению тестикулярного стероидогенеза, хотя нельзя исключать прямого воздействия арГПП-1 на стероидогенные ферменты яичек [21]. Предполагают также, что арГПП-1 может действовать на ось «гипоталамус – гипофиз – яички» косвенно, стимулируя экспрессию гена KISS1 и увеличивая высвобождение в гипоталамусе кисспептина, который, как известно, необходим для нормальной функции яичек [22].

С помощью иммуногистохимических методов были обнаружены видовые различия в экспрессии рецепторов ГПП-1 у людей и грызунов в яичках, а также пониженная экспрессия рецепторов ГПП-1 в клеточной линии опухоли клеток Лейдига грызунов и ее отсутствие в образцах опухоли клеток Лейдига человека, что позволяет говорить в возможной роли рецепторов ГПП-1 в яичках как онкосупрессоров при опухолях клеток Лейдига [23]. арГПП-1 стали первыми синтезированными в XXI в. препаратами для лечения СД 2 и были внедрены в клиническую практику в 2005 г. [10]. Поэтому на сегодняшний день они являются наиболее изученным классом гипогликемических препаратов, в том числе с точки зрения их влияния на мужскую репродукцию. К настоящему времени опубликовано настолько много результатов исследований, систематических обзоров и метаанализов относительно репродуктивных эффектов этого класса препаратов, что процитировать их в рамках данного обзора не представляется возможным. В этой связи мы ограничились лишь некоторыми из новейших публикаций.

В открытом рандомизированном исследовании 25 мужчин с СД 2 (средний возраст 46–60 лет), с индексом массы тела (ИМТ) 35,9 (32,8–38,7 кг/м²) и семейной гиперхолестеринемией были распределены в две группы: для подкожного введения семаглутида (СЕМА) в дозировке 1 мг в неделю и внутримышечного введения тестостерона ундеканоата (TУ) в дозировке 1000 мг каждые 10–12 недель в течение 24 недель [24]. Анализ эякулята и показатели фертильности измеряли до начала лечения и через 24 недели. Участники заполнили опросник Международного индекса эректильной функции 15 (МИЭФ-15) и опросник «Симптомы старения у мужчин» (Aging Males’ Symptoms, AMS). Исходные показатели качества эякулята в исследуемых группах были низкими и находились ниже 5-го процентиля референсных значений. К концу исследования в группе, получавшей СЕМА, количество морфологически нормальных сперматозоидов значительно увеличилось по сравнению с исходным уровнем (2%, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,0–3,5 против 4%, 95% ДИ 2,0–5,5; p = 0,012), в то время как в группе, получавшей TУ, концентрация и общее количество сперматозоидов значительно снизились [24]. По сравнению с группой, получавшей ТУ, в группе, получавшей СEMA, было значительно больше морфологически нормальных сперматозоидов, выше концентрация и общее количество сперматозоидов. В обеих группах повысился уровень общего тестостерона и улучшились показатели по шкале AMS, однако показатель по шкале МИЭФ-15 значительно улучшился только в группе, получавшей ТУ [24]. Таким образом, семаглутид значительно улучшил морфологию сперматозоидов, повысил уровень общего тестостерона и уменьшил симптомы гипогонадизма. Эти результаты указывают на высокий потенциал семаглутида как фармакотерапевтического средства для мужчин с ожирением и СД 2, которые на фоне лечения хотят достичь естественного зачатия в паре [24].

В систематическом обзоре 16 исследований 2025 г. отмечено, что в экспериментальных исследованиях арГПП-1 улучшают сперматогенез, гормональный фон и функции сперматозоидов у грызунов с ожирением и СД благодаря активации путей циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)/протеинкиназы А и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt, а данные, полученные in vitro, свидетельствуют об улучшении подвижности сперматозоидов и метаболизма клеток Сертоли под действием арГПП-1 [25]. Было выдвинуто предположение, что влияние арГПП-1 на качество спермы в экспериментальных моделях может быть либо прямым, усиливающим экспрессию рецепторов ГПП-1 в сперматозоидах, либо косвенным, посредством влияния паракринных факторов, воздействующих на рецепторы ГПП-1, присутствующие в сустентоцитах (клетках Сертоли) яичек [26, 27].

В другом систематическом обзоре и метаанализе 2025 г. семи исследований (n = 680) показано, что лечение арГПП-1 приводит к значимому повышению уровня общего тестостерона в сыворотке крови со стандартизированной средней разницей 1,39 нг/мл (95% ДИ 0,70–2,09; р < 0,0001), а результаты метарегрессионного анализа подтвердили значимую отрицательную корреляцию между стандартизированной средней разницей в уровнях общего тестостерона до и после лечения [28]. При этом расчетный уровень свободного тестостерона, сывороточные уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также значимо увеличились, в то время как вес, ИМТ, окружность талии и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) значимо снизились (p < 0,001). Таким образом, полученные результаты позволили авторам предположить роль арГПП-1 в терапии функционального гипогонадизма, связанного с избыточным весом, ожирением и СД 2, однако, по их мнению, ограниченность данных современной научной литературы пока не позволяет убедительно подтвердить прямое (непосредственное) влияние арГПП-1 на стероидогенные функции яичек [28].

