Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) и сахарный диабет (СД) 2 типа входят в перечень наиболее значимых медико-социальных проблем текущего столетия. Это связано с тем, что оба состояния стремительно распространяются на фоне прогрессирующего старения населения [1, 2]. На долю БА приходится большая часть всех случаев деменции, последняя в свою очередь занимает ведущие позиции среди причин стойкой утраты трудоспособности в пожилом возрасте [3, 4]. Сахарным диабетом 2 типа страдает значительная часть взрослого населения мира, при этом у многих он остается нераспознанным [5, 6]. У пациентов с СД 2 типа вероятность развития БА существенно выше, при этом она возрастает по мере увеличения длительности диабета [4, 5, 7]. Приведенные факты позволяют отнести СД 2 типа к важнейшим модифицируемым факторам риска развития нейродегенеративных заболеваний [8, 9].

В последние годы все больше внимания уделяется инсулинорезистентности как центральному звену, связывающему БА и СД 2 типа. Даже появилась концепция диабета 3 типа, или церебральной инсулинорезистентности [10]. В рамках данной концепции БА трактуется как метаболическое расстройство головного мозга, обусловленное снижением чувствительности нейронов к инсулину и инсулиноподобному фактору роста [1, 11]. Следствием указанных выше процессов становится нарушение синаптической передачи, энергетического обмена и иммунных реакций в центральной нервной системе [5, 12].

К числу ведущих патогенетических механизмов относятся нейровоспаление, поддерживаемое активацией микроглии и продукцией провоспалительных цитокинов [9, 11], а также избыточное гликирование белков с формированием конечных продуктов гликирования (AGEs). Последние способны модифицировать молекулы тау-белка и β-амилоида (Аβ), усиливая их склонность к агрегации [13]. Существенный вклад в патологический процесс вносит нарушение кальциевого гомеостаза. Олигомеры Аβ образуют кальций-проницаемые каналы и потенцируют активность N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов,

что приводит к притоку ионов кальция (Ca²⁺) в цитозоль [14–16]. Перегрузка митохондрий Ca в сочетании со снижением экспрессии коактиватора 1α-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом γ (PGC-1α), провоцирует митохондриальную дисфункцию и усиление оксидативного стресса [8, 11, 12]. Все перечисленное в совокупности формирует порочный круг нейродегенерации.

Среди перспективных терапевтических опций рассматриваются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), в частности лираглутид, и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2), которые, согласно данным реальной клинической практики, способны уменьшать риск развития деменции [17, 18]. Следовательно, коррекция метаболического синдрома и сопутст­вующих нарушений может замедлить снижение когнитивных функций у пациентов с БА, что и было подтверждено в современных исследованиях [19, 20].

Материал и методы

Исследование выполнено в формате нарративного обзора с элементами систематического подхода. Поиск источников осуществлялся в международных и отечественных электронных базах данных, таких как PubMed/Medline, Google Scholar, eLibrary и CyberLeninka, с 2009 по 2026 г. Публикации искали по русско- и англоязычным формулировкам, отражающим ключевые понятия: болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа, диабет 3 типа, церебральная инсулинорезистентность, нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, кальциевый дисбаланс, гипергликозилирование (AGEs), рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE), метаболический синдром, агонисты рецепторов GLP-1 и ингибиторы SGLT-2.

В анализ включали оригинальные исследования, систематические и качественные обзоры, а также метаанализы, посвященные связи сахарного диабета 2 типа и болезни Альцгеймера. Исключались публикации без четких диагностических критериев, единичные клинические наблюдения, нерецензируемые материалы и дубликаты. После последовательного скрининга названий, аннотаций и полных текстов в выборку вошли 25 источников.

Для обобщения материала применяли метод качественного нарративного синтеза.

Результаты

Сахарный диабет 2 типа и болезнь Альцгеймера объединяет наличие общих факторов риска развития. К модифицируемым факторам относятся абдоминальное ожирение и метаболический синдром, повышающие вероятность возникновения болезни Альцгеймера практически в 2,5 раза; артериальная гипертензия и нарушение липидного обмена, способствующие повреждению мозговых сосудов и формированию смешанных форм деменции; хроническая гипергликемия, курение и недостаточная физическая активность. Среди немодифицируемых факторов наибольшее значение придается возрас­ту старше 65 лет. Так, после 65 лет риск деменции удваивается каждые пять лет. Кроме того, большое значение имеет носительство аллеля APOEε4, усиливающее связь СД 2 типа с БА [1, 3, 4, 9].

