www.umedp.ru
Исследования
Эверолимус (Афинитор) в лечении рака молочной железы
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1
Введение

Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) – медиатора сигнального пути PI3K/Akt, активация которого усиливает деление клетки, рост кровеносных сосудов и клеточный метаболизм. В терапии онкологических заболеваний эверолимус применяется при распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке при неэффективности предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами. В США препарат разрешен к использованию при неоперабельных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы; в Швейцарии – при субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме. В настоящее время препарат активно исследуется в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами при целом ряде опухолей: раке молочной железы, гепатоцеллюлярном раке, раке желудка, холангиокарциноме, B-клеточной лимфоме, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, щитовидной железы, эндометрия и др. Данная статья посвящена применению эверолимуса при раке молочной железы (РМЖ).

Мутации сигнального пути PI3K/Akt часто встречаются при РМЖ. PI3K/Akt участвует в реализации эффектов рецепторов семейства HER, рецептора эстрогена (РЭ), рецептора инсулиноподобного фактора роста и является одним из важных механизмов развития резистентности к трастузумабу и, вероятно, к гормональным препаратам [1]. Эверолимус в монотерапии у больных РМЖ показал умеренную активность, частота объективного ответа – полная регрессия (ПР) + частичная регрессия (ЧР) – составила 12%. Рекомендованный режим применения – ежедневно 10 мг [2]. С целью преодоления или профилактики развития резистентности к лечению эверолимус активно применяется в комбинациях с химиотерапией, гормонотерапией и таргетными препаратами. Рассмотрим данные об использовании эверолимуса в трех основных группах РМЖ – HER2-позитивном, РЭ/РП-позитивном (РП – рецептор прогестерона) и трижды негативном раке.


HER2-позитивный РМЖ

Предклинические исследования показали, что применение комбинации эверолимуса и трастузумаба позволило преодолеть резистентность к трастузумабу [3]. Несколько авторов представили позитивные результаты клинических исследований I–II фазы, в которых применялись комбинации с эверолимусом у больных с прогрессированием на фоне химиотерапии, включавшей трастузумаб.

P. Morrow и соавт. в исследовании I–II фазы у больных, получавших комбинации с трастузумабом (1–2-я линии) и лапатинибом (1-я линия), проводили лечение эверолимусом в дозе 5–10 мг/сут и трастузумабом 6 мг/кг каждые 3 недели. В фазе II исследования эверолимус применялся в дозировке 10 мг/сут. В исследование было включено 47 больных, 9 из них ранее получали лапатиниб. ЧР достигнута у 7 больных (15%), стабилизация более 6 месяцев – у 9 (19%). Медиана времени до прогрессирования составила 4,1 мес. Основными побочными эффектами терапии были утомляемость, инфекции, мукозиты [4].

G. Jerusalem и соавт. в исследовании IB фазы больным, резистентным к лечению трастузумабом, назначали эверолимус 5 мг ежедневно или 30 мг еженедельно в комбинации с винорельбином 25 мг/м2 в 1-й, 8-й дни каждые 3 недели и трастузумабом 2 мг/кг еженедельно. Оценена эффективность терапии у 47 больных: частота объективного ответа составила 19,1%, контроль заболевания достигнут у 83% больных; медиана времени до прогрессирования – 30,7 недель [5].

В исследовании IB фазы F. Andre и соавт. 33 больных (31 пациентка ранее получала таксаны, у 32 больных наблюдалась резистентность к трастузумабу) получали эверолимус 5–10 мг ежедневно или 30 мг еженедельно в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 и трастузумабом 2 мг/кг еженедельно. 

Рекомендованная доза эверолимуса – 10 мг/сут. Оценена эффективность терапии 27 пациентов. Полная и частичная регрессия составила 44%, контроль болезни более 6 мес. достигнут у 74%, медиана времени до прогрессирования – 34 недели (29,1–40,7). Среди 11 больных, резистентных к таксанам и трастузумабу, общий ответ составил 55%. Уровень токсичности был приемлемым: нейтропения 3–4-й степени отмечена у 17 больных из 33 (52%), фебрильная нейтропения – у 2 больных. В связи с нейтропенией доза паклитаксела была уменьшена у 9 больных. Стоматит 2-й и 3-й степени отмечен у 20 и 7 больных соответственно. 

   

У 6 из этих больных доза эверолимуса была редуцирована, у одной пациентки препарат отменен. 

