За последние два столетия представления о ревматоидном артрите (РА) претерпели значительные изменения. В настоящее время РА является центральным звеном иммунологических и генетических исследований.

Процесс изучения РА – от первого клинического описания к открытию типичных иммунологических маркеров, таких как антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), – неразрывно связан с прогрессом фармакотерапии. Речь, в частности, идет о переходе от симптоматической терапии к патогенетической – от применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов (ГК) к использованию базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП).

Расширение терапевтического арсенала сопровождалось существенной сменой парадигмы лечения: переходом от модели, ориентированной исключительно на заболевание, к модели, ориентированной на пациента, то есть к пациент-ориентированному подходу. Последний предполагает совместное принятие решений врачом и пациентом, постановку функциональных целей и учет оцениваемых пациентом исходов. Кроме того, все большее значение придается прецизионной медицине, предполагающей адаптацию терапии к особенностям пациента и заболевания, включая результаты оценки лабораторных и инструментальных биомаркеров, а также мультиомиксных исследований [1]. Хотя прецизионная медицина при РА еще находится в стадии развития, использование биомаркеров и стратифицированных стратегий лечения уже является шагом на пути к более целенаправленному выбору терапии, адаптированному к индивидуальным потребностям пациента.

Несмотря на значительные достижения в лечении РА, сохраняется ряд нерешенных вопросов. Клиническая ремиссия (или низкая активность заболевания) остается основной целью лечения, однако, согласно данным исследований и крупных регистров, значительное число пациентов не достигает ее даже при применении современных интенсивных стратегий [2]. Серьезным препятствием на пути к оптимизации лечения признан дефицит надежных биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на конкретный препарат, в связи с чем клинические решения по-прежнему принимаются преимущественно эмпирическим путем, то есть путем проб и ошибок. Опасения по поводу долгосрочной безопасности, в частности повышения риска развития инфекций и злокачественных новообразований вследствие пролонгированной иммуносупрессии, также являются препятствием к подбору оптимальной тактики ведения больных. Для устранения этих нерешенных задач остро необходимы новые терапевтические стратегии.

Как было отмечено ранее, поиск терапевтических мишеней основывается на представлениях о механизмах развития РА. Современные данные указывают на роль как генетических факторов, так и факторов окружающей среды. Среди генетических факторов наиболее прочные ассоциации выявлены с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, в частности с аллелями HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*04 [3]. Исследования монозиготных близнецов продемонстрировали конкордантность на уровне 15%, что подчеркивает значительную роль эпигенетических влияний и факторов окружающей среды [4].

Среди факторов риска окружающей среды наиболее значимым признано курение. Оно способствует развитию РА посредством двух механизмов [5]:

• стимулирует активность пептидиларгининдеиминазы на слизистых оболочках, что приводит к цитруллинированию белков и способствует образованию АЦЦП;
• индуцирует эпигенетические изменения, такие как гипометилирование специфических участков дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Модифицированные цитруллинированные белки презентуются антиген-презентирующими клетками Т- и В-лимфоцитам во вторичных лимфоидных тканях, что инициирует продукцию ревматоидного фактора и антител к цитруллинированным пептидам. Однако появление АЦЦП может предшествовать клинической манифестации РА, что определяет стадию пре-РА. При гистологическом исследовании биоптатов синовиальной оболочки, полученных у пациентов с артралгиями, в этот период часто отмечается нормальная морфология ткани, что указывает на то, что продукция аутоантител сама по себе не приводит к развитию синовита. Для инициации воспаления в синовиальной оболочке требуется второй удар. Второй удар повышает сосудистую проницаемость, позволяя воспалительным клеткам мигрировать в синовиальную оболочку. Накопление иммунных комплексов в синовиальной ткани усугубляет патологический процесс, приводя к продукции провоспалительных цитокинов. В частности, фибробластоподобные синовиоциты начинают продуцировать высокие уровни фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6 [6]. В результате повышается экспрессия матриксных металлопротеиназ, что способствует разрушению хрящевой и костной тканей.

В лечении РА ключевую роль играют БПВП, которые подразделяется на стандартные БПВП (сБПВП), тсБПВП и ГИБП [7]. К часто применяемым для лечения РА стандартным базисным противовоспалительным препаратам относятся метотрексат (МТ), лефлуномид, сульфасалазин и гидроксихлорохин (ГХ).

