Введение

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – аутоиммунное воспалительное заболевание орбиты и наиболее частое экстратиреоидное проявление болезни Грейвса. Клиническое течение ЭОП варьируется от легких неактивных форм до тяжелых активных, сопровождающихся экзофтальмом, диплопией и в наиболее тяжелых случаях оптической нейропатией и кератопатией с потерей остроты зрения.

Выбор терапии ЭОП определяется ее активностью и тяжестью. Для оценки активности заболевания широко используют шкалу клинической активности (Clinical Activity Score, CAS) [1, 2].

Согласно рекомендациям Европейской группы по орбитопатии Грейвса (European Group on Graves’ Orbitopathy, EUGOGO) 2021 г. и консенсусу Американской тиреоидной ассоциации/Европейской тиреоидной ассоциации (American Thyroid Association/European Thyroid Association, ATA/ETA) 2022 г., внутривенные глюкокортикостероиды остаются одним из основных компонентов системной терапии активной умеренной и тяжелой ЭОП.

Пульс-терапия метилпреднизолоном у большинства пациентов с активной ЭОП приводит к снижению активности патологического процесса. Однако у части больных после ее завершения отек век, гиперемия, хемоз и другие симптомы сохраняются. Известные факторы, включая исходно высокую активность ЭОП по CAS, ее длительность, курение, функциональное состояние щитовидной железы и сопутствующие заболевания, не в полной мере объясняют вариабельность ответа на терапию. Это обусловило дальнейший поиск доступных и воспроизводимых маркеров, способных дополнять клиническую оценку и выявлять пациентов с повышенным риском отсутствия/недостаточного ответа на лечение.

Одним из направлений такого поиска стало изучение липидного и метаболического профиля при ЭОП. Так, в исследовании E. Sabini и соавт. более высокие уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ассоциировались с наличием ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса, а в отдельных подгруппах – с активностью заболевания [3]. В дальнейшем A. Naselli и соавт. показали связь исходно более высокого уровня ЛПНП с менее благоприятным ответом на системную терапию глюкокортикостероидами [4]. В другом исследовании, проведенном той же научной группой, уровень ЛПНП и артериальная гипертензия были независимо связаны с отдельными компонентами ответа на лечение [5]. Эти данные послужили основанием для дальнейшего изучения нарушений липидного обмена как возможной составляющей воспалительно-метаболического фенотипа ЭОП.

Особый интерес представляет соотношение абсолютного числа моноцитов и уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (Monocyte-to-High-density lipoprotein cholesterol Ratio, MHR). MHR рассматривается как интегральный липидно-воспалительный показатель. В 2025 г. R. Le Moli и соавт. установили независимую ассоциацию MHR и уровня ЛПНП с клиническим ответом на системную терапию глюкокортикостероидами в когорте 115 пациентов с активной ЭОП [6].

При ЭОП изучались и другие воспалительные био­маркеры, включая нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR) и моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (Monocyte-to-Lymphocyte Ratio, MLR), а также системный иммуновоспалительный индекс (Systemic Immune-inflammation Index, SII). Для данных показателей описана связь с наличием, активностью и отдельными клиническими характеристиками ЭОП [7, 8]. В исследовании S. Ozturk и E.M. Baloğlu Akyol, результаты которого были опубликованы в 2026 г., у пациентов с болезнью Грейвса при наличии ЭОП отмечались более высокие значения ряда воспалительных индексов, при этом наибольшую дискриминационную способность продемонстрировал индекс MHR [9].

Вместе с тем связь указанных показателей с наличием или активностью ЭОП не означает их прогностической значимости в отношении ответа на терапию. На сегодняшний день информативность индекса MHR и других воспалительных и метаболических индексов в определении ответа на терапию внутривенным метилпреднизолоном остается недостаточно изученной.

Целью настоящего исследования стала оценка связи исходного значения индекса MHR и других воспалительных и метаболических индексов с сохранением клинической активности ЭОП после внутривенной терапии метилпреднизолоном.

Материал и методы

Дизайн исследования и его участники

Проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование пациентов с ЭОП.

Критерии включения в исследование:

• активная ЭОП (≥ 3 балла по CAS);
• проведение внутривенной терапии метилпреднизолоном;
• оценка активности ЭОП по CAS до и после курса лечения.

Окончательную когорту составили 110 пациентов с активной ЭОП.

Клинические и лабораторные данные получены ретроспективно из медицинской документации. Исходными считались показатели, зарегистрированные до начала курса терапии. Применением статинов считался прием любого препарата данной группы на момент начала лечения метилпреднизолоном.

