Введение

В последние годы агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и двойные агонисты GIP/ГПП-1 стали одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии ожирения. Способность обеспечивать снижение массы тела на 15–20% и более существенно изменила подходы к лечению ожирения и вывела препараты этого класса далеко за пределы эндокринологической практики [1–3]. Масштабное внедрение арГПП-1 обеспечило данному сегменту статус одного из самых динамично развивающихся сегментов мирового фармацевтического рынка [4, 5].

Российские клинические рекомендации по лечению ожирения отражают современные тенденции фармакотерапии и предусматривают применение арГПП-1, а также двойного арГИП/ГПП-1 тирзепатида. Появление отечественных препаратов семаглутида (Велгия ЭКО®) и тирзепатида (Тирзетта®) делает эти подходы более доступными в отечественной реальной клинической практике, что закономерно приведет к увеличению числа пациентов, обращающихся к врачам эстетической медицины на фоне активного снижения массы тела.

Наряду с очевидными клиническими преимуществами широкое распространение арГПП-1 привело и к появлению новых проблем. Значительная часть пациентов начинает использовать данные препараты самостоятельно, без надлежащего медицинского наблюдения, зачастую руководствуясь информацией из социальных сетей и стремлением к быстрому снижению массы тела даже при отсутствии медицинских показаний. В результате специалисты эстетической медицины все чаще сталкиваются с новой категорией пациентов, у которых успешное снижение массы тела сопровождается выраженными изменениями лица и тела, требующими иного подхода к эстетическому сопровождению.

Термин Ozempic face, широко распространившийся в профессиональных и социальных медиа, использовался для описания характерных изменений лица, возникающих после быстрого снижения массы тела на фоне терапии арГПП-1 [6]. Под этим термином обычно понимают потерю объемов мягких тканей лица, углубление складок и борозд, а также ухудшение четкости контуров лица, однако он не является медицинским и во многом отражает упрощенное восприятие сложного комплекса морфологических изменений, связанных с быстрой потерей веса. Как отмечают авторы недавно проведенного обзора, феномен Ozempic face следует рассматривать скорее как отражение эстетических последствий быстрой редукции массы тела, чем как самостоятельное состояние, специфичное для терапии семаглутидом [7, 8]. В настоящей работе предлагается использовать более широкий термин – фенотип быстрой потери веса, поскольку он точнее отражает разнообразие клинических проявлений и не связывает рассматриваемые изменения с применением конкретного препарата.

Несмотря на возрастающее число публикаций, посвященных эстетическим последствиям терапии арГПП-1, в большинстве работ акцент сделан преимущественно на отдельных признаках дефицита объемов лица без учета выраженной клинической гетерогенности данной категории пациентов. Наряду с этим практический опыт свидетельствует о существовании различных вариантов изменений, отличающихся как по доминирующим морфологическим признакам, так и по потребностям в эстетической коррекции. Особый интерес представляет влияние полового диморфизма на формирование эстетических последствий быстрой потери веса.

В настоящей работе предлагается рассматривать эстетические последствия быстрой потери массы тела не как единый синдром, а как совокупность нескольких фенотипов, формирование которых определяется половым диморфизмом, возрастом, гормональным статусом и исходными особенностями тканей. На основании анализа современной литературы и собственного клинического опыта предложена концепция трех основных фенотипов – мужского, женского репродуктивного и женского пери-/постменопаузального, отражающих различия в механизмах формирования эстетических изменений и определяющих необходимость персонализированного подхода к их профилактике и коррекции.

Половой диморфизм, гормональный статус и особенности ожирения как основа формирования фенотипов быстрой потери веса

Быстрая потеря массы тела сопровождается изменениями всех основных компонентов мягких тканей лица и тела, включая жировую ткань, мышечный аппарат, кожу и соединительнотканные структуры. Однако клинические проявления данных изменений существенно различаются у мужчин и женщин, а также у женщин различных возрастных групп. Эти различия обусловлены половым диморфизмом композиционного состава тела, особенностями строения лицевого скелета и мягких тканей, гормональной регуляцией метаболических процессов и неодинаковыми механизмами возрастного ремоделирования тканей. Понимание указанных особенностей имеет принципиальное значение для объяснения разно­образия фенотипов быстрой потери веса и выбора оптимальной стратегии эстетической коррекции.

Внегонадные эффекты половых гормонов и их роль в формировании тканей

Традиционно половые гормоны рассматриваются преимущественно как регуляторы репродуктивной функции. Однако их биологические эффекты значительно шире и затрагивают практически все ткани, участвующие в формировании внешнего облика человека. Половые стероиды синтезируются не только в гонадах, но и локально в ряде периферических тканей (включая жировую и костную ткани, кожу), обеспечивая тканеспецифическую регуляцию метаболических процессов.

Эстрогены и андрогены регулируют процессы адипогенеза, миогенеза, ремоделирования костной ткани, синтеза компонентов внеклеточного матрикса и поддержания структурно-функциональных свойств кожи [9]. Следует отметить, что эстрогены и андрогены присутствуют в организме как мужчин, так и женщин, однако их концентрация, локальный метаболизм и тканеспецифические эффекты существенно различаются. Именно это определяет характерные половые особенности композиционного состава тела, распределение жировой ткани, состояние кожи и особенности изменений, возникающих при быстром снижении массы тела и в процессе старения у мужчин и женщин [10].

Эстрогены оказывают системное влияние на ткани, формирующие внешний облик человека. Они участвуют в регуляции распределения жировой ткани, стимулируют синтез коллагена и компонентов внеклеточного матрикса, способствуют поддержанию гидратации, толщины и эластичности кожи, а также играют важную роль в сохранении мышечной и костной ткани [11–14]. Поэтому снижение уровня эстрогенов сопровождается перераспределением жира по андроидному типу, ухудшением качества кожи и снижением способности тканей к адаптивному ремоделированию [11], что имеет принципиальное значение для формирования постменопаузального фенотипа быстрой потери веса.