Влияние СД 2 типа и БА носит двунаправленный характер. Церебральная инсулинорезистентность, развивающаяся на фоне диабета, нарушает метаболизм β-амилоида и тау-белка, инициируя нейродегенеративный каскад. Дегенеративные изменения в гипоталамусе способны нарушать регуляцию аппетита и энергетического баланса, усугубляя течение диабета [1, 11].

В головном мозге инсулин выполняет функции, выходящие за рамки контроля углеводного обмена. Он поддерживает синаптическую пластичность, обеспечивает выживание нейронов, регулирует активность транспортеров глюкозы (GLUT) 1 и 3, а также влияет на метаболизм β-амилоида и тау-белка [2–4]. Сигнальная передача начинается со связывания инсулина с трансмембранным рецептором (IR). После присоединения лиганда IR аутофосфорилируется с последующим фосфорилированием субстратов инсулинового рецептора (IRS), главным образом IRS-1. Активированный IRS-1 взаимодействует с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K), которая катализирует образование вторичного посредника – фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфата (PIP3). На этой платформе происходит рекрутирование и активация протеинкиназы B (Akt). Одним из важнейших субстратов Akt является гликогенсинтаза-киназа-3β (GSK-3β). В физиологических условиях Akt фосфорилирует GSK-3β, что удерживает последнюю в неактивном состоянии и предотвращает избыточное фосфорилирование тау-белка [3, 21]. Параллельно Akt через активацию мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) поддерживает синтез синаптических белков и подавляет программы клеточной гибели [7, 11].

Нарушение инсулиновой сигнализации затрагивает и метаболизм Аβ. Инсулин-деградирующий фермент (IDE) участвует в расщеплении как инсулина, так и β-амилоида. При хронической гиперинсулинемии возникает конкуренция за IDE, вследствие чего снижается клиренс Aβ и происходит его накопление [3, 4, 22, 23]. Одновременно изменяется процессинг белка-предшественника амилоида. При правильном сворачивании белковой цепи образуется функциональная структура, при патологическом сворачивании – токсичные олигомеры, аморфные агрегаты и амилоидные фибриллы, повреждающие мембраны нейронов и синаптические контакты [1, 3, 15] (рис. 1).

Существенную роль играет транспорт инсулина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Периферическая гиперинсулинемия при сахарном диабете 2 типа насыщает транспортные системы ГЭБ и снижает поступление инсулина в мозговую ткань, усиливая локальный дефицит инсулинового сигнала [1, 21–23].

Помимо нарушения инсулиновой передачи значительный вклад в нейродегенерацию вносит дисрегуляция кальциевого гомеостаза. Олигомерные формы β-амилоида способны встраиваться в плазматичес­кую мембрану нейронов, формируя кальций-проницаемые ионные каналы, а также усиливать активность NMDA-рецепторов. В результате возникает патологический приток Ca²⁺ в цитозоль [14–16]. Носительство аллели APOEε4 нарушает системы, поддерживающие низкий уровень внутриклеточного Ca, повышая чувствительность клеток к перегрузке [1, 4]. Избыток цитозольного Ca²⁺ активирует кальпаины, способствующие аномальному процессингу белка-предшественника амилоида и увеличению продукции Aβ. Одновременно активируются гликогенсинтаза-киназа-3β и циклин-зависимая киназа 5 (CDK5), что приводит к гиперфосфорилированию тау-белка [14]. Снижение активности Ca²⁺-АТФазы сарко-/эндоплазматического ретикулума (SERCA) уменьшает эффективность обратного захвата Ca в эндоплазматический ретикулум, поддерживая хроническую кальциевую перегрузку.

