За последние десять лет методы лечения метастатического рака толстой кишки (мРТК) коренным образом изменились. Совсем недавно при появлении отдаленных метастазов методом выбора была симптоматическая терапия, а ожидаемая продолжительность жизни больных составляла не более 6 месяцев. Сегодня нет никаких сомнений в рациональности применения целого ряда противоопухолевых препаратов, позволивших увеличить медиану продолжительности жизни до 24 месяцев. Первоочередной задачей при выборе тактики лечения является оценка возможности излечения пациента с отдаленными метастазами, прежде всего с помощью активной хирургической тактики. Переход от симптоматической терапии к активной тактике лечения мРТК, вплоть до полного излечения, отражает современные тенденции в терапии онкозаболеваний.

Основой лечения мРТК остается лекарственная терапия. Первым достижением химиотерапии рака толстой кишки после внедрения в клиническую практику 5-фторурацила была оптимизация результатов его применения путем добавления лейковорина, а затем – разработка режимов длительных инфузий препарата в комбинации с лейковорином. Следующим этапом стало добавление иринотекана и оксалиплатина к 5-фторурацилу и лейковорину [1]. Использование все трех препаратов в лечении заболевания позволило добиться наилучших показателей выживаемости [2]. И наконец, внедрение ингибиторов EGFR и VEGF позволило разработать новые режимы биохимиотерапии.

Кроме разработки новых классов препаратов для лечения рака толстой кишки, проведены клинические исследования по оптимизации их применения. Так, капецитабин показал одинаковую эффективность с 5-фторурацилом, а панитумумаб стал вторым препаратом в группе ингибиторов EGFR. Кумулятивная нейротоксичность оксалиплатина стала причиной разработки интермиттирующей схемы его применения [3, 4, 5] и использования препаратов, уменьшающих нейротоксичность [6, 7]. Тем не менее только активная хирургическая тактика способствует излечению больных. Так, удаление метастазов позволяет добиться 5-летней общей выживаемости в 40% и 10-летней – в 26% [8]. Появление новых, в том числе мультидисциплинарных, подходов и новых лекарственных препаратов потребовало составления современного алгоритма лечения мРТК. Проведенные рандомизированные исследования, конференции, обсуждения экспертов в области лечения метастатического рака толстой кишки позволили создать практически единый алгоритм лечения мРТК.

Самым важным вопросом при определении оптимальной схемы первой линии химиотерапии является цель, к которой необходимо стремиться, а именно: потенциальное излечение больного, быстрое улучшение состояния, предотвращение прогрессирования болезни. Таким образом, во время консультации необходимо определить: есть ли у больного симптомы заболевания, имеет ли место небольшая масса опухоли и медленное (индолентное) течение, либо размеры опухоли значительные и течение заболевания агрессивное. Необходимо еще раз подчеркнуть, что в любой клинической ситуации актуален вопрос о резектабельности опухоли. При выборе тактики лечения обязательным является участие химиотерапевта и хирурга.

В настоящее время выделяют несколько групп больных метастатическим раком толстой кишки:

1. больные с резектабельными метастазами (удаление метастазов возможно без предварительной химиотерапии);
2. больные с условно-резектабельными метастазами (удаление метастазов возможно только после уменьшения их размеров);
3. больные с нерезектабельными метастазами и агрессивным течением заболевания (возможно быстрое ухудшение состояния больного при неэффективном лечении);
4. больные с нерезектабельными метастазами и индолентным течением заболевания.

Для лечения больных в каждой группе существует свой алгоритм. В первых трех группах, в том числе у больных с резектабельными метастазами, необходимо применение наиболее эффективных режимов химиотерапии. Лишь у больных с индолентным течением возможно использование монохимиотерапии. Наиболее эффективные режимы химиотерапии включают как минимум двухкомпонентные схемы лечения (иринотекан или оксалиплатин плюс фторпиримидины). Трехкомпонентная комбинация FOLFOXIRI (5-ФУ/лейковорин/оксалиплатин или иринотекан) является режимом выбора. Кроме того, режимы выбора включают комбинацию химиотерапии и биотерапии (бевацизумаб, цетуксимаб), показавшей большую эффективность в первой линии лечения по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией.

