Введение
Вопросы профилактики онкологических заболеваний с каждым годом приобретают все большую популярность. В онкологии сформировано новое направление химиопревентивной терапии, изучающей возможности лекарственных препаратов, витаминов, биологически активных веществ предотвращать или отсрочивать развитие онкологического процесса [1]. В настоящее время выделяют три направления химиопревентивного лечения.
Первичная профилактика направлена на предотвращение формирования злокачественного новообразования у здорового в этом отношении населения. Люди этой группы имеют высокий риск заболевания в связи c наличием известных генетических мутаций или факторов риска, например курения, предрасполагающих к онкологическому процессу.
Вторичная профилактика осуществляется среди пациентов с цитологически или гистологически выявленными предраковыми изменениями с целью предотвращения дальнейшей трансформации клеток в раковые.
Третичная профилактика проводится среди пациентов после лечения начальных форм рака (Tin situ-1) или предраковых изменений.
Рак предстательной железы
Рак предстательной железы – это наиболее часто встречающаяся у мужчин опухоль [2]. Такие особенности заболевания, как длительный промежуток времени между началом и развитием неизлечимой стадии, изученная гормональная зависимость и высокая распространенность, позволяют активно исследовать возможности химиопревентивного воздействия.
Во многом идея развития химиопревентивной терапии базируется на выявлении веществ, способных негативно влиять на какой-либо из этапов канцерогенеза (трансформация нормальной клетки в раковую) или блокировать его, предотвращая тем самым развитие опухоли. К сожалению, исследовательский процесс ограничен в большинстве случаев результатами in vitro, а окончательный эффект оценим лишь косвенно. Тем не менее уже проведено немало рандомизированных клинических исследований, в которых изучались возможности как лекарственных препаратов и биологически активных веществ, так и различных диет.
Общепризнанной причиной развития диспластических процессов в клетке является дисбаланс клеточного метаболизма на фоне избытка прооксидантов и нехватки антиоксидантов, повышенного образования свободных радикалов и повреждения ДНК, усиления перекисного окисления липидов (рисунок) [3, 4]. В этой связи неудивительно, что поиск средства, предотвращающего онкогенез, проводится среди известных антиоксидантов. Следует учитывать необходимость поддерживать баланс внутриклеточного метаболизма, который может нарушить как повышенный уровень антиоксидантов, так и их дефицит [5, 6].
Идеальный химиопревентивный препарат – это недорогое, безопасное, хорошо переносимое и эффективное средство, которое не снижает значимо качество жизни людей, а значит, может приниматься длительно.
Статины
Неожиданным получился анализ результатов приема статинов с целью контроля уровня холестерина. R.H. Breau и соавт. наблюдали 2447 мужчин от 40 до 79 лет с 1997 по 2009 г., для анализа случайным образом было отобрано 634 из них. В этой группе достоверно снизился риск необходимости проведения биопсии предстательной железы, обнаружения рака предстательной железы, а также выявления агрессивной опухоли (выше 7 баллов по шкале Глисона) [7]. Причем длительность приема положительно сказывалась на выраженности корреляции этих эффектов. Подобные закономерности могут быть объяснены как недостаточной диагностикой заболевания, так и его предотвращением. Не следует забывать и о гипохолестериновой диете, влияние которой не учитывалось.
M.S. Geybels и соавт. исследовали 1001 пациента с диагностированным с 2002 по 2005 г. раком предстательной железы, 289 из которых уже длительно принимали статины. При анализе данных обнаружено достоверное снижение риска смерти и отсутствие влияния на прогрессию или рецидив заболевания [8].
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
Финастерид – препарат, блокирующий превращение тестостерона в дигидротестостерон, применяется в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В исследование PCPT в период с 1994 по 1997 г. были включены 18 882 мужчины. В 2008 г. было продемонстрировано снижение риска развития рака предстательной железы на 24,8% в группе мужчин низкого риска, принимавших финастерид ежедневно в течение семи лет. Однако также отмечена тенденция к более низкой степени дифференцировки опухоли у заболевших: 7–10 баллов по шкале Глисона в 37% случаев на фоне приема препарата против 22% в группе плацебо. Исследователи объяснили последнее снижением количества опухолей избирательно за счет высокодифференцированных форм [9].
При анализе той же когорты в 2013 г. было определено, что финастерид снижает риск развития рака предстательной железы примерно на одну треть. Низкодифференцированный рак предстательной железы чаще обнаруживался в группе приема финастерида, чем в группе плацебо, но после 18 лет наблюдения не было отмечено никакого существенного различия между группами в частоте общей выживаемости и выживаемости после диагностики рака предстательной железы [10].
