Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) существенно повлияла на все аспекты здравоохранения. Отдаленные последствия COVID-19, особенно у пациентов с сопутствующей патологией, остаются предметом активного изучения. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями подвержены высокому риску осложнений [1], а COVID-19 может вызывать повреждение миокарда и декомпенсацию сердечной недостаточности [2].

Реципиенты сердца, получающие иммуносупрессивную терапию, представляют особо уязвимую группу с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 и неблагоприятного прогноза [3]. Смертность среди таких пациентов, перенесших COVID-19, может быть выше, чем в общей популяции [4]. Нарушения сна, включая синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), ассоциированы с неблагоприятными исходами COVID-19 [5] и его долгосрочными последствиями [6, 7]. Однако данные о влиянии COVID-19 на параметры сна у пациентов после трансплантации сердца (ТС) ограниченны [8]. Качество сна важно для иммунной функции и общего восстановления, особенно у пациентов кардиологического профиля [4].

Цель – оценить лабораторные, инструментальные параметры и данные полисомнографии (структуры сна, показателей газообмена) у пациентов после ТС, перенесших COVID-19, в том числе в зависимости от течения инфекции.

Материал и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование включено 95 пациентов после ТС. Основную группу составили 79 пациентов (43 мужчины, 36 женщин; средний возраст – 51 ± 13 лет), перенесших COVID-19 не ранее чем через три месяца после ТС, контрольную – 16 пациентов (все мужчины; средний возраст – 52 ± 11 лет) после ТС без COVID-19 в анамнезе. Диагноз COVID-19 устанавливали на основании результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или лучевых методов (рентгенография, компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК) выполнена у 51 пациента по показаниям [9]). Обследование после COVID-19 проводили не менее чем через месяц после получения отрицательного результата ПЦР. Все пациенты получали стандартную терапию [10].

Критерии исключения:

• острый коронарный синдром или инсульт в течение последних шести месяцев;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (объем форсированного выдоха за первую секунду менее 50%);
• системные заболевания соединительной ткани;
• онкологические заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного года;
• возраст старше 75 лет;
• индекс массы тела (ИМТ) ≥ 40 кг/м²;
• психические заболевания.

Клинико-инструментальное обследование включало:

• оценку лабораторных показателей: NT‑proBNP (N-концевой фрагмент натрийуретического пропептида B-типа) методом иммуноферментного анализа, уровня креатинина с определением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [11];
• эхокардиографию (эхоКГ) на аппарате Vivid‑7 (General Electric, США) по стандартизованному протоколу [12];
• полисомнографию (ПСГ) на системе SOMNOmedics SOMNO HD (Германия) с оценкой структуры сна и дыхательных событий согласно рекомендациям Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine, AASM) [11].

Тяжесть нарушений дыхания во сне (НДС) оценивали по индексу апноэ/гипопноэ (ИАГ): легкая – 5–14,9/ч, средняя – 15–29,9/ч, тяжелая – ≥ 30/ч.

Характер распределения количественных переменных оценивали на основании критерия Колмогорова – Смирнова. В зависимости от типа распределения данные представляли как среднее и стандартное отклонение (M ± SD) при нормальном распределении или как медиану и межквартильный размах (Me [Q1; Q3]) при ненормальном. Для сравнения двух независимых групп использовали критерий Стьюдента при нормальном распределении или критерий Манна – Уитни при ненормальном. Для сравнения трех когорт применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) при нормальном распределении или критерий Краскела – Уоллиса при ненормальном. При множественных сравнениях использовали поправку Бонферрони. Сравнение качественных признаков осуществляли исходя из точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Обработку данных выполняли с помощью пакета IBM SPSS Statistics, v. 27.0.

Результаты

Сравнение пациентов после ТС с COVID-19 и без COVID-19 в анамнезе

Основную группу (группу COVID-19) составили 79 пациентов, перенесших ТС и COVID-19, контрольную – 16 пациентов. Группы были сопоставимы по ИМТ и уровню артериального давления, однако пациенты контрольной группы были статистически значимо моложе (p < 0,001). Частота НДС была высокой в обеих группах (табл. 1).