У 1 больной отмечен неинфекционный интерстициальный пульмонит 3-й степени, симптомы которого полностью регрессировали в течение 2 недель после прекращения лечения [6]. В исследовании II фазы F. Dalenc и соавт. у 55 больных, резистентных к трастузумабу и таксанам, применяли паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни каждые 4 недели, трастузумаб еженедельно 2 мг/кг, эверолимус 10 мг ежедневно. Прогрессирование на фоне лечения по поводу метастатического заболевания или вскоре после его окончания (в течение 3 мес. после лечения трастузумабом или в течение 4 мес. после химиотерапии таксанами), а также в течение года после окончания адъювантного лечения расценивалось как резистентность. Медиана предшествующих линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания составила 3 (0–8) мес., 68% больных получили антрациклины, 62% – лапатиниб. Эффективность комбинации с эверолимусом оценена у 25 больных: ЧР достигнута у 20%, стабилизация заболевания – у 56% больных. Переносимость была удовлетворительная: 3–4-я степень нейтропении выявлена у 32% больных, включая 1 случай фебрильной нейтропении, стоматит 3-й степени – у 13%, астения/слабость 3-й степени – у 5% [7].

В 2013 г. ожидаются результаты двух крупных международных рандомизированных исследований III фазы. В исследовании BOLERO-1 сравнивается комбинация трастузумаба и паклитаксела с эверолимусом и без него в первой линии лечения HER2-позитивного РМЖ [8]. В исследовании BOLERO-3 изучается эффективность эверолимуса в сравнении с плацебо в комбинации с трастузумабом и винорельбином во 2–3-й линиях лечения после прогрессирования на фоне трастузумаба и таксанов [9]. Результаты этих исследований дадут окончательный ответ, насколько добавление эверолимуса увеличивает время до прогрессирования и ответ на лечение HER2-позитивного РМЖ.


Гормонопозитивный рак молочной железы

В предклинических исследованиях на рецептор-позитивных моделях РМЖ эверолимус показал эффективность, сокращая рост опухолевых клеток, а также усиливал эффективность гормонотерапии в комбинированных режимах. В исследованиях in vitro применение ингибиторов mTOR приводило к восстановлению чувствительности к гормонотерапии в резистентных клетках РМЖ [10].

J. Baselga и соавт. в исследовании эверолимуса при гормоночувствительном РМЖ применяли в неоадъювантном режиме летрозол в комбинации с эверолимусом или плацебо в течение 4 мес. у 270 больных. Эффект лечения оценивался тремя методами. Преимущество в группе больных, получавших эверолимус, отмечено при оценке методом пальпации (частота объективного ответа 68,1% против 59,1% в группе плацебо, р = 0,0616) и при ультразвуковой оценке (58% против 47% соответственно, р = 0,0352). При использовании маммографии достоверной разницы не получено (36,2% в группе эверолимуса против 39,4% в группе плацебо, р = 0,7039). Токсичность 3–4-й степени отмечена у 22,6% больных, получавших эверолимус, и у 3,8%, получавших плацебо. Доза была снижена или лечение прервано в связи с побочными эффектами у 52,9% и у 7,6% соответственно. Больным проводили биопсию опухоли перед лечением и на 15-й день приема препаратов с определением ряда маркеров, в том числе Ki-67. Выявлено, что снижение пролиферативной активности на 15-й день отмечалось значительно чаще в группе больных, получавших эверолимус, чем в группе плацебо, – 57% против 30% соответственно [11].

Получены предварительные результаты крупного международного рандомизированного исследования III фазы BOLERO-2. В исследование включены 724 пациентки, рефрактерные к гормонотерапии нестероидными ингибиторами ароматазы (летрозол или анастрозол). 485 больных получили экземестан 25 мг/сут в комбинации с эверолимусом 10 мг/сут, 239 – монотерапию экземестаном 25 мг/сут. Анализ показал, что в группе эверолимуса время до прогрессирования увеличилось до 11,0 мес. в сравнении с 4,1 мес. при монотерапии экземестаном (HR 0,36; 95% ДИ 0,27–0,47; р < 0,0001). Общий ответ и контроль болезни также были выше в группе больных, получавших эверолимус (12% против 1,3% и 50,5% против 25,5% в группе монотерапии экземестаном соответственно). Основными побочными эффектами 3–4-й степени были: стоматит (8% против 1%), анемия (7% против 1%), одышка (4% против 1%), гипергликемия (5% против < 1%), слабость (4% против 1%), неинфекционный пульмонит (3% против 0%) в группах эверолимуса и монотерапии экземестаном соответственно [12, 13].