O. Raheem и соавт. (2025) провели систематический обзор семи исследований с участием 371 мужчины, результаты которых были опубликованы в базах данных PubMed, Embase, Scopus и Web of Science до апреля 2024 г. В них оценивалось влияние арГПП-1 (лираглутида, семаглутида и дулаглутида) на мужские репродуктивные гормоны (общий тестостерон, свободный тестостерон, ЛГ, ФСГ, ГСПГ) и параметры эякулята (объем, концентрация, подвижность, морфология сперматозоидов) по сравнению с плацебо, терапией тестостероном, метформином или другими активными методами лечения [29]. Результаты подтвердили, что терапия арГПП-1 была связана со значительным повышением сывороточных концентраций общего тестостерона, особенно у мужчин с ожирением и лиц с метаболической дисфункцией.

При использовании лираглутида наблюдалось улучшение уровней ЛГ, ФСГ и ГСПГ, в то время как при использовании семаглутида отмечена стабильность уровней гонадотропинов. Независимо от применявшегося препарата качество эякулята достоверно улучшилось благодаря увеличению концентрации и общего количества сперматозоидов, подвижности и доли морфологически нормальных сперматозоидов, особенно у мужчин с ожирением. Кроме того, арГПП-1 значительно снижали концентрацию глюкозы натощак и HbA1c. Напротив, терапия тестостероном значительно нарушала сперматогенез, снижая концентрацию и общее количество сперматозоидов [29]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что арГПП-1 улучшают мужскую репродуктивную и эндокринную функцию, особенно у мужчин с ожирением и нарушениями обмена веществ. Лечение данными препаратами приводило к повышению концентрации общего тестостерона и благоприятным изменениям секреции гонадотропинов, особенно при терапии лираглутидом, а улучшение параметров эякулята еще раз подтвердило положительное влияние препаратов на сперматогенез. Улучшение гликемического контроля, возможно, в определенной степени способствовало этим положительным репродуктивным и эндокринным изменениям [29].

Наконец, новейший систематический обзор, выполненный M.G. Deameh и соавт. (2026) и направленный на оценку влияния арГПП-1 (лираглутида, семаглутида, дулаглутида и эксенатида) на мужские репродуктивные гормоны, параметры эякулята и метаболические показатели (10 когортных и рандомизированных контролируемых исследований, 639 мужчин), показал, что повышение уровня ГПП-1 на фоне лечения было неизменно связано с повышением уровня общего тестостерона, особенно у мужчин с ожирением, СД 2 и функциональным гипогонадизмом [30]. При этом изменения сывороточного уровня свободного тестостерона были непоследовательными и часто компенсировались одновременным повышением уровня ГСПГ, а уровни ЛГ и ФСГ в крови сохранялись на исходном уровне или повышались при использовании арГПП-1, в отличие от их снижения, наблюдавшегося в группе сравнения, получавшей терапию тестостероном. Одновременно в этом же исследовании сообщалось об улучшении показателей эякулята у мужчин с ожирением и гипогонадизмом, однако у репродуктивно здоровых мужчин значимых изменений параметров эякулята обнаружено не было [30].

Авторы делают вывод, что арГПП-1 могут повышать уровень тестостерона и потенциально улучшать качество эякулята у мужчин с метаболическими нарушениями, сохраняя при этом секрецию эндогенных гонадотропных гормонов гипофиза. Поэтому их можно использовать как альтернативу терапии тестостероном для сохранения фертильности при гипогонадизме, связанном с ожирением и СД 2, однако необходимы более длительные контролируемые исследования со стандартизированными показателями фертильности, чтобы убедительнее подтвердить роль арГПП-1 в сохранении репродуктивного здоровья мужчин [30].

Таким образом, в настоящее время арГПП-1 представляют собой многообещающую терапевтическую стратегию для поддержания и улучшения репродуктивного и гормонально-метаболического здоровья у бесплодных мужчин с ожирением и СД 2. Лечение этими препаратами сопровождалось благоприятными изменениями репродуктивного и гормонального профилей, улучшением качества эякулята и значительным улучшением целого ряда метаболических параметров, оказывающих независимое влияние на мужскую фертильность. Эти данные подтверждают потенциальную роль арГПП-1 в лечении мужской репродуктивной дисфункции, связанной с нарушениями обмена веществ, прежде всего ожирением и СД 2. Кроме того, арГПП-1 демонстрируют многообещающие результаты у мужчин, улучшая не только андрогенный статус и фертильность, но и эректильную функцию [31].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (глиптины)

ДПП‑4 – мембранный фермент, также известный как поверхностный антиген CD26, который относится к семейству сериновых протеаз (дипептидаз), включающему также ДПП-7 (ДПП II), ДПП-8, ДПП-9, белок активации фибробластов альфа (Fibroblast Activation Protein α, FAP-α, сепраза) и пролилкарбоксипептидазу (ангиотензиназа С). Данные ферменты по-разному распределяются в организме и обладают субстратной специфичностью. Так, ДПП-4 экспрессируется на поверхности различных типов клеток, преимущественно на эпителии экзокринных желез, тонкой и толстой кишки, проксимальных извитых канальцев почек, эндотелии сосудов, мембране гепатоцитов, фибробластов, активированных лимфоцитов, а также свободно циркулирует в крови [32]. Она играет ключевую роль в инактивации важнейших инкретинов (гормонов желудочно-кишечного тракта, которые выделяются в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина) – ГПП-1, ГПП-2, образуемых в энтерохромаффинных L-клетках дистального отдела кишечника, и ГИП, образуемого в энтерохромаффинных K-клетках проксимальной части тонкой кишки (двенадцатиперстной и тощей), путем расщепления в них пептидной связи X‑пролин или X‑аланин от N‑конца полипептидов и белков (гидролиза связи с C‑конца пролина) [33]. Высвобождение ГПП-1 и ГИП в кровь происходит уже при контакте нутриентов (углеводов, триглицеридов, аминокислот и протеинов) с соответствующими клетками, а также под влиянием нейрогуморальных стимулов. Помимо инкретинов, ДПП-4 метаболизирует как минимум 60 субстратов, включая ростовые факторы, хемокины, нейропептиды и вазоактивные пептиды [33]. Кроме того, данный фермент принимает участие в регуляции перистальтики желудочно-кишечного тракта (опорожнение желудка) и аппетита [34].