При анализе лабораторных показателей у пациентов группы COVID‑19 отмечались значимо более высокие уровни креатинина (p = 0,001) и более низкие значения рСКФ (p = 0,04) по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Уровень NT‑proBNP значимо не различался.

По данным эхоКГ, фракция выброса (ФВ) в группе COVID-19 была ниже, чем в контрольной (p = 0,021). Другие структурно-функциональные показатели эхоКГ (индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), размеры камер сердца, в том числе индексированные, показатели тканевой доплерографии, расчетное давление в легочной артерии) значимо не различались, поэтому в табл. 1 не представлены.

При сравнении показателей ПСГ (эффективность сна, ИАГ, индексы различных типов апноэ и гипопноэ, продолжительность стадий сна, средняя и минимальная сатурация) статистически значимых различий между группой COVID-19 и контрольной группой не выявлено (табл. 1).

Анализ в зависимости от факта госпитализации по поводу COVID-19

Пациенты, перенесшие COVID‑19, были разделены на подгруппы – без госпитализации и с госпитализацией. Эти подгруппы сравнивали между собой и с контрольной группой. Все три когорты были сопоставимы по возрасту и уровню артериального давления (табл. 2).

Лабораторные показатели. Уровень креатинина значимо различался между двумя подгруппами основной группы и контрольной группы (p = 0,006): максимальные значения отмечались у госпитализированных пациентов, минимальные – у пациентов контрольной группы. Уровни рСКФ и NT‑proBNP значимо не различались (табл. 2).

ЭхоКГ. ФВ значимо различалась между пациентами трех когорт (p = 0,001): минимальные значения зафиксированы в контрольной группе. ИММЛЖ также показал различия (p = 0,05): в контрольной группе его значение было выше (табл. 2).

Полисомнография:

• структура сна: длительность I (p = 0,002) и III (p = 0,03) стадий сна в контрольной группе была выше, чем в обеих подгруппах пациентов, перенесших COVID‑19 (табл. 2);
• газообмен: минимальная сатурация во сне была самой низкой у госпитализированных пациентов (p = 0,045 при сравнении двух подгрупп основной группы и контрольной группы). Средняя десатурация также значимо различалась (p = 0,041). У госпитализированных пациентов она была выше, чем у негоспитализированных.

Анализ в зависимости от наличия поражения легких по данным КТ ОГК

Пациенты группы COVID-19 были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия поражения легких по данным КТ. Эти подгруппы сравнивали с контрольной группой. Следует отметить малую численность подгруппы с поражением легких на КТ (n = 7), что требует осторожности в интерпретации данных (табл. 3).

Лабораторные и эхоКГ-показатели. Статистически значимых различий по рСКФ, NT‑proBNP, ИММЛЖ, размеру левого предсердия и давлению в легочной артерии между тремя когортами пациентов не выявлено. ФВ значимо различалась (p = 0,002); самые низкие ее значения зафиксированы в контрольной группе (табл. 3).

Полисомнография. Длительность REM‑фазы сна была минимальной в контрольной группе (p = 0,001 при сравнении двух подгрупп основной группы и контрольной группы). Другие параметры ПСГ значимо не различались (табл. 3).

Обсуждение

Перенесенная инфекция COVID-19 у пациентов после ТС ассоциируется с рядом изменений. При сравнении показателей группы COVID-19 и контрольной группы (табл. 1) ухудшение функции почек (снижение рСКФ, повышение креатинина) и снижение ФВ отмечались у перенесших коронавирусную инфекцию, что согласуется с данными о системном влиянии COVID-19, включая нефротоксичность и воздействие на сердечно-сосудистую систему [2].

Анализ с учетом тяжести COVID‑19 (факт госпитализации) выявил более выраженное ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина) у госпитализированных. Данные о ФВ оказались неоднозначными: при сравнении с пациентами контрольной группы ФВ у перенесших COVID‑19 была ниже. Вместе с тем при сравнении этого показателя у пациентов, разделенных на подгруппы в зависимости от госпитализации и поражения легких, ФВ в контрольной группе оказалась минимальной. Это может быть обусловлено исходными различиями между когортами или особенностями выборки, что требует осторожной интерпретации и дальнейшего изучения.