Метотрексат – наиболее широко применяемый и хорошо изученный сБПВП при РА. Именно поэтому он считается опорным препаратом в ведении пациентов с данным заболеванием. Помимо противоопухолевого действия высоких доз МТ известен противовоспалительный эффект его более низких доз. Данный препарат по-прежнему рекомендуется в качестве терапии первой линии в актуальных международных рекомендациях, включая руководства Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейского альянса ассоциаций ревматологов (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) [8, 9]. Одной из ключевых причин, по которой МТ продолжает считаться золотым стандартом при РА, является его дополнительная клиническая ценность при совместном применении с ГИБП. Комбинированная терапия не только обеспечивает лучший контроль заболевания по сравнению с монотерапией ГИБП, но и снижает риск образования антител к препарату, которые со временем могут нивелировать эффективность лечения [10].

Лефлуномид ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и синтез пиримидинов. Он применяется не только при РА, но и при других ревматических заболеваниях. Его активный метаболит терифлуномид одобрен для лечения рассеянного склероза [11]. При использовании в качестве монотерапии РА рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг/сут. Применение лефлуномида может быть рассмотрено у пациентов с ранним РА, которые не переносят МТ, перед началом терапии ГИБП [9].

Сульфасалазин может использоваться в качестве препарата первой линии у пациентов с ревматическими заболеваниями, не переносящих МТ, или у ранее не леченных больных с низкой активностью заболевания [8, 9]. Он также может рассматриваться в качестве стартовой терапии у женщин молодого возраста с недавно установленным диагнозом, планирующих беременность или находящихся в периоде грудного вскармливания. Для улучшения переносимости препарата может быть применена схема с еженедельным постепенным повышением дозы до максимальной суточной – 3000 мг. Хотя сульфасалазин может применяться с МТ и ГХ в рамках тройной терапии, данные наблюдательных исследований свидетельствуют о более низкой выживаемости такого режима [2].

Хлорохин и ГХ, изначально разработанные для профилактики и лечения малярии, также обладают выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью [12]. Из этих двух препаратов ГХ является предпочтительным для лечения ревматических заболеваний вследствие более благоприятного профиля токсичности.

Таргетные синтетические БПВП в отличие от стандартных осуществляют свое действие за счет ингибирования специфических киназ, играющих ключевую роль в сигнальных путях воспаления. Эти низкомолекулярные соединения влияют преимущественно на ключевые этапы цитокин-опосредованной передачи сигналов, прерывая такие пути, как JAK-STAT (Janus kinases/signal transducers and activators of transcription – янус-киназы/переносчики сигнала и активаторы транскрипции), MAPK (mitogen-activated protein kinase – митоген-активируемая протеинкиназа) и NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – ядерный фактор каппа-легкой цепи, усиливающий активацию B-клеток). Первым тсБПВП, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения РА, стал тофацитиниб. Он представляет собой мощный и селективный ингибитор семейства JAK, специфически воздействующий на JAK1 и JAK3. Другие низкомолекулярные соединения, такие как барицитиниб, пефитиниб и руксолитиниб (ингибиторы пути JAK-STAT), а также эвобрутиниб, тирабрутиниб и спебрутиниб (ингибиторы путей тирозинкиназы селезенки и тирозинкиназы Брутона (BTK)) и игуратимод (ингибитор пути NF-κB), либо уже одобрены, либо находятся на стадии клинических исследований в качестве средств для лечения РА. Эти новые терапевтические опции предоставляют дополнительные возможности для воздействия на сложные воспалительные процессы, лежащие в основе развития РА. Примечательно, что ивармацитиниб, селективный ингибитор JAK1, показал положительные эффекты в исследовании фазы III у пациентов с РА средней и высокой степени активности с недостаточным ответом на терапию тсБПВП [13].

Генно-инженерные биологические препараты разработаны для таргетного воздействия на специфические молекулярные пути, вовлеченные в воспаление, в частности при РА. Первым ГИБП, одобренным экспертами FDA, стал инфликсимаб, механизм действия которого заключается в блокировании провоспалительного цитокина ФНО-α – ключевого медиатора воспаления при РА. Впоследствии были разработаны другие биологические препараты, каждый из которых был нацелен на разные провоспалительные цитокины, в частности на ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, некоторые ГИБП воздействуют на специфические антигены клеточной поверхности, в том числе на CD20, участвующий в функционировании В-лимфоцитов, и CD28 – костимулирующую молекулу, важную для активации Т-лимфоцитов. Эти таргетные варианты лечения обеспечивают более направленное модулирование иммунной системы, чем традиционные методы терапии [14].

