Введение

В течение шести с половиной лет, прошедших с начала пандемии коронавирусной болезни 2019 г. (coronavirus disease 2019, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), было проведено беспрецедентное число клинических и фундаментальных исследований, посвященных проблемам эпидемиологии, вирусологии, иммунологии и молекулярной биологии, клинического течения, полиморфизма, фармакотерапии и профилактики инфекции, объединивших ученых и врачей практически всех биологических и медицинских специальностей. Эти усилия увенчались созданием нескольких типов вакцин против инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и разработкой более рациональных подходов к ведению пациентов.

В начале мая 2023 г. Всемирная организация здравоохранения оценила эпидемическую ситуацию по COVID-19 как благоприятную, что позволило снять режим международной чрезвычайной ситуации и 5 мая 2023 г. объявить о завершении пандемии. Провозгласив тезис «От экстренного реагирования к долгосрочному управлению заболеванием COVID-19», Всемирная организация здравоохранения подчеркнула необходимость дальнейшей поддержки научных исследований по совершенствованию вакцин, способствующих снижению интенсивности распространения вируса и имеющих перспективы широкого применения [1].

Для профилактики COVID-19 применяются преимущественно мРНК-вакцины, векторные вакцины на основе аденовируса и инактивированные вакцины. Использование антиковидных вакцин у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) поднимает ряд вопросов, связанных с эффективностью, иммуногенностью (особенно у получающих иммуносупрессивную терапию), а также с безопасностью иммунизации, включая нивелирование рисков обострения основного заболевания или развития новых аутоиммунных феноменов.

В обзоре 2022 г. были представлены первые данные по безопасности вакцинопрофилактики COVID-19 у ревматологических пациентов [2]. В настоящей статье проанализированы результаты многочисленных исследований, в том числе собственных, выполненных в течение пяти с половиной лет с момента внедрения первой антиковидной вакцины в практику ведения больных РЗ.

Безопасность применения Гам-КОВИД-Вак

К 2022 г. было зарегистрировано несколько видов вакцин: комбинированные векторные, вакцины на основе рекомбинантных вирусоподобных частиц или пептидных антигенов, инактивированная цельновирионная и субъединичная рекомбинантная. Однако максимальный объем информации об эффективности, иммуногенности и о безопасности, в том числе у лиц с РЗ, накоплен в Российской Федерации в отношении комбинированной векторной вакцины Гам-КОВИД-Вак.

В исследовании, выполненном в ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, безопасность вакцины Гам-КОВИД-Вак оценивалась в объединенной когорте, состоявшей из 337 больных РЗ и 170 лиц без РЗ [3]. Как минимум одно нежелательное явление (НЯ) было зафиксировано у значимо меньшего количества пациентов основной группы по сравнению с контрольной группой после введения первого (51,04 и 67,65%, р < 0,001) и второго (39,22 и 48,82%, р = 0,039) компонентов вакцины. После введения двух компонентов Гам-КОВИД-Вак любые НЯ отсутствовали у 40,72% больных РЗ и 24,71% лиц без РЗ (p < 0,001). При этом не было зарегистрировано ни одного серьезного НЯ. Частота поствакцинальных обострений РЗ составила 0,6%. При анализе динамики скорости оседания эритроцитов, уровней С-реактивного белка и антинуклеарного фактора в постиммунизационном периоде установлено, что большие их значения имели место у больных РЗ. Однако в течение шести месяцев наблюдения указанные параметры не претерпели отрицательных изменений в обеих группах. Развитие новых аутоиммунных феноменов не зарегистрировано ни в одном случае [3].

Оценка безопасности иммунопрофилактики COVID-19 другими вакцинами

Риск поствакцинальных нежелательных явлений, не связанных с основным ревматическим заболеванием

Поствакцинальные НЯ достаточно часты у пациентов с РЗ, что согласуется с данными, полученными в общей популяции (таблица) [4–28].