На основе данных о гликемических эффектах ДПП‑4 в начале XXI в. были разработаны иДПП‑4, или глиптины, – новый класс пероральных гипогликемических препаратов для лечения СД 2, которые блокируют действие ДПП-4, что предотвращает быструю деградацию эндогенно высвобождаемых ГПП-1 и ГИП, тем самым способствуя регуляции уровня глюкозы. Первый иДПП-4 – ситаглиптин – был одобрен для клинического применения в 2006 г. В течение последующих десяти лет на рынок были выведены еще 11 иДПП-4, из которых восемь препаратов на сегодняшний день доступны в России [33, 34].

Хотя первые иДПП-4 появились в клинической практике два десятилетия назад, до сих пор лишь в немногих исследованиях оценивалось их влияние на мужскую репродуктивную функцию, и результаты этих работ представляются неоднозначными. С одной стороны, у крыс-самцов в моделях стрептозотоцин-индуцированного СД 2 не было выявлено какого-либо влияния ситаглиптина на структуру и массу яичек, придатка яичка и семенных пузырьков, а также на сывороточный уровень тестостерона [35]. Хотя в яичках самцов крыс, получавших ситаглиптин, было обнаружено наибольшее количество сперматоцитов на разных стадиях митоза, было отмечено одновременное снижение экспрессии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в придатках яичек и семенных пузырьках, что потенциально может неблагоприятно сказаться на созревании и функциях сперматозоидов [35]. С другой стороны, в нескольких исследованиях оценивались защитные эффекты иДПП-4 в экспериментальных моделях повреждения/токсичности яичек (в частности, в модели ишемии яичек/реперфузионного повреждения при перекруте/деторсии яичка), в ходе которых были отмечены их выраженные защитные эффекты в отношении тканей яичек, в основном обусловленные антиоксидантным, антиапоптотическим и противовоспалительным действием данной группы препаратов, которое сопровождалось также повышением уровня тестостерона крови [36, 37].

В дополнение к этим данным в экспериментальной модели тестикулярного повреждения у крыс-самцов, вызванного доксорубицин-индуцированным СД 2, Z.A. Ahmed и соавт. (2019) показали, что ситаглиптин значительно повышает уровень тестостерона и антиоксидантную активность плазмы крови, что отражает выраженные антиоксидантные и противовоспалительные свойства иДПП-4 [38]. Кроме того, в экспериментах на мышах показано, что иДПП-4 также улучшают сексуальную функцию благодаря их положительному воздействию на эндотелий, вероятно, из-за увеличения в нем содержания NO, который является мощным вазодилататором и способствует высвобождению фактора роста эндотелия сосудов, предотвращая атерогенез посредством индукции нескольких возможных химических субстратов, таких как ГПП-1, хемокин подсемейства CXC (Stromal cell-derived factor-1 alpha, SDF-1α), вещество Р и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, который может усиливать высвобождение гонадотропинов и, следовательно, повышать уровень половых стероидов [39]. Напротив, A.A. Alshamrani и соавт. в экспериментальном исследовании (2023) изучали влияние саксаглиптина (иДПП-4) и дапаглифлозина (иНГЛТ-2) на гонады у самцов мышей с СД 2 и выявили более выраженное повреждение ДНК сперматозоидов, большее количество хромосомных аберраций в сперматоцитах, меньшие подвижность сперматозоидов/их количество и большее количество морфологических аномалий сперматозоидов у мышей с СД 2, чем у контрольных мышей [40]. Дапаглифлозин значительно восстанавливал все исследуемые показатели до контрольных значений у мышей с СД 2, в отличие от саксаглиптина, который усугублял снижение количества и подвижности сперматозоидов. Оба препарата значительно скомпенсировали окислительно-восстановительный дисбаланс в гонадах мышей с СД 2 благодаря уменьшению накопления активных форм кислорода (АФК) и повышению уровня глутатиона [40]. В данном исследовании авторами были представлены предварительные доказательства безопасности и эффективности дапаглифлозина в лечении патологий яичек, вызванных СД 2, включая мужское бесплодие, что позволяет рассматривать этот препарат в качестве перспективного лекарственного средства для диабетических пациентов репродуктивного возраста. Напротив, саксаглиптин может негативно влиять на мужскую фертильность, поэтому следует избегать его назначения молодым мужчинам, страдающим СД и желающим сохранить или улучшить фертильность [40].

В литературе имеется очень интересное клиническое наблюдение H. Hibi и соавт. (2011) необъяснимого до сих пор влияния иДПП-4 на сперматогенез у 39-летнего мужчины с СД 2, который получал ситаглиптин (50 мг в день), что привело к улучшению у него показателей HbA1c, но при исследовании эякулята была диагностирована азооспермия (полное отсутствие сперматозоидов) на фоне низкого уровня свободного тестостерона [41]. При этом отмена препарата привела к восстановлению параметров спермограммы, включая объем, концентрацию и подвижность сперматозоидов. Процедуры назначения и отмены иДПП-4 были проведены несколько раз с аналогичными результатами, свидетельствующими о негативном воздействии данной группы препаратов на фертильность конкретного мужчины-диабетика, но четкого объяснения данному феномену до сих пор так и не найдено [41].