Андрогены оказывают выраженное анаболическое действие, регулируя композиционный состав тела, энергетический обмен и структурную целостность тканей. Под их влиянием формируется характерный мужской фенотип с большей долей безжировой массы, развитой мускулатурой и меньшим содержанием подкожной жировой ткани. Благодаря стимуляции миогенеза и поддержанию мышечной массы у мужчин формируется более выраженный мышечный каркас тела и лица, который оказывает существенное влияние на особенности возрастных изменений и эстетические проявления быстрой потери веса [15–17].

Андрогены также участвуют в регуляции функции жировой ткани. Они подавляют дифференцировку адипоцитов, уменьшают размеры жировых клеток, способствуют активации липолиза и оказывают влияние на региональное распределение жира, формируя андроидный тип распределения жира с относительно меньшим объемом подкожной жировой клетчатки и большей долей висцерального жира [16, 17].

Тестостерон оказывает выраженное влияние и на кожу, поддерживая ее толщину, плотность и активность сальных желез [18]. Однако постепенное возрастное снижение уровня андрогенов сопровождается уменьшением мышечной массы, изменением композиционного состава тела и перераспределением жировой ткани, что также вносит вклад в процессы старения у мужчин [15].

Таким образом, половые гормоны определяют не только репродуктивный статус человека, но и структурно-функциональные особенности тканей, формирующих внешний облик. Именно различия гормональной регуляции композиционного состава тела, жировой ткани, кожи и мышечного аппарата создают биологическую основу для формирования различных фенотипов быстрой потери веса у мужчин и женщин.

Гендерные различия композиционного состава тела

Половые различия композиционного состава тела формируются под влиянием генетических факторов и половых гормонов и сохраняются на протяжении всей жизни. Мужчины характеризуются большей долей безжировой массы и скелетной мускулатуры, тогда как у женщин выше содержание подкожной жировой ткани. В среднем жировая ткань составляет 10–20% массы тела у мужчин и 20–30% и более – у женщин [19, 20].

На фоне терапии арГПП-1 снижение массы тела происходит за счет снижения как жирового, так и безжирового компонентов. По данным клинических исследований, доля безжировой массы может составлять до 20–40% общей потери веса [21]. Уменьшение мышечной массы оказывает влияние не только на физическую работоспособность и мышечную силу, но и на контуры лица и тела. Поэтому выраженность эстетических изменений определяется не только величиной снижения массы тела, но и исходным соотношением жирового и мышечного компонентов.

Половые различия выявлены и в ответе на терапию арГПП-1. Согласно данным систематического обзора и метаанализа Y. Yang и соавт., женщины в среднем демонстрируют более выраженное снижение массы тела по сравнению с мужчинами. Предполагается, что эти различия обусловлены комплексом факторов, включая особенности композиционного состава тела, гормонального статуса, распределения жировой ткани и фармакодинамического ответа на препараты данной группы [22].

Различия композиционного состава тела определяют исходные условия, в которых развивается ремоделирование тканей при быстром снижении массы тела. Наиболее наглядно эти различия проявляются в строении и распределении жировой ткани.

Гендерные различия жировой ткани

Жировая ткань представляет собой не только депо энергии, но и высокоактивный эндокринный орган. Различные жировые депо отличаются клеточным составом, метаболической активностью, чувствительностью к гормональным воздействиям и способностью к ремоделированию, что определяет особенности развития ожирения и изменений, возникающих при снижении массы тела [11, 23].

Одним из наиболее ярких проявлений полового диморфизма является различное распределение жировой ткани [9, 25]. Для мужчин характерен андроидный тип жироотложения с преимущественным накоплением жира в абдоминальной области и висцеральном компартменте. Напротив, у женщин репродуктивного возраста под влиянием эстрогенов формируется гиноидный тип с преобладанием подкожной жировой ткани, особенно в области бедер, ягодиц и нижней половины тела. После наступления менопаузы снижение уровня эстрогенов сопровождается постепенным перераспределением жировой ткани по андроидному типу, увеличением доли висцерального жира и уменьшением объема подкожной жировой клетчатки [23–26].

Подкожная и висцеральная жировая ткань различаются происхождением, гормональной чувствительностью, метаболической активностью и скоростью ремоделирования, что определяет неодинаковую динамику их уменьшения при снижении массы тела [11, 23]. Особый интерес представляет жировая ткань лица, которая отличается от большинства других подкожных жировых депо как по эмбриональному происхождению [27], так и по анатомической организации [28]. Лицевая жировая клетчатка представлена системой поверхностных и глубоких жировых компартментов, разделенных соединительнотканными перегородками и различающихся объемом, механическими свойствами, метаболической активностью и функцией. Пространственная организация этих компартментов определяет объемные характеристики лица, распределение механической нагрузки и особенности возрастного ремоделирования мягких тканей [28–30].

Закономерности полового диморфизма, описанные для жировой ткани тела, не могут быть экстраполированы на лицевые жировые компартменты. Несмотря на выраженные различия в распределении подкожной и висцеральной жировой ткани у мужчин и женщин, убедительных данных о существовании принципиальных половых различий объема поверхностных и глубоких жировых компартментов лица в настоящее время не получено. Напротив, результаты современных морфометрических исследований свидетельствуют о том, что основным фактором, определяющим объем лицевой жировой ткани, является индекс массы тела (ИМТ). По мере увеличения ИМТ объем как поверхностных, так и глубоких жировых компартментов возрастает у представителей обоих полов, тогда как влияние пола становится статистически незначимым [30]. Таким образом, ожирение способно частично нивелировать половой диморфизм лицевой жировой ткани, что отличает ее от большинства других подкожных жировых депо организма [31, 32].

В последние годы обсуждается возможность того, что изменения лицевой жировой ткани при терапии арГПП-1 не полностью объясняются общей потерей массы тела. Согласно гипотезе, предложенной I.L. Kruglikov, выраженность уменьшения объема лицевой жировой ткани у отдельных пациентов может определяться не только общей потерей веса, но и особенностями локального ремоделирования жировых компартментов лица, что потенциально объясняет значительную вариабельность клинических проявлений фенотипа быстрой потери веса [33].