Выбор одного из компонентов биотерапии остается неоднозначным. Исследование предиктивных маркеров (маркеров эффективности) позволило лишь выделить группу больных, у которых применение цетуксимаба нецелесообразно. В частности, при мутации гена KRAS в опухоли цетуксимаб практически неэффективен. Для бевацизумаба предиктивные маркеры пока не найдены. Складывается впечатление, что в группе больных без мутации KRAS применение цетуксимаба предпочтительней, а при мутации KRAS единственным биопрепаратом выбора остается бевацизумаб. Монохимиотерапия первой линии включает применение фторпиримидинов.

Химиотерапия у больных с резектабельными метастазами

Цель лечения больных данной группы – полное излечение. Возможность удаления метастазов обусловливает применение хирургической тактики на первом этапе. Действительно, до 25% больных при четырех и менее метастазах в печени излечиваются после хирургического вмешательства. Кроме того, риск прогрессирования заболевания во время химиотерапии обосновывает применение хирургической тактики на начальном этапе. Тем не менее у больных с резектабельными метастазами доказана эффективность неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. В исследовании EORTC периоперативная химиотерапия по схеме FOLFOX4 (5-ФУ/лейковорин/оксалиплатин) статистически значимо улучшала 3-летнюю безрецидивную выживаемость на 9,2% [9].

Химиотерапия у больных с потенциально резектабельными метастазами

Цель лечения больных с потенциально резектабельными метастазами – достижение резектабельности опухоли у максимального количества пациентов. Несмотря на успешное «радикальное» лечение на первом этапе, высокая вероятность последующего прогрессирования болезни служит поводом для обсуждения целесообразности применения неполного арсенала лекарств. Необходимо отметить: только оптимальная тактика лечения, включающая применение максимально эффективных режимов лекарственной терапии без оглядки на возможность последующего лечения, позволяет добиться улучшения выживаемости больных.

Важным фактором в достижении наилучших результатов является оптимальное время проведения операции. Чем дольше проводится химиотерапия и чем больше линий химиотерапии, тем ниже выживаемость после резекции метастазов. Желание достичь полного клинического эффекта может приводить к прогрессированию заболевания после первично достигнутого эффекта. Как правило, резекцию метастазов желательно выполнять при достижении резектабельности. Для определения «хирургического окна» необходимо тесное взаимодействие хирурга и химиотерапевта [10, 11, 12, 13].

Химиотерапия у больных с нерезектабельными метастазами и агрессивным течением заболевания

Цель лечения данной группы больных – предотвращение прогрессирования, когда шансы на успешное лечение могут быть упущены. Хорошо известно, что эффективность и токсичность лечения зависят от состояния пациента на момент начала терапии. Чем оно хуже и чем больше развившихся осложнений заболевания, тем чаще возникает необходимость коррекции доз цитостатиков, что, в свою очередь, сопровождается еще более существенным снижением эффективности лечения. Вероятность быстрого прогрессирования заставляет применять максимально эффективные режимы химиотерапии. При достижении эффекта схема лечения может быть модифицирована, в частности, в зависимости от токсичности.

Химиотерапия у больных с нерезектабельными метастазами и индолентным течением заболевания

Цель лечения больных с медленно прогрессирующими небольшими метастазами опухоли – максимально длительное предотвращение прогрессирования заболевания с сохранением хорошего качества жизни больных. В этих случаях применение монохимиотерапии фторпиримидинами является оптимальной первой линией лечения. Одновременное применение биотерапии также может рассматриваться, но не является стандартом лечения.

Таким образом, дифференцированное решение о назначении первой линии химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки на сегодняшний день является ответственной и сложной задачей. Четкое понимание цели первой линии химиотерапии, тесное сотрудничество химиотерапевта с хирургами позволяют добиться оптимальных результатов лечения: увеличения 5-летней и 10-летней выживаемости определенной части больных.