www.umedp.ru
Таргетная терапия при распространенном немелкоклеточном раке легкого
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2
Рак легкого в индустриальных странах мира занимает ведущее положение как по заболеваемости, так и по смертности среди всех злокачественных опухолей, что обусловливает острую необходимость разработки новых лекарственных препаратов. Расширение знаний о молекулярных законах онкогенеза привело к открытию лекарств, которые нацелены на процессы, участвующие в опухолевом росте. 

В статье приводятся данные клинических исследований препаратов Авастин, Иресса, Алимта и др., а также показания к применению отдельных таргетных препаратов при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

В России ежегодно раком легкого заболевают более 60 тыс. человек. Среди мужчин каждый четвертый больной со злокачественной опухолью – это больной раком легкого. К моменту установления диагноза более 75% всех больных раком легкого имеют местно-распространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80% больных раком легкого нуждаются в химиотерапии (XT). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ – плоскоклеточный рак, аденокарцинома, крупноклеточный рак) составляет 80–85% от всех форм рака легкого. Химиотерапия при НМРЛ проводится при распространенном процессе (IIIВ и IV стадии), а также как предоперационная (индукционная, неоадъювантная) при II–IIIА стадиях и послеоперационная (адъювантная) – после радикально проведенного оперативного лечения.

До 90-х гг. прошлого столетия среди активных препаратов при НМРЛ были такие, как цисплатин, доксорубицин, метотрексат и др. Их эффективность в монотерапии не превышала 20%. С введением в клиническую практику таких цитостатиков, как паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер), гемцитабин (Гемзар), винорельбин (Навельбин), иринотекан (Кампто), медиана выживаемости с 6,5 мес. увеличилась до 1 года, однолетняя выживаемость при комбинации этих препаратов с платиновыми производными увеличилась почти в 2 раза – с 25% до 40–50%. Стандартами современной химиотерапии при НМРЛ являются следующие комбинации:

  1. Гемзар + цисплатин;
  2. Гемзар + карбоплатин;
  3. Таксол + цисплатин;
  4. Таксол + карбоплатин;
  5. Гемзар + Навельбин;
  6. Таксотер + цисплатин;
  7. Навельбин + цисплатин;
  8. Этопозид + цисплатин;
  9. Алимта + цисплатин.

Эффективность этих схем лечения 40–60%, при этом 10–15% больных с распространенным НМРЛ живут 2 года и более. И хотя в настоящее время нет общего консенсуса о предпочтительном выборе схемы лечения для первой линии химиотерапии НМРЛ, однако в Европе и других странах используется чаще всего схема Гемзар + цисплатин, а в США – Таксол + карбоплатин.


Таргетная терапия НМРЛ

Острая необходимость разработки новых лекарственных препаратов с одновременным развитием знаний о молекулярных законах онкогенеза привели к открытию лекарств, которые нацелены на процессы, участвующие в опухолевом росте, такие как ангиогенез и рецептор эпидермального фактора роста. Как известно, ангиогенез является важным фактором роста опухоли и ее метастазирования. При формировании новых кровеносных сосудов увеличивается скорость пролиферации опухолевых клеток и роста опухоли. Поэтому выявление различных ангиогенных факторов стало задачей онкологов-исследователей. Одним из этих факторов является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который отвечает за стимуляцию формирования новых кровеносных сосудов. Усиление экспрессии VEGF отмечается при многих злокачественных опухолях, и в том числе при раке легкого. Увеличение концентрации VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, с уменьшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [1–6].


1. Бевацизумаб (Авастин) – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает VEGF, нейтрализуя его. Изучение Авастина в монотерапии при НМРЛ показало увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Было проведено рандомизированное исследование III фазы Е 4599 (L. Sandler и соавт., 2007), в котором 878 больных НМРЛ, не получавших ранее химиотерапию, были разделены на 2 группы: первая группа получала Таксол 200 мг/м2 и Карбоплатин AUC-6 в комбинации с Авастином в дозе 15 мг/кг, а вторая группа – ту же схему химиотерапии без Авастина. В результате исследования было показано, что добавление Авастина увеличило общую выживаемость с 10 до 12,3 мес., а при аденокарциноме – до 14,2 мес. (р = 0,003). Показатель выживаемости без прогрессирования также достоверно увеличился при добавлении Авастина с 4,5 до 6,2 мес. (р < 0,001). Частота объективного эффекта увеличилась с 15% до 35%, а двухлетняя выживаемость – с 15% до 23% [7]. L.O. Febrenbacher и соавт. показали, что у 120 больных добавление Авастина к схеме Таксотер + Алимта увеличивает число объективных эффектов с 39% до 52,5%, а медиану выживаемости без прогрессирования – с 3 мес. до 4,8 мес. [12]. Аналогичные результаты были получены другими авторами (C. Manegold и соавт., 2007; J. Schiller и соавт., 2008; E. Griesinger и соавт., 2008) [8, 9, 10, 11]. На основании проведенных исследований Авастин был рекомендован для первой линии лечения больных IIIB–IV стадий НМРЛ в составе комбинированной химиотерапии – Гемзар + Цисплатин или Таксол + Карбоплатин.