Местные НЯ, особенно боль в месте инъекции, были наиболее частыми жалобами. О них указывалось в половине случаев. Утомляемость также была достаточно распространенным НЯ. Другие конституцио­нальные симптомы, в частности лихорадка, увеличение лимфатических узлов или озноб, встречались относительно реже. Более 20% пациентов сообщили о развитии головной боли после вакцинации. Скелетно-мышечные проявления, включая артралгию/артрит и миалгию, были достаточно частыми НЯ в большинстве исследований. Однако в некоторых случаях они классифицировались как обострение болезни.

Риск обострения ревматических заболеваний после вакцинации против COVID-19

У генетически предрасположенных индивидуумов (в зависимости от гендерных и возрастных факторов) различные вирусные инфекции, включая инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, могут индуцировать нарушение иммунологической толерантности к аутоантигенам, что приводит к развитию аутоиммунной патологии за счет нескольких взаимодополняющих механизмов [29]:

• молекулярной мимикрии вирусных и аутоантигенных эпитопов;
• распространения эпитопа;
• активации иммунного ответа в присутствии «свидетеля»;
• презентации суперантигена;
• стимуляции инфламмасом;
• нарушения синтеза интерферона I типа.

Аналогичная ситуация может наблюдаться при применении вакцин, в том числе против SARS-CoV-2, когда те или иные антигены, полученные из инфекционных агентов и являющиеся вакцинальными компонентами, выступают в качестве триггеров различных аутоиммунных феноменов, например обострения уже существующих РЗ.

Достаточно большой объем информации получен из наблюдательных исследований, которые, по сути, формируют доказательную базу о поствакцинальном обострении РЗ. Так, при анализе данных регистра COVAX, функционировавшего под эгидой Европейского альянса ассоциаций ревматологов (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) на основании добровольных сообщений ревматологов и врачей других специальностей и включавшего более 7300 пациентов, установлено, что частота обострений как в целом, так и требующих применения нового препарата/изменения дозы существующего была достаточно низкой – 3,7 и 1,6% соответственно [24]. В рамках мультивариантной модели, в которой в качестве зависимой переменной фигурировали необходимость назначения нового препарата или изменение дозы уже применяемого, отмечены следующие независимые ассоциации вакцинации с обострением заболевания: исходная активность РЗ (для низкой активности отношение шансов (ОШ) составило 1,47 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,94–2,29, для умеренной/высокой – 3,08 (95% ДИ 1,91–4,97) по сравнению с ремиссией), прекращение приема/снижение дозы противоревматических препаратов до или после вакцинации (ОШ 2,24 (95% ДИ 1,33–3,78)). Отмечено также значимое снижение вероятности поствакцинального обострения РЗ при фоновом применении метотрексата (ОШ 0,48 (95% ДИ 0,26–0,89)) или ритуксимаба (ОШ 0,10 (95% ДИ 0,01–0,77)) по сравнению с отсутствием противоревматического лечения. Последнее подтверждает важность контроля активности заболевания у больных РЗ в плане снижения вероятности заражения SARS-CoV-2, равно как и другими инфекциями. С учетом ряда ограничений, присущих данному исследованию, несмотря на его большой объем, сделать какие-либо выводы о связи вакцинации с развитием обострений не представлялось возможным [24].

Важность результатов реальной клинической прак­тики не вызывает сомнений. Однако таким исследованиям присущ ряд проблем, включая предвзятость при отборе участников, определенную субъективность воспоминаний пациентов при опросе, отсутствие контрольных групп или групп сравнения, неправильную трактовку обострений и потенциальное некорректное приписывание развития последних воздействию вакцины. Большинство наблюдательных данных являются ретроспективными, описательными. При этом относительно немного исследований имеют проспективный дизайн или предусматривают тестирование гипотез. Несмотря на указанные выше ограничения, расширяющаяся доказательная база свидетельствует о том, что обострения РЗ после вакцинации, как правило, являются нетяжелыми и самокупирующимися и по частоте не превышают обычные обострения в популяции ревматологических пациентов.