Фактор некроза опухоли α признан ключевым провоспалительным цитокином, продуцируемым различными иммунными клетками, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, В- и Т-лимфоциты, а также NK-клетки (natural killer cells). Взаимодействуя со своими рецепторами 1-го и 2-го типов, ФНО-α индуцирует повышение экспрессии RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) – молекулы, стимулирующей дифференцировку остеокластов и резорбцию костной ткани, что приводит к повреждению суставов при РА [15, 16]. Содержащийся в плазме крови ФНО-α также способен переводить В-лимфоциты в состояние преактивации, что обусловливает усиление выработки ФНО-α и дисфункции В-клеток. В настоящее время для клинического применения одобрены пять ингибиторов ФНО-α: инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол, адалимумаб и голимумаб. Несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 30–50% пациентов, особенно с большой длительностью РА, наблюдается первичная или вторичная неэффективность лечения, что обосновывает необходимость дальнейших исследований новых и более мощных биологических препаратов. Примером таковых служит ABBV-3373 – новый конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из адалимумаба, связанного с модулятором глюкокортикостероидных рецепторов, целью которого является повышение эффективности терапии при одновременном снижении системного воздействия ГК. В рандомизированном исследовании фазы II применение ABBV-3373 способствовало значимому снижению показателей индекса активности заболевания (Disease Activity Score 28, DAS28), оцениваемого в сочетании с уровнем С-реактивного белка (DAS28-СРБ), по сравнению с использованием адалимумаба к 24-й неделе [17].

Озорализумаб является еще одним препаратом из класса ингибиторов ФНО-α для подкожного введения, который в исследованиях фаз II/III обеспечивал значимый ответ по критерию ACR20 по сравнению с плацебо к 52-й неделе [18].

Балинатунфиб (SAR441566) – первый пероральный препарат из класса ингибиторов ФНО-α, в настоящее время проходящий фазу II клинического исследования у больных РА с недостаточным ответом на терапию МТ [19].

Ингибиторы ИЛ-6 могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ у пациентов с РА. Благоприятный профиль безопасности, а также быстрое и стойкое действие первого представителя этой группы препаратов тоцилизумаба сделали его широко применяемым для лечения РА средней и тяжелой степени. Успех тоцилизумаба привел к разработке других ГИБП, воздействующих на путь ИЛ-6, включая сарилумаб и олокизумаб, а также левилимаба, который связывается непосредственно с ИЛ-6. Эти новые препараты предоставляют дополнительные терапевтические возможности, которые позволят еще больше повысить эффективность лечения РА при меньшем количестве побочных эффектов.

WBP216 – еще одно новое человеческое моноклональное антитело подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1) к ИЛ-6. В недавнем исследовании фазы I не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с применением WBP216, при этом по сравнению с плацебо наблюдалась ограниченная частота ответов по критерию ACR20 [20].

Механизм действия абатацепта заключается в ингибировании активации Т-клеток путем блокирования костимуляторного сигнала CD28/CD80. В метаанализе, в котором сравнивались различные биологические препараты у пациентов с резистентностью к МТ, абатацепт не продемонстрировал значимых различий в эффективности с ингибиторами ФНО-α, тоцили­зумабом или ритуксимабом (РТМ) [21]. В двух прямых сравнительных исследованиях у пациентов с резистентностью к МТ абатацепт показал сопоставимую эффективность с инфликсимабом и адалимумабом [22, 23]. Одним из ключевых преимуществ абатацепта является благоприятный профиль безопасности у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, ассоциированными с РА, что позволяет применять препарат в данной когорте [24]. В настоящее время в стадии клинических исследований при РА находятся и другие препараты, воздействующие на Т-лимфоциты, в частности сирукумаб, клазакизумаб и ALX-0061. Сирукумаб, продемонстрировавший эффективность в исследованиях фазы III, способствует уменьшению выраженности симптомов РА и предотвращению структурных повреждений суставов, что ведет к улучшению качества жизни пациентов. Клазакизумаб и ALX-0061 также находятся в стадии клинических испытаний. Их предварительные результаты свидетельствуют о значимом потенциале препаратов при РА [25, 26].

Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20. Препарат одобрен экспертами FDA для лечения РА и васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. На сегодняшний день он широко применяется в ревматологии вне официальных показаний (off-label), включая болезнь Шегрена, воспалительную миопатию, системную красную волчанку и IgG4-ассоциированное заболевание. Согласно данным литературы, эффективность РТМ ниже при серонегативном РА. Однако он может быть эффективнее других биологических препаратов при тяжелых внесуставных проявлениях РА, таких как синдром Фелти или ревматоидный васкулит. Несмотря на сохраняющуюся эффективность РТМ, были разработаны моноклональные антитела к CD20 второго поколения, такие как обинутузумаб, велтузумаб, окрелизумаб и офатумумаб. При этом некоторые из них демонстрируют более высокую эффективность in vitro по сравнению с РТМ. Однако эти препараты показывают неоднозначные результаты в отношении деплеции В-лимфоцитов из третичных лимфоидных структур и лимфатических узлов. В частности, РТМ лишь частично снижает количество В-лимфоцитов в синовиальной оболочке у пациентов с РА. С целью повышения эффективности терапии исследуются возможности комбинации РТМ с другими препаратами, воздействующими на В-лимфоциты, например белимумабом [27, 28].

Среди новых препаратов, влияющих на Т- и В-лимфоциты, следует отметить телитацицепт, представляющий собой новый рекомбинантный белок слияния, нейтрализующий оба фактора выживания В-клеток, включая стимулятор В-лимфоцитов (BLyS) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (A proliferation-inducing ligand, APRIL). В рандомизированном контролируемом исследовании фазы III телитацицепт обеспечивал значимое повышение частоты достижения ответа по критериям ACR50 по сравнению с плацебо к 24-й неделе [29].

Другие перспективные молекулы: SM03, антитело к CD22, и KLP-404 (абипрубарт), антитело к CD40, –

 продемонстрировали многообещающие результаты в двух отдельных исследованиях фазы II [30, 31]. Как VIB4920 (дазодалибеп) – белок, таргетированный на лиганд CD40 (CD40L), так и розибафусп α – биспецифический ингибитор лиганда индуцибельного костимулятора (inducible costimulator ligand, ICOSL) и активирующего фактора В-клеток (B cell-activating factor, BAFF) – значимо снижали показатели индекса DAS28-СРБ по сравнению с плацебо в исследовании фазы Ib [15, 16].

Несмотря на достигнутые успехи, поиск новых молекул-мишеней и методов лечения с наилучшим балансом эффективности и риска развития нежелательных явлений продолжается (таблица) [32].

Мезенхимальные стромальные клетки

На протяжении последних трех десятилетий мезенхимальные стромальные клетки (МСК) привлекают пристальное внимание благодаря своей способности дифференцироваться в разные типы клеток, секретировать цитокины и проявлять иммуномодулирующие свойства. Это делает их перспективным инструментом для лечения иммуноопосредованных заболеваний, в частности РА [33]. Традиционно МСК, полученные из костного мозга (МСК-КМ), служат источником клеток для лечения РА. Однако их применение ограничивается инвазивным характером процедуры забора костного мозга и низкой частотой встречаемости МСК в нем [33]. В связи с этим в качестве альтернативных источников все чаще рассматриваются пуповина и жировая ткань, поскольку МСК пуповины и жировой ткани обладают теми же функциональными свойствами, что и МСК-КМ. В доклинических моделях РА мезенхимальные стромальные клетки вводят внутривенно или внутрибрюшинно, при этом оба пути введения обеспечивают схожую терапевтическую эффективность. Однако путь введения может влиять на биораспределение МСК, не сказываясь на их общей результативности [34].

Мезенхимальные стромальные клетки характеризуются низкой иммуногенностью, что обосновывает применение аллогенных МСК в большинстве клинических исследований при РА. Вместе с тем высказывается предположение, что ксеногенные МСК могут демонстрировать более выраженный терапевтический эффект по сравнению с аллогенными или сингенными аналогами, что позволяет предположить зависимость клинических результатов от иммунологических различий между донором и реципиентом [35]. Несмотря на ограниченное количество клинических испытаний, во многих из них сообщалось о положительных результатах такого лечения. В частности, в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 172 пациентов с РА, получавших терапию МСК, было зафиксировано улучшение качества жизни, а также уменьшение боли и припухлости суставов уже в течение двух недель после внутривенного введения клеток [36]. Не так давно было установлено, что у резистентных к терапии пациентов с РА на фоне применения МСК усиливалась экспрессия генов ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β1. Это в очередной раз подтверждает наличие у МСК выраженных иммуномодулирующих эффектов. Хотя полученные результаты являются много­обещающими, для совершенствования методов терапии РА на основе МСК необходимо дальнейшее изучение патогенеза заболевания и механизмов воздействия МСК.