Потеря объема жировой ткани сама по себе не объясняет различия клинической картины. Принципиально важно, что закономерности полового диморфизма, характерные для жировой ткани тела, не полностью распространяются на жировые компартменты лица. Именно это обстоятельство позволяет объяснить значительную вариабельность эстетических проявлений быстрой потери веса. Не менее важным фактором является способность кожи и внеклеточного матрикса адаптироваться к быстрому уменьшению объема мягких тканей.

Половые различия кожи и внеклеточного матрикса

Среди тканевых факторов, определяющих выраженность эстетических изменений при быстром снижении массы тела, особое значение имеют механические свойства кожи и способность внеклеточного матрикса адаптироваться к быстрому уменьшению объема мягких тканей. Половые различия кожи формируются как под влиянием генетически детерминированных особенностей развития тканей, так и вследствие гормональной регуляции, изменяющейся на протяжении жизни [10, 13].

Для эстетических последствий быстрой потери массы тела наибольшее значение имеют различия толщины кожи, состояния внеклеточного матрикса и ее механических свойств [10]. Мужская кожа в среднем на 20–25% толще женской, характеризуется большей толщиной эпидермиса и дермы, более высокой плотностью коллагеновых волокон и большей механической прочностью. Содержание коллагена в ней приблизительно на 20% выше, чем в женской коже, что во многом обусловлено анаболическим действием андрогенов на фибробласты и внеклеточный матрикс.

У женщин структурно-функциональные свойства кожи в большей степени зависят от уровня эстрогенов. Эстрогеновые рецепторы экспрессируются в кератиноцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и адипоцитах подкожной жировой клетчатки. Под действием эстрогенов стимулируются синтез коллагена I и III типов, образование гиалуроновой кислоты и других компонентов внеклеточного матрикса, поддерживаются гидратация, микроциркуляция и репаративные процессы. Благодаря этому кожа сохраняет эластичность, способность к растяжению и последующему сокращению при изменении объема подлежащих тканей [12, 13].

Интересно, что механические свойства кожи также демонстрируют выраженный половой диморфизм. Несмотря на меньшую толщину дермы, женская кожа характеризуется большей растяжимостью, тогда как мужская – большей упругостью и сопротивляемостью механическим нагрузкам. Вероятно, эти особенности сформировались в процессе эволюции как адаптация женского организма к беременности и значительным физиологическим изменениям объема тела. Можно предположить, что более высокая растяжимость женской кожи, сформировавшаяся как адаптация к физиологическим изменениям объема тела во время беременности, одновременно может ограничивать ее способность полностью сокращаться после быстрого уменьшения объема подкожной жировой клетчатки.

Наиболее выраженные изменения кожи происходят в пери- и постменопаузальном периодах. Дефицит эстрогенов сопровождается быстрым уменьшением содержания коллагена в дерме, ухудшением организации эластических волокон, снижением гидратации, нарушением микроциркуляции и прогрессирующим истончением кожи. В отличие от мужчин, у которых возрастное снижение толщины кожи происходит постепенно, у женщин после наступления менопаузы процессы ремоделирования внеклеточного матрикса значительно ускоряются, что сопровождается ухудшением механических свойств кожи и снижением ее способности адаптироваться к изменению объема мягких тканей [12, 13]. Именно поэтому женщины в пери- и постменопаузальном периодах обладают значительно меньшим резервом адаптации кожи к быстрому уменьшению объема мягких тканей. Это обстоятельство, вероятно, является одним из ключевых факторов формирования наиболее выраженного эстетического фенотипа быстрой потери веса в данной группе пациентов.

Метаболические фенотипы ожирения как основа формирования эстетических фенотипов

Ожирение представляет собой гетерогенное заболевание, клинические проявления которого определяются не только степенью увеличения массы тела, но и полом, возрастом, гормональным статусом, распределением жировой ткани и особенностями композиционного состава тела. Поэтому пациенты, получающие терапию арГПП-1, изначально представляют собой неоднородную группу с различными метаболическими фенотипами [9, 23, 34, 35].

У мужчин ожирение характеризуется преимущественным накоплением висцеральной жировой ткани и тесно связано с развитием инсулинорезистентности, хронического воспаления и метаболического синдрома [24] (табл. 1). Прогрессирование висцерального ожирения сопровождается снижением уровня тестостерона и развитием функционального гипогонадизма, что способствует дальнейшему уменьшению мышечной массы и усугублению метаболических нарушений [15, 17, 24, 34].

У женщин репродуктивного возраста ожирение развивается в иных гормональных условиях, так как эстрогены длительное время обеспечивают относительную метаболическую защиту, способствуя преимущественному накоплению подкожной жировой ткани и более высокой чувствительности тканей к инсулину (табл. 1). При ожирении происходит нарушение локального метаболизма половых стероидов вследствие усиления активности ароматазы, изменение секреции адипокинов и усиление инсулинорезистентности [11, 23, 34, 36].

После наступления менопаузы женщины постепенно теряют свое метаболическое преимущество, а частота инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых осложнений существенно возрастает [34, 35]. Снижение продукции эстрогенов сопровождается перераспределением жировой ткани по андроидному типу, увеличением объема висцерального жира, уменьшением мышечной массы и прогрессирующим снижением чувствительности тканей к инсулину (табл. 1). Одновременно ухудшаются качество кожи и состояние соединительной ткани и снижается способность тканей к ремоделированию, что имеет принципиальное значение для формирования эстетических последствий быстрого снижения массы тела [9, 34, 37].

Следовательно, терапия арГПП-1 проводится не у среднестатистического пациента с ожирением, а у пациентов с различными гормональными и метаболическими фенотипами. Несмотря на сопоставимое снижение массы тела, ремоделирование происходит в тканях, различающихся по композиционному составу, механическим свойствам кожи, состоянию внеклеточного матрикса и адаптационному потенциалу. Именно эти исходные различия во многом определяют формирование различных эстетических фенотипов быстрой потери веса.

Тканевые механизмы формирования фенотипов быстрой потери веса на фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1

Кожа

Изменения кожи относятся к наиболее заметным эстетическим последствиям терапии арГПП-1 и одновременно являются одной из наиболее обсуждаемых причин феномена Ozempic face. Однако современные данные свидетельствуют о том, что влияние арГПП-1 на кожу значительно сложнее и не может быть объяснено исключительно уменьшением объема подкожной жировой клетчатки [38, 39].