Учитывались демографические характеристики, исходное значение CAS, применение статинов и доступные клинические и лабораторные показатели.

Анализ проводился на уровне отдельного пациента, повторные госпитализации не рассматривались как независимые наблюдения.

Терапия внутривенным метилпреднизолоном

Терапия внутривенным метилпреднизолоном проводилась в соответствии с клиническими показаниями и принятой практикой. У пациентов, получавших несколько курсов, в анализ включался последний курс, по завершении которого проводилась итоговая оценка эффективности. Сведения о режиме терапии и кумулятивной дозе метилпреднизолона получали из медицинской документации.

Клинические исходы

Первичным исходом выбрано сохранение клиничес­кой активности ЭОП по окончании лечения, определяемое как ≥ 3 балла по CAS. Клинической инактивацией считалось достижение ≤ 2 балла по CAS.

Дополнительным исходом стал комбинированный ответ в виде достижения ≤ 2 балла по CAS на фоне лечения и снижения CAS не менее чем на 2 балла от исходного значения.

Лабораторные показатели и расчет индексов

Для расчета индексов использовали результаты общего анализа крови, оценки липидного профиля, уровня глюкозы и антропометрические показатели, полученные до начала курса метилпреднизолона. Формулы расчета представлены в табл. 1.

Статистический анализ

Непрерывные переменные представляли в виде медианы (Me) и 25-го, 75-го перцентилей, категориальные – в виде абсолютного числа (n) и процентов (%). Межгрупповые сравнения проводили с использованием U-критерия Манна – Уитни, критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Пропущенные значения не замещались. Анализ выполняли по доступным наблюдениям, регрессионные модели – на полных данных по включенным переменным.

Связь исследуемых показателей с сохранением активности ЭОП после лечения (CAS ≥ 3 балла) оценивали с помощью бинарной логистической регрессии.

Индекс MHR рассматривался как основной исследуемый маркер. Его значения логарифмировались и стандартизировались. Отношение шансов (ОШ) характеризовало изменение шансов сохранения активности ЭОП при увеличении соответствующего показателя на одно стандартное отклонение. Основная скорректированная модель включала возраст, пол, исходное значение CAS и применение статинов.

Связь MHR с отсутствием комбинированного ответа оценивалась аналогичной многофакторной мо­делью. Устойчивость основной ассоциации проверяли с помощью анализа чувствительности с поочередным дополнительным включением индекса массы тела (ИМТ), ЛПНП, статуса курения, длительности ЭОП, предшествующей терапии метилпреднизолоном, его кумулятивной дозы и функционального состояния щитовидной железы. Аналогичным образом оценивали дополнительные воспалительные и метаболические индексы. MHR, NLR, MLR, LMR (Lymphocyte-to-Monocyte Ratio – лимфоцитарно-моноцитарное соотношение) и SII предварительно логарифмировались, а после предусмотренного преобразования показатели стандартизировались. Анализ дополнительных индексов носил поисковый характер, поэтому коррекция на множественные сравнения не проводилась.

Дискриминационная способность MHR оценивалась с помощью ROC-анализа с расчетом площади под ROC-кривой (Area Under the Curve, AUC). Результаты регрессионного анализа представляли как ОШ с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ).

Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Анализ выполнен в Stata 19.5.

Этические аспекты

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (протокол № 02-25 от 06.02.2025).

Для анализа использовали обезличенные данные медицинской документации.

Результаты

В окончательный анализ включено 110 пациентов с активной ЭОП. Медиана исходного значения CAS составила 4 [3; 5] балла, после завершения терапии – 2 [1; 3] балла; медиана изменения составила 2 [1; 3] балла. Все пациенты получили пульс-терапию метилпреднизолоном в кумулятивных дозах 4500–7500 мг. В зависимости от ответа на лечение пациенты были разделены на две группы: клиническая инактивация, которую составил 81 (73,6%) пациент, и сохранение клинической активности ЭОП, в которую вошли 29 (26,4%) пациентов. Комбинированный ответ (CAS ≤ 2 балла и снижение CAS на ≥ 2 балла) отмечен у 65 (59,1%) участников исследования. У пациентов с сохраняющейся активностью ЭОП имела место более высокая активность процесса по CAS (5 [4; 5] против 4 [3; 4] баллов (p < 0,001)). Кроме того, они реже получали терапию статинами (6  (20,7%) против 43 (53,1%) (p = 0,003)). По остальным исходным клиническим характеристикам статистически значимых межгрупповых различий не выявлено (табл. 2).