В многочисленных публикациях дается количественная оценка частоты поствакцинальных обострений посредством их выявления в одной группе лиц, подвергшихся вакцинации. При этом обострение РЗ диагностируется непосредственно исследователями в крайне малом количестве работ. В качестве примера можно привести данные исследования испанских ученых, которые проследили течение болезни в трехмесячном поствакцинальном периоде у 731 пациента с ревматоидным артритом (РА) и 310 пациентов с псориатическим артритом (ПсА) на основании динамики значений индекса DAS28 (Disease Activity Score 28) [21]. Логарифмическая линейная регрессия не показала существенных изменений частоты обострений в течение шести месяцев после вакцинации по сравнению с тем же периодом до вакцинации ни при РА, ни при ПсА. Частота обострений в указанные периоды у пациентов была схожей: при РА – 12,6 и 14,2% соответственно, при ПсА – 10,2 и 9,9%. Анализ вариаций значений индекса DAS28 с использованием моделей случайных коэффициентов не продемонстрировал существенных изменений в активности заболевания после вакцинации в обеих группах: при ревматоидном артрите ОШ составило 1,14 (95% ДИ 0,80–1,56), при псориатическом артрите – 0,93 (95% ДИ 0,54–1,60). Однако у пациентов с РА, получавших лечение ингибиторами янус-киназ и ингибитором интерлейкина 6, наблюдалось нарастание активности заболевания (DAS28 – 1,436 ± 0,531 балла (p = 0,007) и 1,201 ± 0,550 балла (p = 0,029) соответственно) по сравнению с теми, кто лечился ингибиторами фактора некроза опухоли α. У пациентов с ПсА, получавших ингибитор интерлейкинов 12/23, также отмечалось повышение активности заболевания (DAS28 – 4,476 ± 1,906 балла, р = 0,019) по сравнению с получавшими ингибиторы фактора некроза опухоли α. По мнению авторов исследования, выявленная возможная связь между повышенной активностью заболевания и вакцинацией против COVID-19 у пациентов, получавших вышеуказанное лечение, безусловно, требует дальнейшего подтверждения с использованием данных других регистров [21].

В большей части работ обострение РЗ и его связь с вакцинопрофилактикой COVID-19 определяли с помощью перекрестного или ретроспективного самоотчета участников, косвенного показателя «корректировка медикаментозного лечения», а также с помощью ретроспективного анализа медицинских карт. При этом поствакцинальный период наблюдения составлял от нескольких дней до шести месяцев.

Однако известно, что в реальной клинической практике разграничение нарастания активности РЗ и поствакцинального НЯ может быть крайне затруднительно по причине схожести симптомов (повышение температуры, слабость, артралгия, миалгия). В подобной ситуации наиболее целесообразно проведение объективного осмотра больного. При необходимости показаны применение симптоматических средств, контроль маркеров системного воспаления с обязательным динамическим наблюдением. Истинное обострение, на наш взгляд, возможно констатировать только в тех случаях, когда регресс симптоматики достигается за счет усиления системной иммуносупрессивной терапии, назначенной врачом (лучше – ревматологом). В частности, в нашем исследовании 20 (6%) пациентов после полной иммунизации сообщили об обострении РЗ. При подробном анализе установлено, что указанные проявления впоследствии разрешались в результате краткосрочного приема нестероидных противовоспалительных препаратов или самостоятельно. С учетом вышеизложенного, а также с учетом отсутствия длительной утренней скованности, визуального изменения суставов и нарастания маркеров системного воспаления гипотеза об истинном обострении РЗ у всех больных была отвергнута. Мы также наблюдали 2 (0,6%) пациентов, которым в поликлинике по месту жительства было диагностировано обострение РА после вакцинации, проявлявшееся увеличением продолжительности утренней скованности, припухлостью суставов и усилением боли в них. По результатам опроса и анализа медицинской документации установлено, что нарастание активности РА было связано не с иммунизацией, а с длительной отменой (суммарно шесть недель) метотрексата до и после вакцинации [3].

Таким образом, частота обострений РЗ после вакцинопрофилактики COVID-19 сохраняется на достаточно низком уровне (в пределах 10%) и в абсолютном большинстве случаев не имеет статистически значимых ассоциаций с каким-либо РЗ и конкретной вакциной. Еще раз следует подчеркнуть, что при проведении дальнейших исследований методика заочного опроса пациентов без врачебного осмотра и анализа медицинской документации представляется слабым звеном в получении достоверных данных о частоте обострений РЗ после вакцинации против COVID-19, равно как и другими вакцинами.