Экспериментальные и клинические исследования последних лет показывают, что рецепторы ГПП-1 экспрессируются в различных клетках кожи, включая кератиноциты, фибробласты, клетки сосудистой стенки и иммунокомпетентные клетки. Активация рецепторов сопровождается снижением воспаления и оксидативного стресса, улучшением микроциркуляции и репаративных процессов, а также нормализацией функции кожного барьера. Кроме того, обсуждается положительное влияние арГПП-1 на процессы заживления ран, течение хронических воспалительных дерматозов и некоторые проявления фотостарения [38, 40–42].

С точки зрения биологии кожи, арГПП-1 обладают скорее дермопротективными, чем дермотоксическими свойствами. Это принципиально отличает их от распространенного в популярной литературе представления о том, что препараты данной группы вызывают ухудшение качества кожи.

В то же время быстрое снижение массы тела сопровождается выраженным уменьшением объема подкожной жировой клетчатки, выполняющей не только механическую, но и трофическую функцию. Утрата тканевой поддержки приводит к перераспределению механических нагрузок, снижению натяжения кожи и изменению пространственных взаимоотношений между кожей, подкожной жировой клетчаткой и глубжележащими структурами. Клинические проявления возникают тогда, когда скорость уменьшения объема тканей превышает адаптационный потенциал кожи и внеклеточного матрикса. Следовательно, ухудшение внешнего вида кожи после интенсивного снижения массы тела следует рассматривать прежде всего как следствие несоответствия между скоростью уменьшения объема подлежащих тканей и способностью кожи адаптироваться к этим изменениям, а не как прямое повреждающее действие арГПП-1 [39, 41, 43].

Несмотря на отдельные сообщения об ухудшении барьерной функции кожи при терапии арГПП-1, убедительных экспериментальных доказательств прямого повреждающего действия препаратов не получено. Напротив, большинство исследований свидетельствует об их противовоспалительном и репаративном потенциале [38, 42]. Вероятнее, клиническое ухудшение механических свойств кожи связано с ремоделированием внеклеточного матрикса, потерей объема дермальной и подкожной жировой ткани, возможными нутритивными дефицитами и сохраняющимся хроническим воспалением соединительной ткани [44–47].

Таким образом, клинические изменения кожи при быстром снижении массы тела не следует рассматривать как прямое следствие действия арГПП-1. Они являются результатом взаимодействия двух разнонаправленных процессов: биологически благоприятного влияния препаратов на клетки кожи [48] и механически обусловленного ремоделирования тканей, возникающего при быстром уменьшении объема подкожной жировой клетчатки [41, 43]. Именно преобладание второго механизма определяет развитие эстетических проявлений фенотипа быстрой потери веса.

Подкожно-жировая клетчатка

Уменьшение объема подкожной жировой клетчатки представляет собой центральный тканевый механизм формирования фенотипов быстрой потери веса. Однако клинические последствия этого процесса определяются не только количеством утраченной жировой ткани, но и ее анатомической организацией, функциональной специализацией и взаимодействием с окружающими тканями. Адипоциты являются активными эндокринными клетками, синтезирующими адипокины, цитокины и факторы роста, регулирующие активность фибробластов, ангиогенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Это определяет тесное взаимодействие адипоцитов с дермальным внеклеточным матриксом, которое обеспечивает не только механическую поддержку кожи, но и регуляцию ее структурной организации [11, 29].

Особого внимания заслуживает дермальная белая жировая ткань (dWAT), расположенная на границе дермы и подкожной клетчатки [49]. Уменьшение объема этого слоя может способствовать ухудшению механических свойств кожи и снижению ее способности адаптироваться к быстрому уменьшению объема подлежащих тканей [33].

Основным следствием терапии арГПП-1 является постепенная редукция жировой ткани вследствие отрицательного энергетического баланса, сопровождающаяся уменьшением размеров адипоцитов и сокращением объема висцеральных и подкожных жировых депо, включая лицевые жировые компартменты [2].

Системное уменьшение объема жировой ткани на фоне терапии арГПП-1 затрагивает как подкожные жировые депо различных анатомических областей, так и специализированные жировые структуры лица. Поверхностные и глубокие жировые компартменты лица различаются по объему, плотности, степени фиксации к окружающим структурам, особенностям кровоснабжения и взаимодействию с соединительной тканью, что определяет их неодинаковое участие в процессах старения и ремоделирования [27, 29]. Наиболее выраженные эстетические изменения обычно наблюдаются в центральных отделах (периорбитальная область, щеки, носогубная зона), нижней трети лица и передней поверхности шеи, где даже небольшое уменьшение объема жировой ткани существенно изменяет контуры лица и взаимоотношения между мягкими тканями [50, 51].

Совокупность современных анатомических и клинических данных позволяет предположить, что выраженность эстетических изменений лица определяется не только абсолютной потерей жировой ткани, но и неодинаковой функциональной значимостью различных лицевых жировых компартментов. Поверхностные компартменты в большей степени участвуют в формировании контуров лица, тогда как глубокие выполняют опорную функцию, взаимодействуя со связочным аппаратом и перераспределяя механическую нагрузку [28, 52]. Следовательно, даже относительно небольшое уменьшение объема поверхностных жировых пакетов может сопровождаться непропорционально выраженными изменениями внешнего вида лица.

Предположение о неодинаковой роли различных жировых компартментов подтверждается результатами клинических исследований. Так, A.B. Jafar и соавт. обнаружили с помощью МРТ-сканирования наиболее выраженное уменьшение объема поверхностных жировых пакетов щечной и височной областей [51]. В свою очередь, R.K. Sharma и соавт. впервые количественно показали, что каждые 10 кг снижения массы тела сопровождаются уменьшением объема средней трети лица приблизительно на 7% [53]. В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что клиническая выраженность изменений определяется не только общей потерей жировой ткани на фоне терапии арГПП-1, но и локализацией наиболее значимой объемной редукции.