2. Эрлотиниб (Тарцева) относится к числу наиболее активных ингибиторов EGFR, экспрессия которого сочетается с высоким риском развития метастазов, резистентности к химиотерапии, снижением общей и безрецидивной выживаемости. Механизм действия Тарцевы заключается в прямом ингибировании тирозинкиназного рецептора EGFR и подавлении пролиферации клеток, зависящих от EGFR, блокируя этим самым клеточный цикл в фазе G1.

При НМРЛ Тарцева изучалась в монотерапии в качестве второй линии лечения по сравнению с Таксотером и Алимтой. Результаты исследования показали, что Тарцева обладает одинаковой активностью с этими двумя цитостатиками. В двух крупных исследованиях – TRIBUTE и TALENT – Тарцеву применяли в комбинации с Таксолом и карбоплатином, а также Гемзаром и цисплатином. В этих исследованиях не было получено увеличения эффективности и выживаемости по сравнению с одной химиотерапией. Увеличение выживаемости было получено в исследовании BR.21, в котором 731 больной получал Тарцеву в дозе 150 мг ежедневно либо плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования, медиана общей выживаемости и однолетняя выживаемость были статистически достоверно большими в группе с Тарцевой (р < 0,001).

В большом исследовании TRUST было показано, что при приеме Тарцевы в дозе 150 мг в день до прогрессирования у 2724 больных НМРЛ в качестве второй линии лечения объективный эффект был достигнут у 14% пациентов, а стабилизация процесса – у 54%. Авторы рекомендуют прием Тарцевы как альтернативу второй линии лечения больных НМРЛ. Различные исследования подтвердили хорошую переносимость и умеренную токсичность Тарцевы. Сыпь и диарея являются наиболее частыми побочными явлениями, но они бывают умеренными и слабовыраженными. При этом в высоком проценте случаев отмечается стабилизация заболевания, что в значительной степени влияет на увеличение выживаемости при лечении Тарцевой. Особенно этот факт актуален для пожилых пациентов, которые не могут перенести химиотерапию или химиолучевую терапию [13–21].

V. Miller и соавт. (2008) изучили эффективность Тарцевы при бронхоальвеолярном раке (БАР) и аденокарциноме у 101 больного. Общий эффект (частичная ремиссия) был отмечен у 22% больных. При чистом БАР эффект был получен у 20% с медианой выживаемости 4 мес., а при аденокарциноме и с подтипами БАР – у 23%, 19 мес. соответственно. У больных с мутациями EGFR частичная ремиссия была у 83% с медианой выживаемости 23 мес. Мутации EGFR ассоциировались с частотой объективного эффекта и выживаемостью без прогрессирования. Авторы указывают на роль гистологического диагноза и молекулярных характеристик при лечении НМРЛ [22]. На основании вышеуказанных данных Тарцева была разрешена к применению у больных НМРЛ IIIB и IV стадий, лечившихся без эффекта в первой и второй линии.


3. Гефитиниб (Иресса) является ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора EGFR и не действует на тирозинкиназы других рецепторов. Лечебный эффект Ирессы во второй и третьей линиях лечения был показан в исследованиях IDEAL-1 и IDEAL-2 с объективным улучшением у 19% пациентов во второй линии и 9–12% – в третьей линии терапии. При сравнении активности Ирессы и Навельбина в исследовании INVITE у 99 больных, получавших Ирессу в дозе 250 мг или Навельбин в дозе 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, была показана одинаковая эффективность этих препаратов.  В то же время частота побочных эффектов в первой группе была значительно ниже, что позволило рекомендовать Ирессу пожилым и ослабленным больным. На конгрессе в Сеуле в 2007 г. были представлены данные о лечении 1466 больных НМРЛ, где было показано, что выживаемость больных, получавших Ирессу, не уступает выживаемости больных, лечившихся Таксотером внутривенно.