Дендритные клетки

Дендритные клетки признаны важнейшими антиген-презентирующими клетками, регулирующими иммунные ответы и играющими ключевую роль как в инициации иммунной реакции, так и в поддержании толерантности. Среди них особый интерес представляют толерогенные дендритные клетки (tolerogenic dendritic cells, TolDC), которые обладают иммуносупрессивными свойствами, регулируя активность Т-лимфоцитов посредством индукции анергии или апоптоза, и играют важную роль в поддержании иммунного гомеостаза [37]. Индукция TolDC с помощью фармакологических агентов, генетических модификаций или контролируемого созревания in vitro открыла новый путь иммунотерапии. Модифицированные ex vivo TolDC продемонстрировали эффективность в экспериментальных моделях аутоиммунной патологии, в частности при коллаген-индуцированном артрите у грызунов. Полученные данные позволяют рассматривать TolDC как потенциальный инструмент таргетной терапии, направленной на восстановление иммунного баланса и снижение патологического воспаления [38].

В настоящее время TolDC уже вышли на этап клинических испытаний (фазы I/II) при заболеваниях с иммунным компонентом, включая аллергическую астму, сахарный диабет 1-го типа и рассеянный склероз. Кроме того, проводятся исследования по применению TolDC в трансплантологии. Успешно завершены четыре исследования фазы I, включая исследование Rheumavax, в котором оценивались TolDC, обработанные ингибитором NF-κB и нагруженные четырьмя цитруллинированными пептидными антигенами, при РА. Препарат вводился внутрикожно в возрастающих дозах. Такая терапия не сопровождалась развитием нежелательных явлений, при этом на всех этапах наблюдения регистрировалось снижение медиаторов воспаления [39, 40]. Кроме того, внутрисуставные инъекции TolDC, индуцированных дексаметазоном/витамином D₃ и нагруженных аутологичной синовиальной жидкостью, продемонстрировали многообещающие результаты. Более высокие дозы TolDC (10 × 10⁶ клеток) коррелировали с улучшением симптоматики. Несмотря на то что результаты этих исследований свидетельствуют о безопасности и терапевтическом потенциале TolDC, с целью оптимизации клинической эффективности данной опции необходимы дальнейшие изыскания для совершенствования протоколов и углубления понимания о патологической среде [40].

Ингибиторы рецептор-взаимодействующей протеинкиназы 1

Рецептор-взаимодействующая протеинкиназа 1 (receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1) представляет собой новый перспективный терапевтический подход, нацеленный на программируемую гибель воспалительных клеток при РА. Дисрегуляция RIPK1 способствует персистирующему воспалению в синовиальной оболочке и суставной деструкции за счет высвобождения ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов и провоспалительных цитокинов из погибающих клеток. Ряд низкомолекулярных ингибиторов RIPK1, включая GSK2982772, прошли ранние фазы клинических исследований, однако не продемонстрировали клинически значимой эффективности по сравнению с плацебо [41]. Еще один ингибитор RIPK1 – окадусертиб – в настоящее время оценивается в исследовании фазы II на предмет безопасности и эффективности при лечении РА [42]. Результаты ожидаются по завершении испытания.

Агонисты рецептора программируемой клеточной гибели 1

Более десяти лет назад ингибиторы программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death 1, PD-1) совершили революцию в лечении разных видов рака. Одним из наиболее частых побочных эффектов ингибиторов PD-1 оказался воспалительный артрит. Именно поэтому была выдвинута гипотеза о том, что стимуляция данного сигнального пути может быть эффективной при РА. Пересолимаб, гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, стимулирующее путь PD-1, был оценен в исследовании фазы II у пациентов с РА и недостаточным ответом на конвенциональную и биологическую терапию. По сравнению с плацебо к 12-й неделе наблюдалось значимое улучшение показателей индекса DAS28-СРБ [43]. В настоящее время ожидаются результаты двух исследований агонистов PD-1 [44, 45].

Препараты, воздействующие на другие сигнальные пути

Игуратимод представляет собой синтетический низкомолекулярный иммуномодулятор, который ингибирует активацию NF-κB, тем самым подавляя продукцию провоспалительных цитокинов. В настоящее время он одобрен для лечения РА в Японии и Китае. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с недостаточным ответом на МТ игуратимод обеспечил значимо более высокую частоту достижения ответа по критерию ACR20 по сравнению с плацебо [46].