Современные данные не подтверждают существование специфического действия арГПП-1 на лицевую жировую ткань. Имеющиеся изменения отражают системное уменьшение общей жировой массы организма, тогда как их выраженность определяется индивидуальными особенностями распределения жировой ткани, возрастом, полом и анатомией лица [33, 39, 54].

Следовательно, ключевое значение имеет не абсолютная потеря жировой ткани, а особенности ее пространственной организации. Индивидуальное распределение лицевых жировых компартментов, их функциональная роль и взаимодействие с окружающими структурами определяют формирование различных фенотипов быстрой потери веса даже при сопоставимом снижении массы тела.

Мышцы

Наряду с выраженным снижением жировой массы одной из наиболее обсуждаемых особенностей современной фармакотерапии ожирения является уменьшение безжировой массы тела. Если первоначально основное внимание уделялось исключительно эффективности снижения веса, то в последние годы акцент сместился на изменения композиционного состава тела, поскольку именно сохранение мышечной массы рассматривается как один из ключевых факторов поддержания функционального здоровья, физической работоспособности и долгосрочных результатов лечения ожирения [21].

Известно, что снижение массы тела, независимо от способа его достижения, сопровождается уменьшением как жировой, так и безжировой массы. По данным исследований с использованием двух­энергетической рентгеновской абсорбциометрии (Dual Energy X-ray Absorptiometry, DEXA), компьютерной и магнитно-резонансной томографии, на долю безжировой массы приходится в среднем от 20 до 40% общей потери веса [9, 2].

Особую обеспокоенность вызывает тот факт, что многие пациенты уже исходно имеют признаки саркопенического ожирения – состояния, характеризующегося сочетанием избыточной жировой массы и снижением количества и функциональной активности скелетной мускулатуры. При этом риск развития саркопении существенно различается у мужчин и женщин. У мужчин возрастное снижение уровня тестостерона сопровождается прогрессирующим уменьшением мышечной массы и силы, тогда как у женщин выраженное ускорение потери мышечной ткани наблюдается после наступления менопаузы вследствие дефицита эстрогенов. Таким образом, мужчины старшего возраста и женщины в пери- и постменопаузе представляют группы повышенного риска неблагоприятных изменений композиционного состава тела при интенсивном снижении массы тела [9, 15, 16, 35].

Несмотря на уменьшение безжировой массы, накопленные данные не позволяют сделать вывод о наличии самостоятельного катаболического действия арГПП-1 на скелетную мускулатуру. Согласно опубликованному в 2025 г. систематическому обзору и метаанализу, включившему рандомизированные клинические исследования у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и саркопенией, терапия препаратами данной группы сопровождалась выраженным уменьшением массы тела и жировой ткани, однако не приводила к статистически значимому снижению показателей мышечной массы или скелетно-мышечного индекса [55].

Вместе с тем степень потери мышечной ткани может различаться при использовании различных препаратов. По данным непрямых сравнений и имеющихся клинических исследований, терапия тирзепатидом сопровождается более благоприятным соотношением между потерей жировой и безжировой массы по сравнению с семаглутидом, хотя абсолютное уменьшение мышечной массы наблюдается при применении обоих препаратов [2, 21]. Появление новых препаратов, включая двойные агонисты GIP/ГПП-1, а также их отечественных представителей (Тирзетта®), делает этот вопрос особенно актуальным. Несмотря на более благоприятное влияние тирзепатида на композиционный состав тела по сравнению с семаглутидом, абсолютная потеря безжировой массы сохраняется, что требует одинакового внимания к вопросам нутритивной поддержки и физической активности независимо от выбранного препарата [2, 56].

Особое значение сохранение мышечной массы приобретает в долгосрочной перспективе. В случае повторного увеличения массы тела после прекращения терапии увеличивается преимущественно жировая ткань, тогда как потерянная мышечная масса восстанавливается значительно медленнее и зачастую не достигает исходного уровня. Такое ухудшение композиционного состава организма рассматривается как один из возможных механизмов формирования неблагоприятных метаболических и функциональных последствий цикличных изменений веса [21, 35, 57].

Несмотря на накопление данных о влиянии терапии арГПП-1 на скелетную мускулатуру, в настоящее время отсутствуют исследования, непосредственно оценивающие состояние мимических мышц лица. Однако именно отсутствие прямого воздействия на мимические мышцы делает особенно интересным вопрос о происхождении характерных изменений лица. Вероятно, они обусловлены не изменением функции самих мышц, а перестройкой их биомеханического взаимодействия с окружающими тканями.

Мимическая мускулатура существенно отличается от скелетных мышц туловища по эмбриональному происхождению, особенностям прикрепления, архитектуре мышечных волокон и функциональной нагрузке. Поэтому результаты исследований композиционного состава тела не могут автоматически экстраполироваться на мышцы лица, однако нет оснований говорить о прямом воздействии арГПП-1 на мимическую мускулатуру.

Изменения композиционного состава тела могут оказывать влияние и на эстетическое восприятие лица. Важно подчеркнуть, что клинические проявления в области лица определяются не столько состоянием самих мимических мышц, сколько характером их взаимодействия с кожей, поверхностной жировой клетчаткой, связочным аппаратом и поверхностной мышечно-апоневротической системой (Superficial Musculo-Aponeurotic System, SMAS). Ряд авторов отмечает, что быстрая утрата подкожной жировой клетчатки приводит к изменению биомеханического взаимодействия между мышцами, кожей и поверхностными жировыми компартментами, вследствие чего физиологическая мимическая активность становится более заметной клинически [54, 58, 59].

Быстрая потеря объема подкожной жировой клетчатки приводит к уменьшению механической поддержки кожи и изменению характера передачи усилий, возникающих при сокращении мимических мышц. Толщина гиподермы оказывает существенное влияние на распределение механических напряжений в коже. По мере уменьшения толщины подкожной жировой клетчатки возрастает концентрация деформаций в поверхностных слоях кожи, что сопровождается более выраженным формированием складок и морщин при одинаковом уровне механического воздействия [60]. Совокупность экспериментальных и биомеханических данных свидетельствует, что подкожная жировая клетчатка выполняет важную амортизирующую функцию, перераспределяя механические нагрузки между мимическими мышцами и кожей. Кроме того, уменьшение объема поверхностных жировых компартментов приводит к большей визуализации мышечного каркаса лица. Этот эффект больше выражен у мужчин, тогда как у женщин клиническая картина в большей степени определяется дефицитом мягких тканей и ухудшением качества кожи.