Вакцинопрофилактика COVID-19 на фоне активного ревматического заболевания

В соответствии с рекомендациями EULAR оптимально проводить вакцинацию в период ремиссии РЗ [30]. Однако у ряда пациентов имеет место рефрактерное течение РЗ, поэтому достижение ремиссии у них оказывается трудновыполнимой задачей, требующей достаточно продолжительного периода времени, тогда как решение о вакцинации таких пациентов может стать необходимым уже здесь и сейчас, особенно в период пандемии. В то же время возможность достижения ремиссии или низкой активности РЗ, как правило, связана с применением базисных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов, которые в свою очередь могут снизить (в ряде случаев достаточно интенсивно) адекватный иммунный ответ на вакцины. Именно поэтому эксперты EULAR рекомендуют выполнять вакцинацию до начала иммуносупрессивной терапии. Такой подход, вне всякого сомнения, представляется идеальным, однако в реальной клинической практике в абсолютном большинстве случаев он не соблюдается по ряду причин. Речь, в частности, идет о трудности подбора терапии на начальном этапе, плохой переносимости базисных противовоспалительных препаратов, негативном отношении врачей к вакцинации. В связи с вышеизложенным представляется весьма актуальной вакцинация пациентов с РЗ на фоне активного воспалительного процесса.

В период пандемии COVID-19 был получен большой объем информации о связи между вакцинацией и активностью заболевания с акцентом на безо­пасности вакцин. Так, в исследовании японских ученых, в которое были включены 148 больных системной красной волчанкой (СКВ), половина из них была иммунизирована мРНК-вакциной [31]. Уровни активности СКВ по SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) существенно не различались у вакцинированных и невакцинированных пациентов через 30, 60 и 90 дней после второй вакцинации. Помимо этого линейная модель смешанных эффектов с поправкой на возраст, пол, значения SLEDAI-2K на исходном уровне и использование иммунодепрессантов или генно-инженерных биологических препаратов не выявила существенных различий в показателях SLEDAI-2K после второй иммунизации между вакцинированными и невакцинированными пациентами с высокой активностью заболевания: скорректированная оценка через 30 дней – -0,95 (95% ДИ -3,13–1,23, p = 0,40), через 60 дней – 0,50 (95% ДИ -2,32–3,32, p = 0,73), через 90 дней – 1,22 (95% ДИ -1,31–3,75, p = 0,35) [31].

В крупном общенациональном исследовании, проведенном в Нидерландах, были проанализированы факторы риска изменения активности заболевания после вакцинации против SARS-CoV-2 в соответствии с данными, указанными пациентами в анкетах [32]. Из 2111 участников исследования 223 (10,6%) сообщили о НЯ через 60 дней после первой вакцинации. При этом только 43% случаев развития НЯ были подтверждены лечащим врачом. У 36 (1,7%) пациентов из 2111 лечение было скорректировано. В многомерном анализе наиболее важным фактором риска повышения активности заболевания после вакцинации, по сообщениям самих пациентов, была недавняя (за три месяца до включения в исследование) активная фаза болезни. Относительный риск (ОР) составил 2,22 (95% ДИ 1,86–2,62) [32].

В ходе международного перекрестного исследования VACOLUP оценивали переносимость вакцин против COVID-19 у больных СКВ [33]. При этом оценка основывалась на мнении пациентов. Из 696 пациентов 21 (3%) сообщил о клинически подтвержденном обострении СКВ с преобладанием костно-мышечных симптомов (90%), утомляемости (86%), кожных высыпаний (57%) и лихорадки (40%), развившихся в среднем через три дня после вакцинации. Наличие обострения в течение года до вакцинации повышало риск рецидива СКВ в поствакцинальном периоде (ОР 5,52 (95% ДИ 2,17–14,03), p < 0,0001). Значимых ассоциаций развития НЯ или обострения СКВ с проводимой терапией не отмечено. Было выдвинуто предположение о том, что небольшое среднее время между вакцинацией и началом обострения может быть причиной трудностей в разграничении фактического рецидива СКВ и ожидаемых поствакцинальных НЯ. Таким образом, полученное значение (3%) может быть завышенной оценкой фактической частоты обострений [33].