Дутастерид – препарат второго поколения этой группы – более избирательно блокирует 5-альфа-редуктазу, участвующую в превращении тестостерона в активную форму. В ходе исследования ReDuCE отмечено снижение частоты развития низкодифференцированных форм аденокарциномы, заболеваемость в группе приема дутастерида не отличалась от таковой в группе плацебо, риск выявления рака предстательной железы в ходе биопсии в группе приема дутастерида был на 23% ниже [11].
Экстракт Serenoa repens
Пальметто (Serenoa repens) – издревле применяемый экстракт плодов карликовой пальмы, богат жирными кислотами и фитостеролами. Его противовоспалительное действие связано с ингибированием синтеза простагландинов, метаболитов 5-оксигеназы и арахидоновой кислоты в предстательной железе и активных кислотных радикалов в нейтрофилах человека [12–14].
В десятилетнем наблюдении 38 мужчин с гиперплазией предстательной железы, которые ежедневно принимали 320 мг экстракта, констатировано отсутствие прогрессирования заболевания как по субъективным (сумма баллов по международной шкале оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы и индексу качества жизни), так и объективным (объем предстательной железы, скорость мочеиспускания, объем остаточной мочи) критериям [15]. При этом не было зарегистрировано нежелательных эффектов, непосредственно связанных с приемом исследуемого препарата. Можно предположить, что торможение роста ткани предстательной железы снижало риск канцерогенеза.
Цинк
Цинк – важный микроэлемент, играет ключевую роль в синтезе ДНК и РНК, регуляции иммунной системы и клеточного метаболизма. Его концентрация в простате выше, чем в других тканях организма.
В исследовании SU.VI.MAX (2004) велось наблюдение за более чем 13 тыс. взрослых французов, которые принимали в комплексе низкие дозы витамина Е, витамина С, бета-каротина, селена и цинка или плацебо. После семилетней медианы наблюдения не было зафиксировано никаких серьезных различий в заболеваемости раком между основной группой и группой плацебо. При изолированном анализе отмечено, что мужчины, принимавшие антиоксиданты, имели более низкий риск развития рака и смерти от всех причин, чем мужчины, принимавшие плацебо. У женщин такой закономерности не выявлено. До конца не ясно, насколько велик вклад цинка в этот эффект. Следует также обратить внимание на то, что люди при включении в исследование имели более низкий уровень антиоксидантов, особенно бета-каротина и витаминов С и Е, чем по завершении [16].
Результаты подгруппы более 5000 мужчин из исследования SU.VI.MAX были проанализированы с целью определить, влияет ли прием витаминов Е, С, бета-каротина, селена и цинка на риск развития рака предстательной железы. Примерно через восемь лет мужчины, участвовавшие в исследовании, с изначально низким уровнем простатического специфического антигена (ПСА) (менее 3 нг/мл) имели немногим более низкий риск развития рака предстательной железы. Риск развития рака предстательной железы у мужчин с изначально высоким уровнем ПСА (3 нг/мл и более) был чуть выше. Однако обе закономерности не были статистически значимыми в обследованной группе [17].
В Швеции за период с 1989 по 1994 г. было отобрано 525 мужчин младше 80 лет, наблюдение проводилось вплоть до 2009 г., и в среднем его длительность составила 6,4 года. 42% мужчин умерли от рака предстательной железы и 49% – от других причин. Была установлена связь повышенного содержания цинка в диете и снижения вероятности смерти от рака предстательной железы, связь была более выражена именно при локализованной форме заболевания [18].
Итальянское многоцентровое исследование (1991–2002) по типу «случай – контроль» включало 1294 пациента с впервые выявленным раком предстательной железы и 1451 пациента контрольной группы без неопластических и гормональных заболеваний. На основании анкетирования и таблиц состава продуктов было оценено влияние содержания цинка в употребляемой еде на риск развития рака предстательной железы. Авторы выявили повышенный риск заболевания распространенным раком предстательной железы у когорты пациентов с повышенным содержанием цинка в диете, что позволило им предположить отсутствие положительного влияния последнего на канцерогенез [19].
В США в исследовании HPFS, включавшем 46 974 мужчины, в течение 14 лет наблюдения – с 1986 по 2000 г. – установлен 2901 случай впервые выявленного рака предстательной железы, в 434 случаях – с распространенной формой заболевания. Употребление цинка до 100 мг/сут не было связано с риском развития рака предстательной железы. Те же, кто принимал более 100 мг в день, по сравнению с не принимавшими имели в 2,29 раза больший риск развития распространенного рака предстательной железы. При приеме цинка дольше десяти лет риск возрастал до 2,37 раза. Эти данные предполагают негативную роль избыточного употребления цинка в канцерогенезе [20].