Кроме того, частота побочных явлений в группе Ирессы была значительно ниже, а качество жизни – значительно выше. Таким образом, установлено, что применение Ирессы показано больным IIIВ и IV стадий НМРЛ в качестве препарата второй линии лечения, а также для пожилых и соматически ослабленных – в первой линии. Аналогичные результаты были получены другими исследователями [23–29]. Исходя из накопленного опыта, было проведено изучение эффективности Ирессы в специально отобранной группе больных с аденокарциномой, ранее не куривших и лиц монголоидной расы (F. Cappuzzo и соавт., 2007). Объективный эффект был достигнут у 47,6% пациентов, а при FISH-позитивных опухолях – у 64,3%. В азиатских странах Иресса изучалась также в специально отобранной группе пациентов с мутациями тирозинкиназы в домене 19 и 21.  В этих исследованиях было отмечено значительное увеличение эффекта лечения Ирессой у больных с мутациями EGFR (37,5%) по сравнению с больными без мутаций (2,6%) [30–35].

Сенсационной стала работа T.S. Mok и соавт., в которой 1217 больных, никогда не куривших, с аденокарциномой легкого были в III фазе клинического исследования рандомизированы на две группы – первая группа получала Ирессу (609 чел.), а вторая группа – Таксол с карбоплатином (608 чел.). В первой группе у 24,9% не было отмечено прогрессирования болезни в течение 1 года, а во второй группе – лишь у 6,7% (р = 0,0001). У пациентов с мутациями EGFR был большой безрецидивный период. Объективный эффект был соответственно 43% и 32% (р = 0,0001), а у больных с мутациями EGFR – 47,3% и 23,5% (р = 0,0013). Это исследование было основанием для рекомендации применения Ирессы в первой линии лечения у больных с аденокарциномой легкого с мутациями EGFR [36].

В последние годы была отмечена закономерность применения различных таргетных препаратов в зависимости от гистологического строения НМРЛ. Так, мультитаргетный препарат Алимта показал лучшие отдаленные результаты и рекомендован при неплоскоклеточном раке для первой и второй линии химиотерапии, а также для поддерживающей химиотерапии. Алимта является новым многоцелевым препаратом из группы антифолатов с усовершенствованным механизмом действия: активируется преимущественно в клетках опухоли за счет процесса полиглутамации и блокирует несколько фолатзависимых ферментов по сравнению с антиметаболитами предыдущего поколения, которые ингибируют только один фермент [37].

Эффективность Алимты была продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном исследовании III фазы с участием 1725 пациентов по оценке комбинации Алимта (пеметрексед) + цисплатин по сравнению с комбинацией Гемзар (гемцитабин) + цисплатин в качестве первой линии терапии распространенного НМРЛ. Дизайном исследования был предусмотрен анализ зависимости результатов лечения от гистологического варианта НМРЛ. Результаты исследования показали, что в группах аденокарциномы и крупноклеточного рака комбинация Алимта + цисплатин продемонстрировала статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с комбинацией Гемзар + цисплатин. Медиана общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой составила 12,6 мес. в группе Алимта + цисплатин по сравнению с 10,9 мес. в группе Гемзар + цисплатин (р = 0,03). Подобно этому у пациентов с крупноклеточным раком медиана общей выживаемости составила 10,4 мес. в группе Алимта + цисплатин по сравнению с 6,7 мес. в группе Гемзар + цисплатин (р = 0,03). В группе терапии Алимтой и цисплатином значительно реже регистрировались нейтропения, анемия и тромбоцитопения 3–4-й степени тяжести (p ≤ 0,001), фебрильная нейтропения (p = 0,002) и алопеция (p < 0,001) по сравнению с группой Гемзара/цисплатина. Кроме того, использование заместительной трансфузионной терапии (эритроцитарная масса и тромбоцитарная масса) и гемопоэтических факторов роста было достоверно ниже в группе Алимта + цисплатин по сравнению с группой Гемзар + цисплатин [38].

Алимта включена в стандарты терапии Европейского общества медицинской онкологии ESMO (2010) и в рекомендации Национальной образовательной сети по лечению рака NCCN (версия 2011 г.) в качестве первой линии терапии в комбинации с цисплатином, поддерживающей терапии и монотерапии второй линии у пациентов с местнораспространенным и метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Авастин рекомендован для первой линии лечения в комбинированной химиотерапии Таксол + цисплатин (карбоплатин) также у больных с неплоскоклеточным раком. Иресса и Тарцева продемонстрировали лучший эффект при аденокарциноме легкого. Другие препараты (цетуксимаб, сорафениб, мотесаниб) еще не получили подтверждения для применения при НМРЛ. В заключение приводим таблицу 2 о показаниях к применению отдельных таргетных препаратов при НМРЛ.