Изменения мимики при фенотипе быстрой потери веса обусловлены не поражением мимической мускулатуры, а следствием перестройки всей биомеханической системы лица. Рассогласование между практически сохранной мышечной активностью и быстро уменьшающейся тканевой поддержкой формирует характерный паттерн изменений лица. Поэтому фенотип быстрой потери веса следует рассматривать не как ускоренный вариант естественного старения, а как самостоятельный морфофункциональный синдром [59].

Гендерно-ориентированная концепция фенотипов быстрой потери веса

Представленные выше данные позволяют рассматривать фенотип быстрой потери веса как закономерный результат взаимодействия нескольких тканевых механизмов. Клинические проявления определяются не только величиной снижения массы тела, но и исходными особенностями композиционного состава тела, гормонального статуса, структуры кожи, подкожной жировой клетчатки и мышечно-фасциального комплекса лица. Поскольку все эти параметры имеют выраженный половой и возрастной диморфизм, фенотипы быстрой потери веса закономерно различаются у мужчин, женщин репродуктивного возраста и женщин пери- и постменопаузального периодов.

Мужской фенотип быстрой потери веса

Мужской фенотип быстрой потери веса характеризуется преимущественным усилением структурности лица вследствие уменьшения объема мягких тканей на фоне относительно сохранных механических свойств кожи.

Парадоксально, но улучшение эндокринного статуса у мужчин в процессе снижения массы тела не всегда сопровождается более молодым внешним видом. Уменьшение висцеральной жировой ткани сопровождается снижением активности ароматазы, уменьшением периферической конверсии тестостерона в эстрадиол и постепенным восстановлением функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. В результате у многих мужчин отмечается повышение уровня общего и свободного тестостерона, улучшение репродуктивной функции и уменьшение проявлений функционального гипогонадизма [61, 62]. Вместе с тем параллельная потеря объема мягких тканей лица приводит к формированию более выраженного рельефа костно-мышечного каркаса лица и визуальному усилению признаков его скелетизации [63], субъективно воспринимаемых как преждевременное старение.

В большинстве случаев у мужчин формируется фенотип с преобладанием потери объемов. Для данного фенотипа наиболее характерны углубление височных областей, скелетизация средней трети лица, усиление носослезной и носощечной борозд, уменьшение объема и западение щек и более отчетливая визуализация скулового комплекса и нижнего края нижней челюсти. Одновременно становятся более заметными жевательные и отдельные мимические мышцы, что создает впечатление более жесткого и скульптурного лица (табл. 2).

Фенотип с преобладанием ухудшения качества кожи у мужчин встречается значительно реже, что, вероятно, обусловлено большей толщиной дермы, более высоким содержанием коллагена и лучшими исходными механическими свойствами кожи – выраженная морщинистость и снижение тургора обычно не являются ведущими проявлениями быстрой потери веса. Лишь при очень значительном снижении массы тела или у пациентов старших возрастных групп могут формироваться избытки кожи, преимущественно в области нижней трети лица и передней поверхности шеи. При этом даже в подобных случаях изменения чаще проявляются провисанием тканей и образованием кожных складок, чем выраженным ухудшением качества кожи как таковой.

Таким образом, мужской фенотип быстрой потери веса характеризуется преобладанием объемной дефляции над ухудшением качества кожи. Именно эта особенность определяет как визуальное восприятие лица, так и приоритеты последующей эстетической коррекции.

Женский репродуктивный фенотип быстрой потери веса

У женщин репродуктивного возраста клинические проявления быстрой потери веса формируются на фоне иного гормонального и тканевого статуса, чем у мужчин. Сохраненный эстрогеновый фон обеспечивает более высокий потенциал ремоделирования внеклеточного матрикса и позволяет коже эффективнее адаптироваться к изменению механических условий. Однако даже при сохранной гормональной регуляции скорость уменьшения объема поверхностных жировых компартментов может превышать адаптационный потенциал кожи и внеклеточного матрикса, вследствие чего клинические признаки дефицита объема появляются раньше, чем кожа успевает адаптироваться к новым механическим условиям.

На фоне терапии арГПП-1 уменьшение объема лицевых жировых компартментов сопровождается прежде всего утратой тканевой поддержки средней трети лица и периорбитальной области. Даже относительно небольшая потеря объема этих областей приводит к визуальному увеличению воспринимаемого возраста значительно раньше, чем развиваются выраженные изменения качества кожи [64–67]. В отличие от мужчин, где ведущим проявлением становится усиление визуализации анатомических структур, у женщин репродуктивного возраста доминирует дефицит мягких тканей, приводящий к изменению пропорций лица и формированию характерного «усталого» внешнего вида.

Несмотря на уменьшение объема подкожной жировой клетчатки, качество кожи у большинства женщин репродуктивного возраста остается относительно сохранным. Сохраняющееся влияние эстрогенов поддерживает способность кожи к ремоделированию внеклеточного матрикса, сохранению коллагенового каркаса и адаптации к изменению механических нагрузок [12, 13, 37] (табл. 2).

Для женщин репродуктивного возраста основным следствием быстрой потери веса становится не преждевременное старение кожи как таковое, а изменение архитектуры молодого лица: утрата мягких объемов, нарушение плавных светотеневых переходов и перераспределение эстетических акцентов, вследствие чего визуально лицо начинает восприниматься как более уставшее и возрастное задолго до развития выраженной дряблости кожи.

Женский пре- и постменопаузальный фенотип быстрой потери веса

Применение арГПП-1 у женщин в пери- и постменопаузальном периодах имеет свою специфику, так как снижение массы тела в этой группе пациентов происходит на фоне выраженных эндокринных изменений. Дефицит эстрогенов не только способствует перераспределению жировой ткани по андроидному типу, развитию саркопении и ухудшению качества кожи, но и оказывает влияние на метаболический ответ организма на снижение массы тела. В связи с этим именно женщины постменопаузального возраста рассматриваются как одна из наиболее сложных категорий пациентов с точки зрения формирования фенотипов быстрой потери веса.