Исследование II фазы TAMRAD имело аналогичные критерии включения. Все участники исследования (111 человек) прошли первую линию гормонотерапии ингибиторами ароматазы, у 91% больных отмечено прогрессирование болезни на фоне лечения или в течение 6 месяцев после окончания адъювантной гормонотерапии. Многие пациентки получали химиотерапию: 51% – в адъювантном режиме, 25% – по поводу метастатического заболевания. Рандомизация проводилась по двум направлениям: тамоксифен (57 больных) или тамоксифен + эверолимус (54 больных). Контроль заболевания (стабилизация не менее 6 мес.) составил 42,1% и 61,1% в группах тамоксифена и тамоксифена с эверолимусом соответственно, медиана времени до прогрессирования – 4,5 и 8,5 мес. (р = 0,008). Переносимость лечения была удовлетворительной в обеих группах. Доза эверолимуса была снижена до 5 мг в сутки в связи с токсичностью у 15 больных (28%), 3 больных, получавших тамоксифен, и 2 больных, получавших комбинированную терапию, прекратили лечение. К побочным эффектам 3–4-й степени относились стоматит (10% в группе получавших эверолимус, в группе тамоксифена таких реакций не наблюдалось) и болевой синдром (19% и 7% в группе эверолимуса и тамоксифена соответственно) [14].

Позже авторы того же исследования провели интересный анализ результатов лечения по подгруппам: выделили пациентов с первичной и вторичной гормонорезистентностью; с висцеральными метастазами и без них; больных, получавших ранее полихимиотерапию и не получавших таковую. К первично гормонорезистентным отнесли больных, прогрессировавших в течение первых 6 мес. после начала гормонотерапии первой линии по поводу метастатического заболевания или на фоне адъювантной гормонотерапии; к вторично резистентным – прогрессировавших через 6 мес. и более после окончания адъювантного лечения или после 6 мес. приема ингибиторов ароматазы по поводу диссеминированного заболевания. Анализ показал, что преимущество во времени до прогрессирования при добавлении эверолимуса к тамоксифену наиболее выражено при вторичной резистентности к гормонотерапии в первой линии. Другие факторы (наличие висцеральных метастазов или предшествующая химиотерапия) не имели значения [15].

Еще в одном подобном исследовании II фазы рассматривается эффективность комбинации фулвестранта и эверолимуса у больных после прогрессирования на фоне гормонотерапии ингибиторами ароматазы. Для сравнения эффективности будет использован исторический контроль (данные, полученные в исследовании EFECT). Предполагается, что медиана времени до прогрессирования значительно превысит таковую при монотерапии фулвестрантом (3,7 мес.). В первом предварительном сообщении медиана времени до прогрессирования у 11 пациентов составила 13 мес. [16].


Трижды негативный рак молочной железы

Существуют теоретические предпосылки применения эверолимуса при трижды негативном РМЖ. Эта форма РМЖ характеризуется высокой частотой потери PTEN и активации Akt [17]. Учитывая это обстоятельство, можно предположить, что применение ингибитора mTOR позволит повысить эффективность химиотерапии. Возможно использование комбинации эверолимуса с цисплатином, резистентность к которому обусловлена активацией mTOR; in vitro показано значительное увеличение эффективности цисплатина при добавлении эверолимуса [18]. Хотя трижды негативный РМЖ характеризуется высокой частотой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, попытки применения ингибиторов EGFR не привели к успеху. Активация Akt по механизму обратной связи при применении ингибитора mTOR позволила на некоторых клеточных линиях трижды негативного РМЖ повысить чувствительность опухолевых клеток к ингибитору EGFR [19]. T. Liu и соавт. показали, что синергизм ингибиторов mTOR и лапатиниба проявляется в клеточных линиях с низким исходным уровнем фактора eIF4E. Эти результаты могут в будущем стать основой для клинического применения данной комбинации при трижды негативном РМЖ [20].