Таким образом, несмотря на 20-летнюю историю прак­тического применения иДПП-4 в эндокринологии для лечения СД 2, их репродуктивные эффекты до сих пор изучены крайне недостаточно: исследований по данной тематике критически мало, их результаты неоднозначные, а соответствующие систематические обзоры и метаанализы отсутствуют. Однако, по мнению некоторых экспертов, результаты ранее проведенных исследований не позволяют полностью исключать наличие у иДПП-4 какого-либо прямого или косвенного влияния на репродуктивную и эндокринную функции яичек, поэтому потенциальное применение этих препаратов у пациентов с ожирением и СД 2, имеющих функциональный гипогонадизм и нарушения фертильности, очевидно, представляется весьма вероятным по мере накопления соответствующих знаний [42]. В отличие от арГПП-1, иДПП-4 оказывают меньшее влияние на массу тела и, вероятно, на функции яичек, их выявленные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты теоретически могли бы предотвращать структурные и функциональные повреждения ткани яичек, ассоциированные с ожирением и СД 2 [42]. В любом случае в настоящее время недостаточно научной доказательной информации, чтобы делать какие-либо далеко идущие выводы относительно репродуктивных эффектов иДПП-4, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования для получения четкой и всесторонней объективной информации об их влиянии на мужскую репродуктивную систему.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (глифлозины)

Белок-котранспортер натрия и глюкозы (Sodium/Glucose Cotransporter 2, SGLT2) выполняет ключевую функцию регуляции реабсорбции глюкозы в почках, в которых он экспрессируется на апикальной (люминальной) мембране клеток преимущественно проксимальных извитых канальцев (сегментах S1 и S2) [43]. Это активный транспортный белок, который обеспечивает реабсорбцию (обратное всасывание) глюкозы из первичной мочи в кровь, транспортируя глюкозу в клетку вместе с ионами натрия (Na⁺) в соотношении 1:1. Процесс зависит от электрохимического градиента, который создается за счет транспорта натрия через апикальную мембрану клеток. Белок SGLT2 отвечает за реабсорбцию 80–90% глюкозы, отфильтрованной почечным клубочком. Оставшаяся часть глюкозы поглощается другим котранспортером – SGLT1, который расположен в более дистальных отделах проксимального канальца (сегмент S3) [43]. После попадания в клетку глюкоза транспортируется в кровь через базальную мембрану с помощью переносчика GLUT2. Натрий же выводится из клетки в межклеточное пространство с помощью натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы (Na⁺/K⁺-АТФазы), расположенной в базальной мембране уроэпителия. Таким образом, белок SGLT2 играет центральную роль в поддержании гомеостаза глюкозы, предотвращая ее потерю через глюкозурию (выделение глюкозы с мочой) [43].

Было установлено, что ингибирование белка-котранспортера натрия и глюкозы SGLT2 в почках приводит к снижению уровня глюкозы в крови (гипогликемическому эффекту) за счет блокирования ее реабсорбции в почках и увеличения выведения (экскреции) глюкозы с мочой, при этом данный эффект является инсулинонезависимым, но глюкозозависимым, становясь минимально выраженным при значениях гликемии менее 5 ммоль/л [43, 44].

иНГЛТ-2 – сравнительно новый класс эффективных препаратов для лечения СД 2 [45, 46], поскольку индуцированная этими средствами глюкозурия не только оказывает достоверное существенное влияние на уровень HbA1c и уменьшает системную глюкозотоксичность, но и способствует снижению массы тела и уровня артериального давления [43–46], значимо улучшая состояние сердечно-сосудистой системы и почек при СД 2 (кардио- и ренопротективный эффекты) [47].

В России зарегистрированы пять представителей иНГЛТ-2: дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, которые уже широко применяют эндокринологи по прямым показаниям [44]. При этом исследования, изучающие влияние иНГЛТ-2 на мужскую репродуктивную функцию, пока очень немногочисленны. Наиболее изученными с этой точки зрения являются эмпаглифлозин и дапаглифлозин [48–59]. В частности, в одном из первых современных экспериментальных исследований репродуктивных эффектов эмпаглифлозина P. Dana и соавт. (2022) установили, что данный препарат, назначенный в дозах 10 и 25 мг/кг массы тела в течение восьми недель, значимо снижает степень выраженности патоморфологических дистрофических изменений в герминогенном эпителии яичек и системного окислительного стресса (повышает сывороточные уровни супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и снижает сывороточный уровень малонового диальдегида) у самцов крыс линии Wistar в экспериментальных моделях стрептозотоцин-индуцированного СД 2 [49]. Кроме того, эмпаглифлозин повышает локальный уровень половых гормонов, инсулина, лептина и экспрессию кисспептина (нейропептидного гормона гипоталамуса, участвующего в регуляции энергетического обмена, гонадотропин-рилизинг-гормона и репродуктивной функции) непосредственно в тканях яичек. Все вышеописанные изменения в совокупности одновременно приводили к улучшению показателей сперматогенеза (увеличению подвижности сперматозоидов, количества нормальных форм сперматозоидов, сперматозоидов с нормальными головками и хвостами) у животных, получавших эмпаглифлозин [49]. Таким образом, данные эксперимента свидетельствуют о том, что применение эмпаглифлозина может улучшить не только гликемический и гормональный профиль при СД 2, но, вероятно, и ситуацию с мужским бесплодием у пациентов с СД 2 благодаря своему многообещающему репродуктивному потенциалу [49].