У женщин в пери- и постменопаузальном периодах быстрые темпы снижения массы тела сопровождаются наиболее выраженными эстетическими изменениями лица. Это обусловлено совпадением векторов изменения тканей вследствие возрастного дефицита эстрогенов и перестройкой метаболических процессов, связанных с быстрой потерей веса на фоне лечения арГПП-1. Поэтому у пациенток в постменопаузе клиническая картина формируется в результате одновременного уменьшения объема лицевых жировых компартментов и выраженного ухудшения качества кожи.

Возрастной дефицит эстрогенов сопровождается уменьшением толщины дермы, снижением содержания коллагена I и III типов, ухудшением организации эластических волокон, уменьшением гидратации кожи и замедлением процессов ремоделирования внеклеточного матрикса. Кожа становится менее способной адаптироваться к быстрому изменению механических условий при интенсивном уменьшении объема подлежащих тканей [12, 13, 37]. Поэтому даже при сопоставимой степени снижения массы тела выраженность эстетических изменений у женщин постменопаузального возраста обычно значительно превышает таковую у женщин репродуктивного возраста. Наряду с уменьшением объема средней трети лица, височных областей и периорбитальной зоны быстро нарастают дряблость кожи, снижение тургора, усиление морщин, деформация овала лица и формирование избытков кожи, особенно в нижней трети лица и области шеи (табл. 2).

Ключевое значение приобретает снижение адаптационного потенциала соединительной ткани. В условиях дефицита эстрогенов уменьшается способность дермы перераспределять нагрузки, возникающие при сокращении мимических мышц и изменении объема мягких тканей. Это способствует более выраженному нарушению светотеневых переходов, формированию кожных складок и усилению визуальных признаков старения. В отличие от молодых женщин, у которых лицо преимущественно утрачивает признаки молодости, в постменопаузальном периоде быстрая потеря веса сопровождается ускоренной манифестацией уже существующих возрастных изменений.

Постменопаузальный фенотип представляет собой наиболее сложный вариант быстрой потери веса. В его основе лежит сочетание двух взаимодополняющих процессов – выраженная редукция объемов мягких тканей и снижение адаптационного потенциала кожи. Именно их одновременная реализация обусловливает максимальную выраженность эстетических изменений лица и объясняет необходимость комплексного подхода к профилактике и коррекции.

Обсуждение

В последние годы термин Ozempic face прочно вошел не только в популярные медиа и социальные сети, но и в профессиональную литературу, став наиболее распространенным обозначением эстетических изменений лица, возникающих на фоне терапии агонистами рецепторов ГПП-1 [39, 51, 54, 68]. Однако, несмотря на популярность, он изначально носил преимущественно описательный характер, отражая наиболее заметное клиническое проявление – уменьшение объема мягких тканей лица, но не имея четких диагностических критериев [68].

По мере накопления клинического опыта стало очевидно, что термин Ozempic face объединяет широкий спектр эстетических проявлений: от умеренной дефляции средней трети лица до выраженной дряблости кожи, формирования избытков тканей, усиления мимических морщин и деформации контуров нижней трети лица [39, 54, 68]. Более того, пациенты с сопоставимой степенью снижения массы тела нередко демонстрируют принципиально различную клиническую картину, а потому сама величина потери веса не позволяет надежно прогнозировать выраженность эстетических изменений [68]. Дополнительным ограничением термина является его связь с конкретным препаратом, хотя аналогичные изменения описаны при применении различных агонистов рецепторов ГПП-1, после бариатрических операций и других методов быстрого снижения массы тела [38–43]. Это свидетельствует о том, что термин Ozempic face описывает внешние проявления происходящих процессов, но не их биологические составляющие.

Представленный анализ позволяет предложить иную интерпретацию данного феномена. По нашему мнению, эстетические последствия быстрого снижения массы тела следует рассматривать не как единый синдром, а как совокупность различных фенотипов, формирование которых определяется исходными морфофункциональными особенностями тканей пациента. В этой модели быстрое снижение массы тела выступает не непосредственной причиной развития определенного комплекса изменений, а триггером тканевого ремоделирования, клинический результат которого зависит от исходного состояния кожи, подкожной жировой клетчатки, внеклеточного матрикса и мышечного аппарата, а также их способности адаптироваться к быстрому уменьшению объема мягких тканей (рисунок).

Предложенная концепция позволяет объяснить одну из наиболее характерных особенностей эстетических изменений при терапии агонистами рецепторов ГПП-1 – выраженную межиндивидуальную вариабельность клинической картины. Полученные данные свидетельствуют о том, что определяющее значение имеет не абсолютная величина утраченной массы тела, а структурная организация тканей лица и их адаптационный потенциал. Подкожная жировая клетчатка представляет собой лишь один из компонентов единой морфофункциональной системы, включающей кожу, внеклеточный матрикс, мышцы, связочный аппарат и костный каркас лица. Именно взаимодействие этих структур определяет особенности ремоделирования тканей и формирование различных эстетических фенотипов.

Особый интерес представляет роль полового диморфизма. Несмотря на хорошо известные различия распределения жировой ткани при ожирении, современные морфометрические исследования показывают, что половые различия лицевой подкожной жировой клетчатки выражены значительно слабее, чем различия кожи, соединительной ткани, мышечного аппарата и гормонального статуса [27, 30, 63]. Более того, при ожирении межполовые различия строения лицевой жировой ткани частично нивелируются, тогда как размеры адипоцитов в большей степени определяются выраженностью самого ожирения.

Именно этим, вероятно, объясняется тот факт, что мужчины, женщины репродуктивного возраста и женщины пери-/постменопаузального периода демонстрируют различные варианты клинической картины даже при сопоставимом снижении массы тела. У мужчин преобладает визуализация костно-мышечного каркаса лица вследствие объемной дефляции при относительно сохранных механических свойствах кожи. У женщин репродуктивного возраста ведущими становятся утрата объемной поддержки и изменение архитектуры молодого лица. В постменопаузальном периоде уменьшение объема мягких тканей сочетается со снижением адаптационного потенциала кожи и соединительной ткани, что приводит к наиболее выраженным эстетическим изменениям.