Авторы вышеупомянутого исследования COVAX отметили, что наблюдаемая частота постиммунизационных обострений РЗ сопоставима с таковой при естественном течении болезни, поэтому они не обязательно вызваны вакцинами против SARS-CoV-2. Кроме того, принцип добровольной подачи материалов врачами может привести к предвзятости в подборе данных и повлечь за собой завышение частоты обострений иммуновоспалительных ревматических заболеваний [24].

Подробный анализ актуальных данных о вакцинопрофилактике инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в активной фазе РЗ был представлен нами ранее. В подавляющем большинстве случаев вакцинопрофилактика была безопасной и не приводила к обострениям РЗ или развитию новых аутоиммунных феноменов [34].

Вакцинопрофилактика COVID-19 и комплаентность пациентов

В рекомендациях международных и национальных ревматологических научных обществ, включая Ассоциацию ревматологов России, подчеркивается, что решение о проведении вакцинации против SARS-CoV-2 должно быть индивидуализированным, основываться на взаимопонимании между врачом и пациентом и проходить при обязательном подписании пациентом информированного согласия. Следует обсудить с пациентом пользу, риск, достоинства и недостатки вакцин на основе представленных в научной медицинской литературе данных клинических исследований [35–37].

О необходимости вышесказанного свидетельствует анализ результатов онлайн-опроса 537 больных РЗ, включенных в Американский мультицентровой регистр [38]. В качестве ведущих причин, обусловливающих колебания пациентов при принятии решения о вакцинопрофилактике COVID-19, фигурировали возможность развития НЯ и обострения РЗ. При этом дополнительными факторами были убеждения в недостаточной эффективности вакцины на фоне иммуносупрессивного лечения и недоверие к новой технологии изготовления вакцин. В качестве оснований для принятия положительного решения о вакцинопрофилактике указаны стремление к безопасности (как собственной, так и своих близких) и возвращению к нормальной жизни, а также социальное давление в отношении вакцинации. В результате этого исследования, проведенного на раннем этапе внедрения вакцинопрофилактики COVID-19 в клиническую практику, возникли дополнительные проблемы, требующие быстрого решения, а именно отсутствие ясности по перивакцинальному периоду времени и применению иммуносупрессивной терапии, а также необходимость получения большего количества доказательств о влиянии вакцинации на течение основных РЗ [38].

В более позднем исследовании, выполненном в США, в качестве ведущих причин неуверенности пациентов с РЗ в целесообразности первичной вакцинации против COVID-19 также фигурировали сомнения в безопасности вакцины (28%) и возможность развития НЯ (23%) [39]. При этом отсутствие рекомендаций со стороны лечащего врача в 23% случаев было главным фактором в возникновении сомнений у больных относительно бустерной вакцинации [39].

Согласно данным исследования, выполненного в двух мексиканских центрах, выделено пять основных факторов, которые существенно влияют на принятие решения о вакцинации пациентами с РЗ: информация о вакцинах и COVID-19, предполагаемые риски/польза иммунизации, отношения врача и пациента, восприятие выполнения правительством кампаний по вакцинации и отношение к вакцинации в целом. При этом авторы исследования подчеркнули, что cложность принятия решения о вакцинации лучше определяется с помощью описательного, качественного метода; социально-культурные и моральные аспекты вакцинации формируют процесс принятия решений и, следовательно, подчеркивают важность привлечения пациентов к разработке эффективных клинических рекомендаций, а также этически обоснованной государственной политики; социально-исторический контекст и личный опыт иммунизации влияют на принятие решения о вакцинации гораздо больше, чем доступ к биомедицинской информации о вакцинах, тем самым показывая, что подходы, основанные на модели дефицита информации, не совсем достаточны для борьбы с нерешительностью в отношении вакцинации [40]. В других исследованиях наличие врачебных рекомендаций, вопросы влияния вакцин на активность РЗ и сочетаемости их с проводимой иммуносупрессивной терапией также имели большое значение для принятия пациентами решения о вакцинации против COVID-19 [41–43].