C. Kosinski и соавт. (2024) предположили, что поскольку экспрессия белка натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) кодируется геном SLC5A2 (семейство переносчиков растворенных веществ 5, член 2), который активно экспрессируется в корковом веществе почек, а также в яичках, где поглощение глюкозы критически необходимо для сперматогенеза и синтеза андрогенов, то у здоровых мужчин терапия иНГЛТ-2 может потенциально влиять на функцию половых желез [50]. C. Kosinski и соавт. изучили влияние эмпаглифлозина на тестикулярные и гипофизарные гормоны в ходе апостериорного анализа двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 26 здоровых мужчин, которые в течение четырех недель принимали либо плацебо, либо эмпаглифлозин в дозировке 10 мг один раз в день. После приема эмпаглифлозина не наблюдалось заметных изменений уровня андрогенов, гонадотропных гормонов гипофиза или ингибина B у мужчин без СД [50]. По мнению исследователей, хотя белок SGLT2 присутствует в яичках, его ингибирование, по-видимому, не влияет ни на выработку тестостерона в клетках Лейдига, ни на секрецию ингибина В клетками Сертоли [50].

M. Kiani и соавт. (2025) в более новом экспериментальном исследовании дополнительно выявили способность эмпаглифлозина улучшать антиоксидантную способность сперматозоидов благодаря повышению в них уровня экспрессии СОД, а также значительно снижать содержание в сперме одноцепочечных ДНК (АО+), незрелых сперматозоидов с ядрами (АВ+) и соотношение белков BAX/Bcl-2, регулирующих механизмы клеточного апоптоза [51]. При этом авторы полагают, что повышение жизнеспособности сперматозоидов на фоне приема эмпаглифлозина происходит главным образом благодаря снижению уровня окислительного стресса, увеличению содержания аденозинтрифосфата, необходимого сперматозоидам, и нормализации уровня Са²⁺ в половых клетках [51]. Стоит отметить, что эмпаглифлозин, улучшая морфологические аномалии головки сперматозоидов, увеличивает морфологические аномалии хвоста сперматозоидов, что может быть связано со снижением уровня холестерина в яичках, и большая часть хвостов сперматозоидов более подвержена повреждению после снижения уровня холестерина [51].

Одной из первых экспериментальных работ, посвященных изучению репродуктивных эффектов дапаглифлозина, было турецкое экспериментальное исследование 2022 г., проведенное на взрослых самцах крыс линии Sprague-Dowley в стрептозотоцин-индуцированной модели СД 2, в рамках которой в течение 28 дней контрольная группа животных (n = 8) получала плацебо, а основная группа (n = 8) получала дапаглифлозин в суточной дозе 10 мг/кг, после чего животных обеих групп умерщвляли и проводили биохимические и морфологические исследования образцов ткани яичек и спермы [52]. В результате в контрольной группе авторы наблюдали выраженный апоптоз, атрофию и дистрофию герминогенного эпителия семенных канальцев, уменьшение размеров и массы яичек, снижение количества, подвижности и нарушения морфологии сперматозоидов. Напротив, у животных основной группы наблюдались менее выраженные патоморфологические изменения яичек и нарушения показателей сперматогенеза, что позволило авторам сделать вывод о защитных эффектах данного препарата в отношении репродуктивной функции при СД 2 [52].

В дальнейших исследованиях также было показано, что дапаглифлозин уменьшает степень разрушения семенных канальцев и повышает концентрацию и подвижность сперматозоидов у самцов мышей с генотипом db/db (лабораторная модель СД 2 и дефицита рецепторов лептина), при этом арГПП-1 экзендин уменьшал вышеописанное защитное воздействие дапаглифлозина на структуру яичек и качество спермы у лабораторных животных [53]. Также обнаружено, что дапаглифлозин подавляет процесс апоптоза в герминогенном эпителии яичек посредством таких механизмов, как повышение экспрессии антиапоптотического белка B-клеточной лимфомы 2 (B-cell lymphoma 2, BCL2) и белка X-сцепленного ингибитора апоптоза (X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP) и снижения уровня окислительного стресса (благодаря улучшению антиоксидантного статуса яичек (в том числе путем повышения общей антиоксидантной способности, общей активности СОД и глутатионпероксидазы), а также благодаря снижению уровня 4-гидроксиноненаля (4-HNE) (ненасыщенного гидроксиалкенала – одного из наиболее изученных продуктов перекисного окисления липидов) в яичках) [53]. Кроме того, дапаглифлозин повышал уровень ГПП-1 в плазме крови и экспрессию рецепторов ГПП-1, способствуя фосфорилированию клеточного гомолога вирусного онкогена AKT8 (Akt) в тканях яичек [53]. Полученные результаты позволяют предположить, что дапаглифлозин защищает от вызванной СД 2 сперматогенной дисфункции благодаря активации сигнального пути рецептора ГПП-1/PI3K/Akt, что указывает на потенциально позитивное влияние дапаглифлозина на сперматогенную дисфункцию, вызванную СД 2 [53].