Предложенная концепция согласуется с недавно опубликованной работой E. Rahman и соавт. [69], основанной на компьютерном моделировании процессов механотрансдукции. Авторы показали, что изменение распределения механических напряжений в дерме после уменьшения объема мягких тканей само по себе способно индуцировать процессы, ассоциированные с преждевременным старением кожи.

Практическим следствием предложенной концепции является необходимость отказа от универсального подхода к эстетической коррекции пациентов после быстрого снижения массы тела. В настоящее время большинство рекомендаций при так называемом Ozempic face ориентировано преимущественно на восполнение утраченных объемов, стимуляцию неоколлагеногенеза или применение аппаратных технологий [68]. Однако подобная стратегия не учитывает различия механизмов формирования эстетических изменений у разных категорий пациентов.

Представленные данные позволяют предположить, что эффективность эстетической коррекции определяется прежде всего соответствием лечебной стратегии преобладающему фенотипу быстрой потери веса. У мужчин основное значение может иметь восстановление объемной поддержки и гармонизация контуров лица. У женщин репродуктивного возраста приоритетной становится коррекция дефицита мягких тканей средней трети лица и периорбитальной области при сохранении естественной архитектуры молодого лица. У пациенток пери- и постменопаузального периодов достижение оптимального результата невозможно без одновременного восстановления объемов мягких тканей и улучшения качества кожи.

Не менее важным представляется переход от коррекции уже сформировавшихся изменений к их профилактике. Если формирование фенотипа определяется исходными морфофункциональными особенностями тканей, то оценка возраста, гормонального и нутритивного статусов, предполагаемых темпов снижения массы тела, композиционного состава тела и качества кожи еще до начала терапии позволяет заранее выделить пациентов с высоким риском неблагоприятных эстетических изменений и своевременно спланировать профилактические мероприятия.

Особого внимания заслуживают женщины пери- и постменопаузального возраста, у которых снижение адаптационного потенциала тканей обусловлено дефицитом эстрогенов [70, 71]. Первые клинические наблюдения показывают, что менопаузальная гормональная терапия может модифицировать ответ организма на лечение ожирения [72]. Хотя влияние гормональной терапии на формирование эстетических фенотипов пока не изучалось, полученные данные позволяют рассматривать гормональный статус как один из потенциальных факторов, определяющих выраженность ремоделирования тканей при быстром снижении массы тела.

Современное сопровождение пациентов, получающих терапию арГПП-1, требует участия эндокринологов, диетологов, гинекологов, специалистов по лечебной физкультуре и врачей эстетической медицины [2, 56]. При этом роль врача эстетического профиля не должна ограничиваться устранением уже возникших изменений. Не менее важной задачей становится участие в мультидисциплинарном ведении пациента с момента начала терапии ожирения, включая прогнозирование возможного фенотипа, профилактику неблагоприятных изменений и выбор персонализированной стратегии эстетического сопровождения. Расширение доступности препаратов современной фармакотерапии ожирения, включая отечественные семаглутид (Велгия®) и тирзепатид (Тирзетта®), делает разработку алгоритмов прогнозирования фенотипов быстрой потери веса и профилактики эстетических осложнений особенно актуальной задачей для клинической практики. По мере расширения спектра лекарственных формул инкретиновой терапии, включая двойные арГИП/ГПП-1, становится актуальным изучение возможных различий в формировании эстетических фенотипов при использовании разных препаратов. Это направление представляется перспективным для дальнейших исследований.

Предложенная концепция фенотипов быстрой потери веса позволяет перейти от восприятия Ozempic face как неизбежного эстетического последствия терапии агонистами рецепторов ГПП-1 к пониманию его как прогнозируемого и потенциально модифицируемого состояния. Такой подход открывает возможности для персонализированного сопровождения пациента на всех этапах снижения массы тела и создает основу для разработки новых стратегий профилактики и эстетической коррекции, учитывающих индивидуальные морфофункциональные особенности тканей пациента.

Rapid Weight Loss Phenotypes During GLP-1 Receptor Agonist Therapy: Tissue Mechanisms and Personalized Aesthetic Management

A.A. Sharova, PhD, Prof., L.S. Kruglova, PhD, Prof., M.S. Kosyreva, N.P. Mikhailova 

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, Moscow

Contact person: Larisa S. Kruglova, kruglovals@mail.ru

The widespread use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) has resulted in a rapidly growing number of patients experiencing substantial weight loss accompanied by pronounced facial aesthetic changes. Although the term Ozempic face has become widely adopted in both the lay media and scientific literature, it primarily describes the visible clinical appearance without reflecting the complex biological mechanisms underlying these changes.
This narrative review summarizes current evidence on the tissue-specific mechanisms responsible for rapid weight loss-associated facial changes and analyzes the contribution of skin, subcutaneous adipose tissue, skeletal and facial muscles, extracellular matrix remodeling, as well as age-, sex-, and hormone-related differences in tissue adaptation. Particular attention is given to the interaction between tissue biomechanics and individual anatomical characteristics, which largely determine the clinical presentation.
Based on the available evidence, we propose a phenotype-based conceptual framework explaining why patients with comparable weight loss develop markedly different facial aesthetic outcomes during GLP-1RA therapy. The framework introduces sex- and age-specific phenotypes of rapid weight loss, highlighting that facial changes are determined not solely by the magnitude of weight reduction but by the combined influence of tissue composition, hormonal status, facial anatomy, and biomechanical remodeling. Three major phenotypes are described: the predominantly volumetric male phenotype, the reproductive female phenotype characterized primarily by soft-tissue deflation, and the peri-/postmenopausal female phenotype combining volume loss with pronounced deterioration of skin quality.
The proposed concept shifts the clinical focus from the reactive correction of established aesthetic changes toward their prediction, prevention, and personalized management. Phenotype-based assessment may improve individualized treatment planning and support the development of multidisciplinary preventive and therapeutic strategies aimed at minimizing the aesthetic consequences of rapid weight loss during GLP-1RA therapy.