В нашем исследовании обращает на себя внимание высокая частота НДС как в группе COVID-19 (85%), так и в контрольной группе (100%). Хотя значимых различий по частоте НДС или ИАГ между группами не установлено, сам факт высокой распространенности НДС у реципиентов сердца подчеркивает важность скрининга и диагностики этих состояний в данной популяции, поскольку они негативно влияют на сердечно-сосудистую систему и прогноз [13].

Наиболее последовательные изменения касались структуры сна и газообмена. У пациентов контрольной группы отмечалась бóльшая продолжительность I и III стадий сна по сравнению с перенесшими COVID‑19. Уменьшение длительности глубокого сна (III стадия) у пациентов после COVID‑19 может негативно отражаться на процессах восстановления [14]. У госпитализированных по поводу COVID‑19 наблюдались более выраженные нарушения газообмена во сне (более низкая минимальная сатурация и более высокая средняя десатурация), что является фактором риска неблагоприятных исходов [4, 15]. Интересно, что REM‑фаза сна в контрольной группе была значительно короче, чем в группе COVID‑19; клиническая значимость этого требует дальнейшего изучения.

Необходимо отметить, что COVID-19 в нашем исследовании не оказал существенного влияния на ИАГ или тип НДС. Это может свидетельствовать об отсутствии прямого усугубляющего воздействия инфекции на уже существующие НДС в отличие от данных о том, что СОАС способен ухудшать исходы COVID 19 [5, 6] (в указанных работах изучалось обратное влияние).

Ограничения исследования:

• ретроспективный дизайн, который не позволил проводить лабораторно-инструментальные исследования поэтапно и с равными временными интервалами между ТС и инфекцией;
• относительно небольшая выборка (особенно контрольной группы и подгруппы с поражением легких на КТ);
• отсутствие женщин в контрольной группе;
• вариабельность сроков обследования;
• возможные неучтенные исходные различия между группами.

Отмеченные расхождения в данных о ФВ при сравнении между когортами подчеркивают необходимость дальнейших проспективных исследований.

Заключение

В настоящем исследовании показано, что COVID‑19 у пациентов после трансплантации сердца ассоциируется с ухудшением фильтрационной функции почек, систолической функции сердца (по данным эхоКГ) и показателей сна (нарушение структуры сна и сатурации кислородом). Наиболее клинически значимыми представляются различия со стороны ренальной функции и ночного газообмена, особенно у пациентов с более тяжелым течением инфекции, потребовавшим госпитализации.

Выявленные у пациентов после COVID‑19 более низкие значения рСКФ и более высокие уровни креатинина по сравнению с контрольной группой позволяют предположить, что перенесенная инфекция может быть связана с ухудшением функции почек в посттрансплантационной популяции. Данный результат представляется патофизиологически обоснованным, если учитывать исходную уязвимость реципиентов сердца к ренальной дисфункции вследствие длительной иммуносупрессивной терапии, сопутствующую патологию и потенциальное воздействие инфекционных и гемодинамических факторов [3, 4, 8, 9]. Более высокие уровни креатинина у госпитализированных пациентов по сравнению как с пациентами контрольной группы, так и с негоспитализированными больными, вероятно, отражают связь тяжести перенесенного COVID‑19 с выраженностью последующих нарушений функции почек [1, 2, 16].

Различия фракции выброса требуют осторожной интерпретации. В популяции пациентов после ТС этот показатель не всегда в полной мере отражает функциональное состояние трансплантата, а выявленные различия могут быть обусловлены как влиянием перенесенной инфекции, так и клинической неоднородностью исследуемых групп. В связи с этим полученные данные необходимо рассматривать скорее как основание для дальнейшего изучения потенциального влияния COVID‑19 на функциональное состояние трансплантированного сердца, чем как однозначное подтверждение стойкого повреждения трансплантата [4, 10].

Наиболее последовательные изменения выявлены по данным ПСГ. У пациентов контрольной группы отмечались более высокие показатели длительности I и III стадий сна, тогда как у госпитализированных пациентов минимальная сатурация кислородом во сне была ниже, а средняя десатурация – выше. Это позволяет предположить, что более тяжелое течение COVID‑19 ассоциируется не только с изменением структуры сна, но и с ухудшением ночного газообмена. Сокращение длительности III стадии сна представляется особенно значимым, поскольку именно эта стадия связана с наиболее полноценным физическим восстановлением и нейрогуморальной стабилизацией [14, 17]. Снижение минимальной сатурации и увеличение средней десатурации в свою очередь могут отражать более выраженную гипоксическую нагрузку в ночное время.