В дополнение к механизмам действия на уровне регуляции окислительного стресса дапаглифлозин способен оказывать позитивное репродуктивное влияние на хромосомном и генетическом уровнях, уменьшая частоту характерных для СД 2 хромосомных дефектов в сперматозоидах и восстанавливая функции генов OGG1, PARP1 и P53, играющих ключевую роль в процессах репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и апоптоза, что в итоге снижает общую частоту анеуплоидии сперматозоидов, индуцированной СД [54].

На уровне метаболизма кишечной микрофлоры дапаглифлозин модулирует микробный состав кишечника и каскадно регулирует метаболизм аденозина, цАМФ и 2'-дезоксиинозина в сыворотке крови и яичках, а также снижает апоптоз и выработку АФК в сперматогенных клетках [55]. Высокие уровни аденозина в слепой кишке, цАМФ в плазме и 2'-дезоксиинозина в яичках индуцируют выработку АФК и апоптоз, при которых цАМФ участвует в окислительном стрессе и апоптозе через сигнальный путь цАМФ – протеинкиназа А (РКА) [55].

В настоящее время в Третьей больнице Пекинского университета проводится рандомизированное контро­лируемое проспективное исследование, в рамках которого планируется обследовать 240 больных с предиабетом, случайным образом разделенных на две группы: одна будет получать дапаглифлозин (10 мг в день) в сочетании с рекомендациями по изменению образа жизни, а другая – только рекомендации по изменению образа жизни в течение 12 недель (соотношение мужчин и женщин в каждой группе – 1:1) [56]. Это первое рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором будут оцениваться безопасность и эффективность иНГЛТ-2 в сравнении с рекомендациями по изменению образа жизни для больных предиабетом. В начале и в конце исследования проведут антропометрические, клинические и лабораторные исследования, в том числе измерение ИМТ, окружности талии, уровня глюкозы в крови натощак, пероральный тест на толерантность к глюкозе, анализ на инсулин, липидный профиль, функции печени и почек, а также оценку качества эякулята у мужчин. Результаты исследования пока не опубликованы [56].

Комбинация иНГЛТ-2 и других гипогликемических средств также продемонстрировала улучшение качества эякулята у мужчин с СД 2. В частности, показано, что комбинация арГПП-1 эксенатида и иНГЛТ-2 дапаглифлозина оказывала выраженный кумулятивный эффект на выработку молочной кислоты и аланина в поддерживающих клетках (сустентоцитах) яичек и на снижение уровня глюкозы, что создавало более благоприятные условия для протекания сперматогенеза [57]. В другом экспериментальном исследовании установлено, что комбинация иДПП-4 саксаглиптина и иНГЛТ-2 дапаглифлозина снижала уровень АФК в яичках и повышала уровень глутатиона, восстанавливая окислительно-восстановительный баланс в гонадах у мышей в модели СД, но, в отличие от дапаглифлозина, саксаглиптин усугублял снижение жизнеспособности и количества сперматозоидов у мышей с СД, в связи с чем авторы рекомендуют соблюдать осторожность при комбинировании этих препаратов [40].

Единственный метаанализ 14 крупномасштабных рандомизированных исследований с участием более 1000 человек, у которых была проведена оценка общего отношения рисков (ОР) 169 видов сердечно-сосудистых и репродуктивных заболеваний на фоне приема иНГЛТ-2 (глифлозинов), показал, что прием данной группы сахароснижающих препаратов был достоверно связан с более низким риском 13 видов сердечно-сосудистых заболеваний, например, хронической сердечной недостаточности (ОР 0,70, 95% ДИ 0,57–0,87), застойной сердечной недостаточности (ОР 0,74, 95% ДИ 0,66–0,83), острой сердечной недостаточности (ОР 0,72, 95% ДИ 0,60–0,86), ишемической болезни сердца (ОР 0,75, 95% ДИ 0,58–0,97), ишемической кардиомиопатии (ОР 0,72, 95% ДИ 0,52–0,99), фибрилляции предсердий (ОР 0,88, 95% ДИ 0,78–0,99), брадикардии (ОР 0,72, 95% ДИ 0,53–0,99) и артериальной гипертензии (ОР 0,70, 95% ДИ 0,54–0,91) [58]. При этом значимой связи между приемом данных препаратов и 18 типами изученных в метаанализе репродуктивных нарушений обнаружено не было, что, по мнению авторов, подтверждает не только достаточно высокую репродуктивную безопасность иНГЛТ-2 (глифлозинов), но и их большой фармакотерапевтический потенциал с точки зрения возможного применения для лечения мужского бесплодия при СД 2 в будущем [58].

Таким образом, основываясь на результатах доступных, но пока очень немногочисленных исследований репродуктивной безопасности иНГЛТ-2 (глифлозинов), можно сделать предварительный вывод, что данный класс сахароснижающих препаратов в целом обладает защитным эффектом в отношении мужской фертильности и улучшает параметры сперматозоидов в моделях CД 2 посредством нескольких уже установленных патогенетических механизмов (снижение глюкозотоксичности, антиоксидантный, противовоспалительный, антиапоптотический, энергообеспечивающий, ДНК-репаративный и другие эффекты) [59].