Митохондрии компенсируют избыток цитозольного кальция за счет усиления его захвата митохондриальным кальциевым унипортером. При достижении критической концентрации внутри органелл открывается митохондриальная пора проницаемос­ти (mPTP) [12]. После открытия mPTP происходит падение трансмембранного потенциала, прекращение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), набухание митохондрий, выход проапоптотических факторов – цитохрома C и апоптоз-индуцирующего фактора (AIF) – в цитоплазму и резкое усиление генерации активных форм кислорода [12]. Оксидативный стресс повреждает клеточные макромолекулы и способствует замыканию порочного круга повреждения. Снижение экспрессии и активности PGC-1α, характерное для церебральной инсулинорезистентности, дополнительно ограничивает митохондриальный био­генез и усугубляет энергетический дефицит [8, 11].

Самостоятельным патогенетическим механизмом признано накопление конечных продуктов гликирования. При длительной гипергликемии глюкоза неферментативно взаимодействует с аминогруппами белков, образуя AGEs [13]. Связывание этих соединений с RAGE запускает активацию ядерного фактора каппа B (NF-κB) и последующую продукцию провоспалительных цитокинов, что усиливает нейровоспаление [9, 13]. Кроме того, AGEs напрямую модифицируют молекулы тау-белка и β-амилоида, повышая их склонность к агрегации и устойчивость к протеолитической деградации. Повреждение белков дыхательной цепи митохондрий под воздействием AGEs вносит дополнительный вклад в нарушение энергетического обмена [13]. Таким образом, гипергликозилирование является не только следствием метаболических нарушений, но и относительно независимым фактором, поддерживающим прогрессирование нейродегенерации.

Нейровоспаление поддерживается активацией микроглии с последующей продукцией провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкинов (IL) 1β и 6, что также нарушает инсулиновую сигнализацию и усиливает повреждение нейронов [9, 11].

Перечисленные механизмы тесно взаимосвязаны: блокада инсулинового каскада PI3K/Akt сопровождается активацией GSK-3β, конкуренция за IDE и ограничение транспорта инсулина через ГЭБ усиливают дефицит сигнала, гипергликозилирование белков и митохондриальная дисфункция со снижением PGC-1α поддерживают энергетический дефицит, а опосредованное Толл-подобными рецепторами 4 (TLR-4) нейровоспаление завершает цепь повреждений. В совокупности перечисленные компоненты формируют порочный круг, в котором каждый компонент усиливает остальные компоненты [1, 3, 11, 13] (рис. 2).

Сахарный диабет 2 типа ассоциирован с высокой частотой цереброваскулярных изменений. Примерно у 70% пациентов с БА имеют место сосудистые поражения, что определяет значительную долю смешанной деменции [4].

При сочетании сахарного диабета 2 типа и болезни Альцгеймера в клинической картине чаще доминирует нарушение исполнительных функций, а не классический амнестический синдром. Раннее появление апатии считается неблагоприятным прогностичес­ким признаком ускоренного снижения когнитивных функций. У таких пациентов при проведении магнитно-резонансной томографии нередко обнаруживают диффузные изменения белого вещества, усиливающие негативное влияние диабета. Скорость прогрессирования когнитивных нарушений зависит от длительности сахарного диабета и степени его компенсации, оцениваемой по уровню гликированного гемоглобина [8, 9, 24]. Согласно результатам современных исследований, инсулинорезистентность мозга является ключевым звеном, опосредующим снижение когнитивных функций при диабете, что подтверждается данными о связи инсулинорезистентности с ускорением нейродегенеративных изменений [19, 20].

Исходя из концепции диабета 3 типа, представляется целесообразным воздействие на метаболические нарушения. Агонисты рецепторов GLP-1, в частнос­ти лираглутид, продемонстрировали положительное влияние на исполнительные функции. Данные реальной клинической практики свидетельствуют о снижении риска деменции при их использовании. Ингибиторы SGLT-2 уменьшают выраженность нейровоспаления и улучшают митохондриальную функцию. В популяционных исследованиях показано уменьшение риска деменции на 14–30% на фоне их применения. Немедикаментозные подходы – низкогликемическое и кетогенное питание, регулярная физическая активность – способствуют уменьшению липотоксичности и выраженности церебральной инсулинорезистентности [3, 8, 17, 18, 25].