Исходный индекс MHR был выше у пациентов с сохраняющейся активностью ЭОП по сравнению с достигшими клинической инактивации – 0,422 [0,263; 0,605] против 0,288 [0,219; 0,529] (p = 0,048) (рисунок). В отношении других исследуемых индексов статистичес­ки значимых межгрупповых различий не обнаружено (табл. 3).

В скорректированной статистической модели увеличение логарифмически преобразованного и стандартизованного MHR на одно стандартное отклонение было ассоциировано с двукратным увеличением шансов сохранения активности ЭОП (ОШ 2,00 (95% ДИ 1,10–3,65); p = 0,024) после учета возраста, пола, исходного значения CAS и применения статинов (см. табл. 3).

Более высокий индекс MHR также был связан с отсутствием комбинированного ответа (ОШ 1,73 (95% ДИ 1,01–2,95); p = 0,045). В анализах чувствительности с учетом ИМТ, ЛПНП, статуса курения, длительности ЭОП, предшествующей терапии метилпреднизолоном, его кумулятивной дозы и функционального состояния щитовидной железы основная ассоциация сохранялась (ОШ 1,91–2,12; p = 0,019–0,042). Площадь под ROC-кривой для MHR составила 0,625.

Обсуждение

В данном исследовании более высокий исходный индекс MHR был ассоциирован с сохранением клинической активности ЭОП после внутривенной терапии метилпреднизолоном. В скорректированной модели увеличение логарифмически преобразованного и стандартизованного MHR на одно стандартное отклонение сопровождалось двукратным увеличением шансов сохранения активности заболевания (ОШ 2,00 (95% ДИ 1,10–3,65); p = 0,024) после учета возраста, пола, исходного значения CAS и применения статинов. Ассоциация сохранялась при использовании комбинированного клинического исхода и анализе чувствительности с дополнительным учетом ИМТ, ЛПНП, статуса курения, длительности ЭОП, предшествующей терапии, кумулятивной дозы метилпреднизолона и функционального состояния щитовидной железы.

Полученные результаты согласуются с данными R. Le Moli и соавт., которые в 2025 г. установили независимую связь исходных значений MHR и ЛПНП с ответом на парентеральную терапию глюкокортикостероидами у пациентов с активной ЭОП [6]. Настоящее исследование воспроизводит данную ассоциацию в другой когорте и дополнительно поддерживает потенциальную прогностическую значимость MHR. Вместе с тем прямое сопоставление абсолютных значений и предложенных порогов MHR между исследованиями ограничено различиями в единицах измерения ЛПВП, характеристиках пациентов, критериях ответа и режимах терапии.

Значение MHR как маркера текущей активнос­ти ЭОП следует разграничивать с его возможной прогностической ролью в отношении ответа на лечение. Ранее более высокие значения MHR были связаны с активностью и другими характеристиками ЭОП. В частности, X.-H. Sun и соавт. показали его ассоциацию с активностью заболевания [10], а S. Ozturk и E.M. Baloğlu Akyol – высокую дискриминационную способность при сравнении пациентов с бо­лезнью Грейвса, страдающих и не страдающих ЭОП [9]. Однако связь с текущей активностью не означает способности прогнозировать ответ на лечение. В настоящем исследовании MHR оценивалось до начала курса метилпреднизолона, а клинический исход – по его завершении, что позволяет рас­сматривать выявленную ассоциацию в контексте терапевтического ответа.

Полученная ассоциация согласуется с данными о связи липидного обмена с ЭОП. Более высокие уровни общего холестерина и ЛПНП ранее были ассоциированы с наличием ЭОП [3, 11], а повышенный исходный уровень ЛПНП – с менее благоприятным ответом на внутривенную терапию метилпреднизолоном [4–6].

Моноциты и макрофаги участвуют в поддержании воспаления и взаимодействуют с орбитальными фибробластами [12], тогда как ЛПВП связаны с противовоспалительными и антиоксидантными эффектами [13]. Поэтому более высокий индекс MHR может свидетельствовать о наличии воспалительно-метаболического фенотипа ЭОП. Вместе с тем данная интерпретация остается гипотетической: MHR не является специфическим маркером патогенеза ЭОП и может зависеть от метаболического статуса, курения, наличия сопутствующих заболеваний и лекарственной терапии. Настоящие данные не позволяют сделать вывод о причинной связи между повышенным MHR и сниженной чувствительностью к глюкокортикостероидам.