Двойные агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (твинкретины)

Исследование эффектов инкретинов (локальных гормонов пищеварительного тракта человека), создание препаратов, имитирующих действие одного из них (ГПП-1), и введение арГПП-1 в клиническую практику в 2005 г. стало важным прорывом на пути эволюции подходов к лечению СД 2 и ожирения [60]. Успешное применение первых инкретиновых препаратов стимулировало дальнейшие исследования в этой области. Разработка новых, уже двойных, агонистов инкретиновых рецепторов, которые связываются не только с рецепторами ГПП-1, но и с рецепторами ГИП, позволила реализовать возможность одновременного воздействия на различные пути метаболизма углеводов, липидов и белков [61]. Двойные агонисты (твинкретины), действующие через различные рецепторы и пострецепторные пути, дают дополнительные преимущества, реализуя аддитивные или синергические эффекты при лечении как ожирения, так и СД 2 [62].

Первый и пока единственный двойной агонист рецепторов ГПП-1/ГИП тирзепатид был одобрен для лечения СД 2 в 2022 г., для лечения ожирения – в 2023 г., и в 2025 г. появился первый российский препарат тирзепатида, который имеет сразу оба показания [63]. Внедрение в клиническую практику тирзепатида, который в рамках серии клинических исследований показал беспрецедентную эффективность в отношении снижения веса при благоприятном профиле безопасности, открывает новые перспективы в лечении ожирения и сопутствующих метаболических нарушений, прежде всего СД 2, предоставляя врачам дополнительные инструменты для достижения оптимальных результатов у пациентов [64–66]. Несмотря на достаточно короткий период клинического применения твинкретинов, за последние четыре года уже проведено несколько исследований по оценке их влияния на половую, эндокринную и репродуктивную системы у мужчин с ожирением, СД 2 и другими системными гормонально-метаболическими нарушениями [67–71].

S. La Vignera и соавт. (2025) в свое клиническое исследование включили 83 мужчины (средний возраст 55,3 ± 5,5 года) с ожирением и функциональным гипогонадизмом [67]. Все участники соблюдали гипокалорийную диету и ежедневно совершали 20-минутные пешие прогулки. Они были разделены на три группы: группа А (28 пациентов, средний возраст 56,3 ± 4,7 года) получала 2,5 мг тирзепатида еженедельно в течение первого месяца, со второго месяца доза была увеличена до 5 мг; группа В (30 пациентов, средний возраст 55,1 ± 5,2 года) не получала никакого фармакологического лечения; группа С (25 пациентов, средний возраст 54,0 ± 6,5 года) получала трансдермальный тестостерон. Исходно наблюдались значительные различия между группами в окружности талии, которая была выше в группе B, а также в показателях опросника для оценки компульсивного переедания (индекс Binge Eating Scale, BES), объема нежировой массы (по данным биоимпедансометрии) и уровней ЛГ в сыворотке крови, все эти показатели были выше в группе A. Через два месяца в группе A наблюдалось значительно большее снижение массы тела, окружности талии, индекса BES и объема жировой массы (по данным биоимпедансометрии) наряду с заметным увеличением нежировой массы и индекса оценки эректильной функции по шкале МИЭФ-5 по сравнению с группами B и C. Кроме того, в группе A наблюдались значительно более высокие уровни ЛГ, ФСГ, ГСПГ, общего, свободного и биодоступного тестостерона, а уровни эстрадиола крови были значительно ниже, чем в группах B и C. Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что тирзепатид эффективен в улучшении как метаболических параметров и эректильной функции, так и уровня гонадных гормонов у пациентов с ожирением и функциональным гипогонадизмом. Эти результаты позволяют рассматривать твинкретины как перспективный метод лечения мужчин с ожирением и СД 2, имеющих бесплодие и функциональный гипогонадизм [67].

M. Ahsan и соавт. (2026) описали собственный клинический случай, демонстрирующий значительное улучшение фертильности при целенаправленной фармакотерапии ожирения с применением современных гипогликемических лекарственных препаратов [68]. Мужчина 42 лет в течение трех лет страдал бесплодием, ожирением (ИМТ 40,6; вес 123 кг), СД 2 и эректильной дисфункцией. Обследование показало нормогонадотропный гипогонадизм (уровень ФСГ – 6,9 МЕ/мл, ЛГ – 4,9 МЕ/л, общего тестостерона – 3,2 нмоль/л, ГСПГ – 19 нмоль/л). Анализ эякулята подтвердил азооспермию. Он похудел на 6,3 кг с помощью семаглутида за три месяца и еще на 10 кг с помощью тирзепатида, снизив ИМТ с 40,6 до 32,1 за восемь месяцев. Симптомы эректильной дисфункции и показатели спермограммы улучшились, что позволило его партнерше добиться естественного зачатия через восемь месяцев с начала медикаментозной терапии ожирения у мужчины, в результате чего родилась здоровая девочка [68]. Авторы делают вывод, что уменьшение жировой массы снижает активность ароматазы, уменьшая периферическую конверсию андрогенов в эстрогены и улучшая соотношение тестостерона и эстрогенов, необходимое для полноценного сперматогенеза, а прямая стимуляция рецепторов яичек арГИП и ГПП-1 усиливает функцию клеток Лейдига, способствуя синтезу тестостерона и сперматогенезу [68].