Циклин-зависимые киназы (сyclin-dependent kinases, CDK) регулируют клеточный цикл, и их аномальная активность ассоциирована с различными злокачественными новообразованиями. Несколько ингибиторов CDK широко применяются для лечения некоторых видов рака [47]. CDK4/6 отвечает за пролиферацию синовиоцитов в модели артрита на животных [48]. TCK-276 – пероральный ингибитор CDK4/6 – был оценен в исследовании фазы II [49]. Установлено, что он улучшает ответ на терапию по критерию ACR20 уже через семь дней.

ABT-122 – биспецифическая иммуноглобулиновая молекула с двойными вариабельными доменами, нацеленная как на ФНО, так и на ИЛ-17А. Первоначально ABT-122 продемонстрировала многообещающие результаты. Однако клинические исследования не дали благоприятных исходов [50]. Одним из возможных объяснений может служить то, что ИЛ-17 не играет центральной роли в патогенезе РА в отличие, например, от патогенеза аксиального спондилоартрита.

Проксимод является селективным агонистом сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (sphingosine-1-phosphate receptor 1, S1PR1), который был разработан в качестве иммуномодулятора для пациентов с РА. Двухэтапное плацебо-контролируемое исследование фазы I, проведенное в одном центре, было направлено на оценку безопасности, фармакокинетики и предварительной эффективности проксимода у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ранее не получавших сБПВП. Согласно полученным результатам, проксимод в целом хорошо переносился, а нежелательные явления были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести [51]. Клинические данные в отношении активности заболевания в данном исследовании не раскрывались.

Терапевтические подходы на основе фосфатов

Несмотря на доступность различных методов биологической терапии РА, опасения по поводу их эффективности и безопасности стимулировали поиск инновационных подходов, в частности в области наномедицины. Наночастицы на основе фосфатов, обладающие адаптивными физико-химическими свойствами, обеспечивают точное таргетирование и контролируемое высвобождение лекарственных средств, открывая тем самым возможности для персонализированной стратегии лечения РА. Был разработан ряд фосфатных носителей, в частности фосфатные дендримеры, функционализированные аза-бисфосфонатом (АБП), которые модулируют иммунный ответ, стимулируя активацию противовоспалительных моноцитов через сигнальный путь STAT3/ИЛ-10 и одновременно подавляя зависящую от ИЛ-2 пролиферацию CD4⁺ Т-лимфоцитов посредством ингибирования пути JAK/STAT5 [52]. Это ослабляет активацию адаптивного иммунитета и усиливает пролиферацию NK-клеток [52]. Исследования на мышиных моделях артрита (мыши линии IL-1ra-/- и модель сывороточного переноса K/BxN) показали, что инъекции дендримеров АБП снижают уровень провоспалительных цитокинов и повышают концентрацию противовоспалительных цитокинов, эффективно ингибируя дифференцировку остеокластов и уменьшая повреждение суставов. Эти данные подчеркивают потенциал наномедицины на основе фосфатов при РА.

Наночастицы гидроксиапатита (ГА) благодаря способности высвобождать биодоступные ионы кальция (Ca²⁺) и фосфата (Pi) не только усиливают адгезию остеобластов и регенерацию костной ткани через сигнальные пути Wnt/β-катенин и PI3K (phosphoinositide 3-kinases)/AKT, но и служат эффективными носителями для ГК, таких как метилпреднизолона ацетат. При этом контро­лируемое высвобождение препарата снижает системную токсичность и обеспечивает пролонгированное местное противовоспалительное действие за счет подавления NF-κB [53]. Инкапсулирование других соединений, таких как триамцинолона ацетонид и комбинация терифлуномида с МТ, позволило достичь сопоставимой эффективности при минимизации побочных реакций. Кроме того, сообщается, что композиты на основе ГА, в частности в сочетании с желатином и полимолочной кислотой, оптимизируют и пролонгируют высвобождение ибупрофена. Помимо контроля воспаления ГА играет значительную роль в восстановлении суставов, облегчая адгезию остеобластов и тем самым стимулируя регенерацию костной ткани. Липосомальные системы доставки лекарственных средств также являются инновационным подходом к лечению РА. Липосомально-инкапсулированный преднизолона фосфат полностью купировал воспалительные реакции в моделях на крысах, тогда как свободный препарат оказывал лишь умеренный эффект.

В совокупности все фосфатные наноносители обладают двумя механизмами действия. Речь, в частности, идет об иммунной модуляция через пути STAT, NF-κB и RANKL, а также о регенерации и доставке лекарственных средств путем опосредованной Ca²⁺/Pi остеогенной сигнализации, что обеспечивает высокотаргетный и более безопасный терапевтический подход при РА. Дальнейшее изучение фосфатных наночастиц, включая липосомы, будет способствовать улучшению терапии РА за счет повышения эффективности препаратов и минимизации риска нежелательных явлений [54].