Перспективы

В резолюции междисциплинарного Совета российских экспертов, состоявшегося в Москве 3 июня 2023 г., отмечено, что «опасность заражения COVID-19 среди иммунокомпрометированных пациентов, проявляющаяся в высоких показателях тяжелого течения и ассоциированной с инфекцией летальности, сохраняется, тогда как потенциальная эффективность вакцинации этой гетерогенной популяции пациентов ограничена вследствие недостаточного гуморального ответа и особенностей функционирования иммунной системы» [44]. В связи с этим представляется целесообразным применение пассивной иммунизации, то есть введение готовых вирус-нейтрализующих моноклональных антител для доконтактной профилактики COVID-19. Для ревматологов моноклональные антитела интересны тем, что они могут быть применены у больных с неадекватным иммунным ответом на вакцины против COVID-19 либо плохой переносимостью последних. К сожалению, у препарата, представляющего собой комбинацию тиксагевимаба и цилгавимаба, в настоящее время констатирована практически полная утрата нейтрализующего эффекта против целого ряда сублиний штамма Омикрон. С учетом особенностей вновь появляющихся вариантов вируса был разработан препарат сипавибарт (AZD3152), представляющий собой второе поколение моноклональных антител. Препарат связывается с высококонсервативным участком шиповидного белка вируса SARS-CoV-2, что обеспечивает, как полагают, противовирусную активность AZD3152 против новых вариантов коронавируса. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования NOVELLA фазы II, проведенного в российской популяции, препарат продемонстрировал приемлемый профиль безопасности при применении в качестве средства доконтактной профилактики COVID-19 [45].

Заключение

Результаты многочисленных исследований, выполненных в течение пяти с половиной лет с момента внедрения в практику первой антиковидной вакцины, свидетельствуют об отсутствии значимых ассоциаций между вакцинацией против COVID-19 и повышенным риском обострения РЗ. В соответствии с национальным календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям, утвержденным приказом Минздрава России от 12.12.2023 № 677н [46], вакцинации против COVID-19 подлежит абсолютное большинство пациентов с РЗ. Не вызывает сомнений необходимость проведения дальнейших исследований, включая новые вакцины против COVID-19, в целях определения оптимальных сроков вакцинопрофилактики и изучения ее влияния на ближайшие и отдаленные результаты лечения ревматологических пациентов. 

Финансирование. Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», № государственного задания РК 125020301268-4. Авторы не получали гонорар за статью.
Конфликт интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Safety of COVID-19 Vaccine Prophylaxis in Rheumatology: Experience, Problems, Prospects

B.S. Belov, PhD, N.V. Muravyeva, PhD

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Contact person: Boris S. Belov, belovbor@yandex.ru

The use of COVID-19 vaccines in patients with rheumatic diseases (RD) raises a number of issues related to the safety of immunization, including minimizing the risks of exacerbation of the underlying disease or the development of new autoimmune phenomena. 
The review analyzes the results of numerous studies carried out during the 5,5 years since the introduction of the first vaccine against COVID-19 into the practice of treating patients with RD. The safety of the first national vaccine Gam-COVID-Vac has been demonstrated in a combined cohort of RD patients and controls. No serious adverse events (AE) were reported in any of the participants. The frequency of post-vaccination exacerbations of RD was 0.6%. According to the literature, the incidence of exacerbations of RD after COVID-19 vaccination is still quite low (within 10%) and in the vast majority of cases has no statistically significant associations with any disease or with a specific vaccine. The vaccine prophylaxis performed in the active phase of RD was safe in the vast majority of cases and did not lead to an exacerbation of the underlying disease or the development of new autoimmune phenomena. The possibility of developing AE and exacerbations of RD appeared as the leading reasons for the hesitation of patients when deciding on the COVID-19 vaccine prophylaxis. Taking into account the peculiarities of the newly emerging variants of the virus, second-generation monoclonal antibody preparations are of undoubted interest in terms of their use for pre-exposure prophylaxis of COVID-19 in rheumatological patients.