Тем не менее в настоящее время клинические результаты применения эверолимуса при трижды негативном РМЖ пока не дают повода для оптимизма. В исследовании II фазы I. Mayer и соавт. у 35 из 55 пациенток с трижды негативным РМЖ применяли комбинацию паклитаксела, цисплатина и эверолимуса. Авторы заключили, что добавление ингибитора mTOR не улучшило результатов по сравнению с историческим контролем [21]. В небольшом исследовании I фазы, в котором изучалась токсичность и эффективность комбинации эрлотиниба и эверолимуса у больных, прошедших несколько линий предшествующей химиотерапии (в среднем 4 линии), участвовали всего 3 больных с трижды негативной формой РМЖ. Описаны побочные эффекты комбинированной терапии, максимально переносимые дозы составили: эрлотиниб 100 мг и эверолимус  2,5 мг ежедневно. К сожалению, противоопухолевый эффект у больных в исследовании не был достигнут [22]. Ожидается публикация результатов подысследования в программе GEPARQUINTO, в котором пациенты, не ответившие на химиотерапию эпирубицином и циклофосфамидом в комбинации с бевацизумабом и без него, получали монотерапию паклитакселом или комбинацию паклитаксела с эверолимусом, при этом 27% из 402 больных были трижды негативными [23].


Заключение

Таким образом, уже сегодня можно сказать, что эверолимус нашел свое применение в лечении РМЖ как препарат, позволяющий преодолевать резистентность опухоли к трастузумабу. Опубликованные результаты исследований I–II фазы свидетельствуют, что добавление эверолимуса при HER2-позитивном РМЖ позволяет добиться неплохих результатов. Безусловно, резистентность к трастузумабу отличается от резистентности к химиопрепаратам. Так, например, в случае прогрессирования HER2-позитивного заболевания на фоне лечения трастузумабом и паклитакселом повторно может быть назначен трастузумаб в комбинации с винорельбином. Тем не менее хороший эффект при повторном назначении трастузумаба и паклитаксела в комбинации с эверолимусом у больных с прогрессированием на фоне трастузумаба и таксанов [6] свидетельствует о несомненной эффективности препарата в преодолении резистентности опухоли к трастузумабу. С этой точки зрения интересна работа P. Morrow и соавт. [4], в которой при использовании комбинации трастузумаба и эверолимуса (без химиотерапии) контроль заболевания был достигнут у 34% больных с прогрессированием на фоне химиотерапии с включением трастузумаба. Какова может быть роль эверолимуса в профилактике развития резистентности к трастузумабу в первой линии лечения – на этот вопрос ответят данные исследования BOLERO-1, которые мы получим позже.

Не вызывает сомнений улучшение эффекта лечения и увеличение времени до прогрессирования при включении эверолимуса во вторую линию гормонотерапии при гормонозависимом РМЖ. Синергический эффект наблюдается не только при применении экземестана (в исследовании BOLERO-2), но и в комбинации с тамоксифеном и фулвестрантом. Интересно наблюдение T. Bachelot и соавт. [14], показавших, что наиболее эффективен эверолимус при вторичной резистентности к гормонотерапии первой линии. Преимущество эверолимуса в первой линии гормонотерапии в неоадъювантном лечении не столь очевидно, что, возможно, связано с довольно коротким (4 мес.) курсом применения препарата [11]. Для изучения роли эверолимуса в первой линии гормонотерапии при метастатическом РМЖ необходимы дальнейшие исследования.

Поиск маркера, который позволил бы дифференцированно назначать эверолимус, продолжается. F. Andre и соавт. проводят исследование PI3KСА-мутаций и потери PTEN, предполагается, что такие больные получат больше преимуществ от применения эверолимуса. В исследовании J. Baselga и соавт. [11] отмечено, что у больных с PI3KСА-мутациями достигнут более высокий антипролиферативный эффект. У пациентов с потерей PTEN отмечено снижение общей выживаемости (р = 0,048), однако корреляции с временем до прогрессирования обнаружено не было [24].

Интересен вопрос о развитии резистентности к эверолимусу. Блокада mTOR при применении эверолимуса приводит к увеличению активированных фосфорилированных форм Akt. Активация этого компенсаторного механизма, возможно, является причиной ограниченной активности препарата. Предотвратить эту активацию на клеточных линиях удалось с помощью анти-IGF-1R моноклональных антител, обладающих отчетливым синергизмом с ингибитором mTOR. В клиническом исследовании I фазы подобная комбинация показала хорошую активность при эстроген-позитивном раке молочной железы с высоким индексом пролиферации Ki-67 [25].