Группа с клинической инактивацией ЭОП чаще получала терапию статинами, в связи с чем данный фактор учитывался в основной многофакторной модели. В исследовании STAGO добавление аторвастатина к внутривенному введению глюкокортикостероидов у пациентов с активной ЭОП и гиперхолестеринемией сопровождалось более высокой частотой клинического ответа [14]. Согласно экспериментальным данным, статины способны подавлять адипогенную дифференцировку орбитальных фибробластов [15]. Таким образом, терапия статинами представляет собой важный потенциальный вмешивающийся фактор.

В отличие от индекса MHR другие воспалительные индексы не были независимо ассоциированы с исходом терапии. Это не противоречит данным об их связи с наличием и активностью ЭОП [7–9]. Например, для индекса NLR описаны ассоциации со значениями CAS и отдельными клиническими и инструментальными характеристиками заболевания [7, 8]. Показательно, что в исследовании G.J. Hötte и соавт. уровень растворимого рецептора интерлейкина 2 был связан с активностью ЭОП, но не с ответом на внутривенный метилпреднизолон, тогда как для антител к рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) ассоциация с терапевтичес­ким исходом сохранялась [16]. Таким образом, способность маркера отражать текущую воспалительную активность не обязательно означает его прогностическую значимость в отношении ответа на лечение.

Метаболические индексы – индекс триглицериды – глюкоза (Triglyceride-Glucose, TyG), индекс триглицериды – глюкоза с учетом индекса массы тела (Triglyceride-Glucose-Body Mass Index, TyG-BMI) и атерогенный индекс плазмы (Atherogenic Index of Plasma, AIP) – также не были связаны с исходом терапии. Несмотря на данные об ассоциации отдельных компонентов липидного профиля с наличием и активностью ЭОП [3, 11], значение интегральных индексов инсулинорезистентности и атерогенности для прогнозирования ответа на внутривенный метилпреднизолон остается недостаточно изученным. В то же время полученные отрицательные результаты не исключают возможной роли метаболических нарушений в течении заболевания.

MHR следует рассматривать в контексте других потенциальных маркеров ответа на внутривенный метилпреднизолон. В качестве таковых изучаются исходные значения CAS, возраст, АТ-рТТГ, молекулярные маркеры и инструментальные параметры визуализации орбит. G.J. Hötte и соавт. показали независимую связь АТ-рТТГ с ответом на терапию при AUC около 0,69 [16], а N. Baczewska и соавт. – ассоциацию более высокого исходного CAS и старшего возраста с менее благоприятным исходом [17]. В других исследованиях оценивалась прогностичес­кая информативность сочетания лабораторных показателей с параметрами магнитно-резонансной томографии орбит [18] и отдельных циркулирующих микроРНК [19]. Эти данные подчеркивают многофакторный характер ответа на терапию и ограниченность использования одного лабораторного маркера для индивидуального прогнозирования.

Несмотря на независимую ассоциацию MHR с сохранением активности ЭОП, его самостоятельная дискриминационная способность оказалась умеренной (AUC – 0,625). Это указывает на ограниченную пригодность MHR как изолированного прогностичес­кого теста и поддерживает его дальнейшее изучение в составе комплексных моделей оценки, включающих клинические, иммунологические и инструментальные параметры.

К сильным сторонам исследования следует отнести оценку лабораторных показателей до начала курса метилпреднизолона, включение пациентов с активной ЭОП, единообразное определение основного исхода и сопоставление индекса MHR с другими доступными воспалительными и метаболическими индексами. Ассоциация MHR с клиническим исходом сохранялась после многофакторной корректировки и анализа чувствительности с учетом ряда потен­циальных смешивающих факторов.

Среди ограничений исследования следует отметить ретроспективный одноцентровый дизайн и вариабельность схем терапии. Основной исход оценивался по CAS, которая ограниченно отражает активность заболевания и не отражает изменение других компонентов тяжести ЭОП, включая экзофтальм, диплопию и нарушение глазодвигательных функций [20]. Кроме того, дополнительные маркеры анализировались без коррекции на множественные сравнения. Отсутствие внешней валидации и различия в методике расчета MHR ограничивают возможность использования единых пороговых зна­чений.

Заключение

Более высокие исходные значения MHR независимо ассоциированы с сохранением клинической активности ЭОП после внутривенной терапии метилпреднизолоном. Среди исследованных воспалительных и метаболических индексов только индекс MHR сохранял статистически значимую связь с основным исходом после многофакторной корректировки. Умеренная дискриминационная способность показателя ограничивает его применение как самостоятельного инструмента прогнозирования ответа на лечение. Необходимы дальнейшие проспективные исследования и валидация полученных результатов.

Финансирование. Исследование выполнено без внешнего финансирования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.