В экспериментальном исследовании I. Albokhadaim (2026) оценивал влияние тирзепатида на репродуктивные нарушения, развивавшиеся в стрептозотоцин-индуцированной модели СД 2 с добавлением диеты с высоким содержанием жиров у 60 самцов крыс линии Wistar по сравнению с метформином в течение восьми недель. Для этого все они были разделены на здоровую контрольную группу, контрольную группу СД 2, группу СД 2, получавшую тирзепатид, группу СД 2, получавшую метформин, и контрольную группу СД 2, где крыс кормили попарно, чтобы отличить эффекты, зависящие от веса, от эффектов, не зависящих от веса [69]. В результате у крыс в модели СД 2 наблюдались гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня репродуктивных гормонов, ухудшение качества спермы, повышенное перекисное окисление липидов и снижение активности антиоксидантных и стероидогенных генов сперматозоидов. Тирзепатид заметно улучшал гомеостаз глюкозы, восстанавливал уровни тестостерона и гонадотропинов, усиливал антиоксидантную защиту благодаря активации пути Nrf2/Keap1, нормализовал экспрессию стероидогенных генов, сохранял архитектуру яичек, повышал экспрессию ядерного белка PCNA, отвечающего за репликацию ДНК, и снижал апоптоз, опосредованный каспазой 3. Эти эффекты были значимо выше, чем у метформина, и в значительной степени не зависели от снижения веса. Таким образом, тирзепатид уменьшает мужскую репродуктивную дисфункцию, связанную с СД, благодаря скоординированным метаболическим, антиоксидантным и стероидогенным механизмам [69].

По данным недавнего обзора J. Kettner и соавт. (2025), арГПП-1 и двойные арГИП/ГПП-1 способны оказывать благоприятное влияние на мужскую фертильность как минимум вследствие снижения веса и связанных с этим метаболических преимуществ (прежде всего, благодаря стойкой нормализации углеводного обмена, снижению ароматизации тестостерона в эстрогены и жировой липотоксичности и нормализации соотношения тестостерона и эстрогенов) [70]. Кроме того, обе группы препаратов, вызывая значительную потерю веса и улучшая чувствительность тканей к инсулину, приводят к снижению уровня ГСПГ и последующему повышению уровня общего и свободного тестостерона у мужчин с функциональным гипогонадизмом, связанным с ожирением и СД 2, а также демонстрируют дополнительный фармакотерапевтический потенциал в отношении улучшения эректильной функции у этой непростой категории пациентов [71].

Заключение

В настоящее время СД остается и, к сожалению, в долгосрочной перспективе будет одним из ключевых неинфекционных заболеваний современного человека, которое имеет настолько широкое распространение и настолько тяжелые последствия для здоровья и продолжительности жизни больных при отсутствии своевременного лечения, что можно утверждать о современной молчаливой мировой пандемии СД. В качестве еще одной такой мировой пандемии можно рассматривать семейное бесплодие, частота мужского фактора в этиологической структуре которого уже давно составляет 50%. Все доступные современные данные литературы однозначно указывают на негативное влияние СД на мужскую репродуктивную, эндокринную и половую функции, поэтому максимально раннее эффективное лечение мужского бесплодия и индивидуальная репродуктивная реабилитация бесплодных больных СД является одной из важнейших задач современной андрологии и репродуктологии, направленных на сохранение репродуктивного потенциала мировой мужской когорты и уменьшение распространенности семейного бесплодия в целом.

За последние десятилетия мы стали свидетелями стремительного накопления новых фундаментальных знаний о патофизиологии различных типов СД, что привело к разработке и внедрению в рутинную эндокринологическую клиническую практику уникальных групп гипогликемических препаратов для коррекции прежде всего СД 2 как наиболее часто встречающегося метаболического типа заболевания. Закономерна необходимость репродуктивной оценки этих препаратов, поскольку сегодня пациенты с диагнозом СД 2, получающие пожизненную гипогликемическую терапию, существенно помолодели, при этом многие мужчины еще не успели реализовать свой репродуктивный потенциал.

Обзор современных гипогликемических лекарственных препаратов продемонстрировал наличие у большинства из них (арГПП-1, иНГЛТ-2 (глифлозины) и двойные арГПП-1/ГИП, или твинкретины) однозначных значимых благоприятных эффектов в отношении сперматогенной и эндокринной функций яичек у бесплодных мужчин с СД 2, что позволяет не только безопасно назначать их бесплодным мужчинам с СД 2 и ожирением, но и рассматривать как фармакотерапевтический потенциал с точки зрения возможного применения для лечения мужского бесплодия при СД 2 в будущем. Кроме того, у арГПП-1 и двойных арГПП-1/ГИП выявлен позитивный эректотропный эффект. Только данные по иДПП-4 (глиптинам) на сегодняшний день пока остаются неопределенными, поскольку в одних исследованиях какое-либо влияние на мужскую репродуктивную функцию отсутствует, а в других выявлено достоверное улучшение сперматогенеза на фоне повышения сывороточных уровней общего тестостерона – эффекты, обусловленные выявленными у этих препаратов антиоксидантными, антиапоптотическими и противовоспалительными свойствами. Поэтому делать какие-либо однозначные и далеко идущие выводы относительно репродуктивных эффектов иДПП-4 и их потенциального применения у бесплодных пациентов с ожирением и СД 2 пока рано, необходимы дальнейшие исследования для получения четкой и всесторонней объективной информации об их влиянии на мужскую репродуктивную и эндокринную системы.

Таким образом, на основе данных обзора литературы можно говорить как минимум о высокой репродуктивной безопасности всех групп новых гипогликемических лекарственных препаратов. Однако при этом настоятельно требуется подтверждение выявленных репродуктивных эффектов в крупных рандомизированных клинических исследованиях на людях. Особенно это касается иДПП-4, иНГЛТ-2 и твинкретинов, так как данные по этим группам пока весьма ограниченны – в основном это эксперименты и единичные клинические случаи, тогда как репродуктивные эффекты арГПП-1 изучены лучше и потому освещены в современной литературе значительно подробнее.