Полученные результаты согласуются с данными литературы о клиническом значении нарушений дыхания во сне и ночной гипоксемии у кардиологических пациентов. Показано, что нарушения дыхания во сне ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при сердечно-сосудистой патологии [13], а наличие СОАС может быть связано с более тяжелым течением COVID‑19 [5]. В этом контексте выявленные изменения параметров сна у пациентов после ТС могут иметь самостоятельное клиническое значение, особенно с учетом высокой уязвимости данной категории больных [3, 4, 7, 18].

Полученные данные в целом соответствуют опубликованным наблюдениям о неблагоприятном течении COVID‑19 у реципиентов сердца [3, 4, 7, 18], однако в отличие от большинства работ настоящее исследование акцентирует внимание не только на течении острого периода инфекции, но и на возможных постинфекционных изменениях, затрагивающих сон и ночной газообмен. Это представляется важным, поскольку данные аспекты в посттрансплантационной популяции недостаточно изучены [17].

Таким образом, перенесенный COVID‑19 у пациентов после ТС ассоциируется с изменениями функции почек и параметров сна, особенно у госпитализированных больных, что обосновывает необходимость более тщательного постинфекционного наблюдения этих пациентов.

На основании сказанного можно выделить несколько ключевых моментов:

• перенесенный COVID‑19 у реципиентов сердца ассоциирован с изменениями структуры сна и ухудшением показателей ночного газообмена;
• инфекция COVID‑19 может влиять на функцию почек и фракцию выброса левого желудочка у пациентов, перенесших ТС;
• тяжесть течения COVID‑19 (факт госпитализации) усугубляет негативное влияние на сатурацию кислородом во сне;
• COVID‑19 не оказывает значимого влияния на ИАГ или тип НДС у пациентов, перенесших ТС. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Sleep Parameters in Patients After Heart Transplantation Who Have Had COVID-19

M.A. Bykova, E.A. Medvedeva, PhD, M.V. Bochkarev, PhD, M.A. Simonenko, A.D. Gordeev, E.N. Zabroda, U.R. Nikishkina, Yu.A. Koval, P.A. Fedotov, PhD, L.S. Korostovtseva, PhD, Yu.V. Sviryaev, PhD

V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg

Contact person: Marina A. Bykova, Bykova_Marina@icloud.com

Objective – to evaluate sleep parameters, as well as laboratory and instrumental parameters, in patients after heart transplantation (HT) who had COVID-19, depending on the course of the infection.
Materials and methods. The study included 95 patients. The main group comprised 79 individuals (43 men and 36 women) after HT who had COVID-19 (mean age 51 ± 13 years); the control group comprised 16 men after HT without a history of COVID-19 (mean age 52 ± 11 years). All patients underwent a general clinical examination, echocardiography (EchoCG), polysomnography (PSG), measurement of NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide), and estimated glomerular filtration rate (eGFR) using the CKD-EPI 2021 formula.
Results. Compared with the control group, patients in the main group had statistically significantly lower eGFR (p = 0.04), higher creatinine levels (p = 0.001), and lower ejection fraction (EF) (p = 0.021).
When comparing the examination results of hospitalized and non-hospitalized patients of the main group and the control group patients, the highest values for the duration of sleep stages I (p = 0.002) and III (p = 0.03) were recorded in the control group. EF in the control group was lower than in the main group (regardless of hospitalization) (p = 0.001 for comparison of the three cohorts). Creatinine levels were higher in hospitalized patients compared with non-hospitalized patients and those in the control group (p = 0.006 for their comparison).
Conclusions. A history of COVID-19 in patients after HT is associated with changes in renal function (decreased eGFR, increased creatinine) and potentially with changes in EF, the nature of which requires further clarification. COVID-19 is also associated with alterations in sleep structure (reduced duration of stages I and III) and impaired nocturnal gas exchange (lower minimum saturation, higher mean desaturation), especially in hospitalized patients.