Экзосомы кишечного происхождения

Экзосомы кишечного происхождения все чаще рассматриваются как перспективные терапевтические агенты при РА вследствие их способности регулировать иммунный гомеостаз в рамках оси «кишечник – сустав». Эти наноразмерные везикулы, секретируемые клетками кишечного эпителия и микроорганизмами, способны преодолевать кишечный барьер и транспортировать функциональные молекулы, такие как микрорибонуклеиновая кислота (микроРНК), белки и бактериальная ДНК, в отдаленные участки, включая ткани синовиальной оболочки. Данные литературы свидетельствуют о том, что экзосомы, полученные из пробиотиков (например, Lactobacillus rhamnosus), подавляют дифференцировку Th17 и одновременно стимулируют экспансию регуляторных Т-лимфоцитов (regulatory T cells, Treg), тем самым снижая выраженность воспаления в суставах и эрозию хряща. Положительный эффект отмечается и у экзосом Bacteroides fragilis, несущих полисахарид А. Они усиливают секрецию ИЛ-10 и восстанавливают иммунную толерантность, снижая таким образом выраженность синовиальной гиперплазии и выработку аутоантител. Примечательно, что экзосомы могут изменять проницаемость кишечного барьера, обеспечивая доступ микробного груза в системный кровоток, что в зависимости от баланса провоспалительного и противовоспалительного содержимого экзосом может как усугублять, так и облегчать течение РА [55].

Подходы на основе методов генной и клеточной терапии

Появление препаратов на основе РНК стало прорывом в лечении заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют генетические факторы. Они обеспечивают точную регуляцию экспрессии генов, выходящую за рамки механизмов действия традиционных лекарственных средств. Одни РНК-средства уже одобрены для клинического применения, другие – находятся в стадии разработки, что делает данное направление терапии перспективным в ближайшем будущем [56, 57].

Терапевтический потенциал стратегий на основе малых интерферирующих РНК (миРНК) при РА подтвержден результатами многочисленных экспериментальных исследований.

ABX464 (обефазимод) представляет собой низкомолекулярное соединение, повышающее экспрессию миРНК-124. В плацебо-контролируемом исследовании фазы II с участием пациентов с недостаточным ответом на терапию МТ и/или ингибиторами ФНО он продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и признаки клинической эффективности [58]. В недавнем исследовании показано, что однократная внутрисуставная инъекция аденоассоциированного вируса, несущего ген A20/TNFAIP3, снижает воспаление в модели на мышах [59].

Все больший интерес ревматологов вызывает CAR-T-клеточная терапия. Она успешно применялась при системной красной волчанке, системной склеродермии и миозитах [60]. В связи с этим встал вопрос о ее потенциале при РА. В небольшой серии клинических случаев (три пациента с РА и неэффективностью множественных БПВП и ГИБП, кроме РТМ) терапия CD19-направленными CAR-T-клетками привела к быстрому клиническому улучшению, снижению уровня маркеров острой фазы и значимому уменьшению титров аутоантител в течение шести месяцев наблюдения. Примечательно, что инфузионные реакции отсутствовали [61].

Блинатумомаб – биспецифический активатор Т-клеток CD19xCD3 – был оценен у шести пациентов с РА, рефрактерным к терапии множественными ГИБП или тсБПВП. Применение препарата позволило достичь клинической ремиссии с уменьшением признаков синовита по данным ультразвукового исследования и позитронно-эмиссионной томографии с ингибитором белка активации фибробластов, а также уровня аутоантител [62].

Перспективы будущих исследований

За последние два десятилетия терапия РА претерпела фундаментальные изменения благодаря появлению ГИБП, что позволило улучшить исходы у пациентов за счет достижения ремиссии и предотвращения прогрессирования заболевания. Современные исследования РА вышли за рамки исключительно цитокин-таргетной терапии и включают новые направления, такие как эпигенетическая модуляция (например, ингибирование гистондеацетилаз), метаболическая коррекция и блокада молекул костимуляции. Развитие прецизионной медицины позволяет еще больше персонализировать лечение. Так, транскриптомный анализ биоптатов синовиальной оболочки помогает выделять молекулярные подгруппы РА для применения специфических терапевтических стратегий. Активно изучаются методы клеточной терапии, включая применение МСК, регуляторных Т-лимфоцитов и вакцин на основе ТolDC, которые могут оказывать как иммуносупрессивное, так и регенеративное воздействие. Кроме того, ведутся исследования генной терапии при РА. Продолжающийся прогресс в разработке ГИБП, ингибиторов JAK, эпигенетических и метаболических модуляторов, а также клеточных препаратов открывает широкие перспективы для повышения эффективности лечения РА.