Обсуждение

Анализ литературы подтверждает наличие общих патогенетических механизмов у болезни Альцгеймера и сахарного диабета 2 типа. Это позволяет рассматривать спорадическую форму болезни Альцгеймера как метаболическую энцефалопатию. Ведущую роль в развитии нейродегенерации играет снижение чувст­вительности мозговой ткани к инсулину, нарушающее внутриклеточную сигнализацию через каскад PI3K/Akt – GSK-3β, способствующее гиперфосфорилированию тау-белка, накоплению β-амилоида, в том числе вследствие конкуренции за IDE и ограничения транспорта инсулина через ГЭБ, а также поддержанию нейровоспаления и митохондриальной дисфункции [2, 3, 8, 11].

Современные данные указывают на то, что накопление конечных продуктов гликирования является не только следствием хронической гипергликемии, но и относительно независимым фактором прогрессирования нейродегенерации [13]. Существенный вклад вносит сосудистый компонент, повышающий вероятность формирования смешанной деменции [24]. Важным связующим механизмом служит нарушение кальциевого гомеостаза. Ослабление инсулинового сигнала снижает активность SERCA, усиливает утечку кальция из эндоплазматического ретикулума, а олигомеры Aβ формируют дополнительные кальциевые каналы и потенцируют активацию NMDA-рецепторов [14–16]. Перегрузка митохондрий ионами кальция провоцирует открытие mPTP и усиление оксидативного стресса [12, 14]. TLR-4-опосредованная активация микроглии замыкает патологический круг, поддерживая хроническое нейровоспаление.

Таким образом, блокада инсулинового сигнального пути, конкуренция за IDE, ограничение транспорта инсулина через ГЭБ, гипергликозилирование, митохондриальная дисфункция и TLR-4-зависимое нейровоспаление формируют порочный круг, в котором все компоненты усиливают друг друга.

Клинические особенности коморбидного течения – преобладание нарушений исполнительных функций, ранняя апатия и диффузные изменения белого вещества – могут служить ориентиром для выявления нейродегенеративного процесса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и своевременного начала метаболической коррекции [9, 24]. Репозиционирование агонистов рецепторов GLP-1 и ингибиторов SGLT-2 представляется перспективным, однако для окончательных выводов необходимо проведение крупных рандомизированных исследований с когнитивными конечными точками. Актуальным остается поиск надежных биомаркеров церебральной инсулинорезистентности. В этом контексте особого внимания заслуживают работы, демонстрирующие прямую корреляцию между степенью инсулинорезистентности и выраженностью когнитивных нарушений [19, 20].

Заключение

Концепция диабета 3 типа представляет собой рабочую модель, позволяющую объяснить значительную долю спорадических случаев болезни Альцгеймера. Инсулинорезистентность мозговой ткани, нарушение транспорта инсулина через ГЭБ, конкуренция за IDE, TLR-4-опосредованное нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, нарушение кальциевого гомеостаза и накопление продуктов гликирования формируют порочный круг нейродегенерации. Кроме того, данные последних лет подчеркивают роль гипергликозилирования в прогрессировании заболевания [13].

Клиническая картина характеризуется преобладанием исполнительных нарушений, ранним появлением апатии, диффузным поражением белого вещества и зависимостью скорости снижения когнитивных функций от длительности и качества контроля сахарного диабета, а также от выраженности липотоксичности [8, 9, 24].

Сахарный диабет 2 типа существенно повышает риск развития болезни Альцгеймера. Своевременная коррекция метаболических нарушений, включая применение агонистов рецепторов GLP-1 и ингибиторов SGLT-2, может замедлить прогрессирование когнитивного дефицита [3, 17, 18]. Наиболее рацио­нальной стратегией снижения бремени болезни Альцгеймера представляется комплексный подход, учитывающий генетические, сосудистые и метаболические факторы риска. Данные последних лет убедительно доказывают, что коррекция инсулинорезистентности и метаболического синдрома может существенно замедлить прогрессирование когнитивного дефицита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [19, 20]. 

Финансирование. Инициативная работа, внешние источники не привлекались.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.