Селен
Селен оказывает антиоксидантное действие, контролирует пролиферацию клеток за счет стимуляции апоптоза [21, 22], а также регуляции иммунного ответа [23].
В одном из последних исследований 699 мужчин с высоким риском развития рака предстательной железы (ПСА более 4 нг/мл, биопсия отрицательная) были разделены на три равные группы: ежедневный прием 200, 400 мкг селена или плацебо в течение пяти лет. Не отмечено статистически достоверного влияния микроэлемента на уровень ПСА и риск возникновения рака предстательной железы [24].
В другой анализ были включены 140 мужчин с впервые диагностированным локализованным раком предстательной железы, выбравших активное наблюдение. Последнее проводилось в течение пяти лет. Мужчины также были разделены на группы, принимавшие ежедневно селен по 200 и 800 мкг или плацебо. Положительного влияния на уровень ПСА не отмечено, а в группе больных с исходно высоким уровнем селена в крови, принимавших селен 800 мкг/сут, получен рост ПСА, этим обусловленный [25].
В то же время прием 200 мкг селена и плацебо 60 здоровыми мужчинами привел к достоверному снижению уровня ПСА, что предположительно связали с одновременно возросшей активностью глутатионпероксидазы [26].
В десятилетнем исследовании EPIC-Heidelberg мужчины заполняли анкеты, содержащие вопросы об их режиме питания, затем каждые два-три года определялся уровень селена в их крови. У мужчин с высокой концентрацией селена в крови отмечено снижение риска развития рака предстательной железы [27].
Витамин Е
Витамин Е защищает клетки от свободных радикалов, влияет на стабилизацию мембран, стимулирует апоптоз [28–30]. Исследование SELECT является наиболее крупным из проведенных, в него было включено 35 533 здоровых мужчины (возраст более 50 лет; уровень ПСА менее 4 нг/мл, данные пальцевого ректального исследования неподозрительные). Мужчины были разделены на четыре группы и принимали в различных комбинациях витамин Е (400 мг альфа-токоферола), селен (200 мкг L-селенометионина), плацебо. По завершении не получено данных об уменьшении риска возникновения рака предстательной железы [31]. Однако к 2011 г. отмечен прирост заболеваемости раком предстательной железы на 17% в группе изолированного приема витамина Е. В группе приема селена прирост был недостоверный, но у мужчин с его исходно высоким уровнем риск заболевания увеличился на 91% [30]. В этой же группе к 2014 г. анализ результатов показал повышенный риск развития рака предстательной железы в тяжелой форме [32].
Другое масштабное рандомизированное исследование PHS II включало 14 641 врача старше 50 лет, из них у 1307 в анамнезе были злокачественные опухоли других локализаций. Мужчинам был назначен ежедневный прием одного из элементов: 400 МЕ витамина Е, 500 мг витамина С или плацебо. Медиана периода наблюдения составила восемь лет, было выявлено 1008 случаев рака предстательной железы и 1943 случая других опухолей, однако статистически достоверных различий по заболеваемости между группами не обнаружено [33].
Витамин А
По результатам исследования CARET витамин А не рекомендован для профилактики рака предстательной железы [34]. Однако уже установлено, что предшественник витамина А – ликопин в 10 раз активнее витамина Е как антиоксидант, а также оказывает подавляющее действие на инсулиноподобный фактор роста [35, 36]. Эпидемиологические исследования показали, что в регионах с высоким потреблением пищевых ликопинов (например, томатов) риск развития рака предстательной железы ниже [37, 38]. В одном из исследований 32 мужчины с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени по результатам биопсии принимали ликопин по 20–25 мг ежедневно. Уровень ПСА не изменился, но пониженная концентрация ликопина в ткани предстательной железы (менее 1 нг/мг) была обусловлена наличием рака предстательной железы [39]. Похожий анализ был проведен на аналогичной группе из 20 мужчин и равной контрольной группе при приеме 4 мг ликопина два раза в день в течение двух лет. В результате отмечено меньшее снижение уровня ПСА, чем в группе контроля, но развитие аденокарциномы отмечено чаще у пациентов, не получавших добавки [40].
Фитоэстрогены
Фитоэстрогены – это разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые благодаря своей структуре, сходной с эстрадиолом, могут вызывать эстрогенный и антиэстрогенный эффект. Такое влияние безусловно может распространяться и на гормональнозависимую опухоль предстательной железы – аденокарциному.