Более глубокое понимание патофизиологии РА имеет первостепенное значение для улучшения прогноза и развития прецизионной медицины. Появление омиксных технологий (транскриптомики, протеомики и метаболомики) позволило выявить новые механизмы патогенеза РА. Тем не менее для оптимизации таргетной терапии предстоит проделать масштабную работу по четкому картированию ключевых признаков и патологических механизмов на каждой стадии заболевания, а также по классификации РА на более специфические молекулярные подтипы. Необходимо также сосредоточить внимание на профилактических стратегиях, направленных на минимизацию риска дебюта и рецидивов заболевания. Поскольку утрата аутоиммунной толерантности часто происходит за много лет до развития клинического воспаления, существует острая потребность в новых прогностических инструментах. Они позволят выявлять иммунные нарушения на ранней стадии и своевременно проводить превентивные вмешательства для предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания.

Эффективность терапии РА определяется множеством механизмов, каждый из которых предоставляет возможности для ее совершенствования и инноваций. Генетические полиморфизмы рецепторов цитокинов, Fc-рецепторов и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, влияют на ответ на терапию и клиренс препаратов. Следовательно, фармакогеномное профилирование и прецизионный подбор доз способны оптимизировать результаты лечения. Распределение лекарственных средств также играет крайне важную роль, поскольку биологические препараты зачастую обладают ограниченной способностью к проникновению в очаги воспаления в синовиальной оболочке. В связи с этим системы наноносителей, липосомальные формы и инженерные экзосомы представляют собой многообещающие стратегии для улучшения локальной биодоступности. Серьезным препятствием остается иммуногенность, поскольку образование антител к препаратам приводит к утрате их эффективности. Для решения этой проблемы и увеличения периода полувыведения исследуются такие подходы, как инженерия Fc-фрагмента, гликоинженерия и использование полностью человеческих каркасов антител. Кроме того, активация компенсаторных сигнальных путей нередко способствует развитию вторичной резистентности, что подчеркивает потенциал комбинации блокады цитокинов с метаболическими вмешательствами, эпигенетическими модуляторами или регуляторами иммунных контрольных точек для достижения более стойкого контроля заболевания. Наконец, различия в составе микробиоты кишечника все чаще признаются факторами, модифицирующими эффективность препаратов, особенно ГИБП и ингибиторов JAK, и будущие стратегии могут включать таргетную модуляцию микробиома или применение пробиотиков в качестве вспомогательных подходов для усиления терапевтического эффекта. 

Финансирование. Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», № государственного задания 125020301268-4. Работа не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Evolution of Rheumatoid Arthritis Pharmacotherapy in the Era of Precision Medicine

E.S. Aronova, PhD, B.S. Belov, PhD, T.P. Fedina, M.A. Ushakova 

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Contact person: Eugenia S. Aronova, eugpozd@mail.ru 

The article analyzes the evolution and current prospects of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (RA). Despite the widespread introduction in clinical practice of biologic and targeted synthetic disease-modifying antiinflammatory drugs, achieving sustained remission in a significant proportion of patients remains RA challenging due to the clinico-immunological heterogeneity of the disease, the lack of validated response predictors, and the risks associated with long-term immunosuppression. Data on the mechanisms of action and efficacy of methotrexate, janus kinases inhibitors, monoclonal antibodies against tumor necrosis factor α, interleukin 6, and CD20, as well as T-cell costimulation modulators, are systematized. Particular attention is paid to promising therapeutic strategies currently in phase I–III clinical trials: PD-1 receptor agonists, RIPK1 and CDK4/6 inhibitors, bispecific immunoglobulins, cellular therapies (mesenchymal stromal and tolerogenic dendritic cells, CAR-T cells), and small interfering RNA-based platforms. The potential of nanomedical delivery systems and gut-derived exosomes for targeted drug transport and modulation of the gut-joint axis is discussed. The necessity of transitioning from empirical therapy selection to precision medicine, integrating multi-omics profiling, pharmacogenetic testing, early diagnosis of the pre-RA, and targeted microbiome modulation, is emphasized. The implementation of these innovations into clinical practice will optimize patient stratification, overcome secondary non-response and drug immunogenicity, and ensure personalized disease control.