Говоря о фитоэстрогенах, чаще всего вспоминают сою и соевые продукты, богатые изофлавонами – генистеином, дайдзеином, глицитеином. Одно из исследований обнаружило снижение риска рака предстательной железы на 70% при регулярном употреблении одного стакана соевого молока в сутки [41]. При наблюдении 59 пациентов, страдающих локализованным раком предстательной железы, получавших ежедневно 60 мг изофлавоноидов сои в 60 г соевого белка в течение 12 недель, отмечено снижение или отсутствие роста уровня тестостерона (61 против 33% в группе плацебо), снижение общего ПСА или отсутствие изменений (69 по сравнению с ростом в 55% в группе плацебо) [42].
Индолы
Еще в 1992 г. было достоверно установлено наличие обратной зависимости между высоким уровнем употребления в пищу овощей семейства крестоцветных (различные виды капусты, редис, репа, брюква) и частотой возникновения рака предстательной железы и других опухолей. К настоящему времени из растений семейства крестоцветных удалось выделить обладающие противоопухолевым действием индолы: аскорбиген, индол-3-карбинол (антиандрогенные свойства, ингибирует стимулированный дигидротестостероном синтез ДНК), дииндолилметан, а также изотиоционаты, наиболее активным из которых является сульфорафан (задержка клеточного цикла, стимуляция апоптоза, ингибирование опухолевой инвазии и ангиогенеза, противовоспалительное действие) [43–47].
Зеленый чай
Более низкий уровень заболеваемости раком предстательной железы в азиатских странах связывают с пищевыми пристрастиями, в частности, потребление зеленого чая значительно превышает объемы в других регионах [48]. При оценке заболеваемости потребление не менее одного литра зеленого чая в сутки снижало риск развития рака предстательной железы на 73%, при потреблении чая на протяжении более 40 лет – на 82% [49]. Кроме того, имеется результативный опыт употребления зеленого чая для профилактики развития или прогрессии заболевания у больных с простатической интраэпителиальной неоплазией или высокодифференцированным раком [50].
В поисках действующего начала зеленого чая из его экстракта выделены катехины: эпигаллокатехин-3-галлат, эпигаллокатехин, эпикатехин-3-галлат, эпикатехин. Наиболее активным является эпигаллокатехин-3-галлат, способный ингибировать 5-альфа-редуктазу, индуцировать ген кластерина, ингибированный в раковых клетках, что напрямую связано с апоптозом и антипролиферативными механизмами. Антиоксидантная активность эпигаллокатехин-3-галлата обнаруживается во всех здоровых клетках.
S. Bettuzzi и M. Brausi в 2006 г. представили достоверные результаты предотвращения рака предстательной железы при простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, а также улучшение качества жизни на фоне приема экстракта зеленого чая (эпигаллокатехин 5,5%; эпикатехин 12,24%; эпигаллокатехин-3-галлат 51,8%; эпикатехин-3-галлат 6,12%; кофеин 1%) [51]. В 2008 г. ученые продолжили наблюдение и подтвердили тормозящее влияние катехинов зеленого чая на прогрессирование рака предстательной железы [52].
Даже у пациентов с локализованным раком предстательной железы, получавших перед простатэктомией в течение нескольких дней пищевые добавки, производимые из декофеинизированного зеленого чая и содержащие 65% эпигаллокатехин-3-галлата и 22% других катехинов, достоверно снижался уровень ПСА крови [53].
ПростаДоз
Одним из средств, доступных мужчинам в России и содержащих компоненты, имеющие доказанную клиническую эффективность, является ПростаДоз (ProstaDoz). ПростаДоз – биологически активная добавка к пище в капсулах. В состав каждой капсулы входит 2,8 мг витамина Е, 1,8 мг цинка, 33 мкг селена, 150 мг экстракта плодов пальметто (Serenoa repens), 30 мг индол-3-карбинола, 20 мг экстракта зеленого чая TEAVIGO™. Эта комбинация биоантипролиферативных и антиоксидантных средств уже доказала свою эффективность в лечении пациентов с хроническим простатитом [54]. ПростаДоз единственный на российском рынке содержит экстракт TEAVIGO™. 94% экстракта TEAVIGO™ составляет наиболее активный катехин – эпигаллокатехин-3-галлат, в нем отсутствуют кофеин и вредные примеси.
Заключение
Противоречивые результаты исследований указывают на сложность оценки влияния того или иного микронутриента на онкогенез, но ни в коей мере не должны препятствовать продолжению поиска биологически активных веществ, способных предотвращать или отсрочивать развитие онкологического процесса. Потенциал представленного фирмой «Штада» комплекса ПростаДоз, на наш взгляд, в достижении целей химиопрофилактики заболеваний предстательной железы еще не раскрыт.