Цитомегаловирусная инфекция и иммунная система

Проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) сохраняет актуальность в настоящее время. Необходимость изучения ЦМВИ обусловлена ее широким распространением и тем, что ЦМВ способен вызывать различные нарушения у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности.

Возбудителем ЦМВИ является условно-патогенный агент, типичный антропоноз, относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae – Human herpesvirus 5 (официальное название). Общепринятое название – Cytomegalovirus. ЦМВ отличается:

• способностью инфицировать практически все клетки организма человека, что обусловливает многообразие клинических проявлений;
• низкой тканевой избирательностью;
• медленной репликацией;
• относительно низкой вирулентностью;
• высокой степенью зависимости от состояния иммунитета и способностью подавления клеточного иммунитета;
• пожизненной персистенцией в организме хозяина;
• периодической реактивацией;
• неопределенностью момента и путей инфицирования.

Цитомегалия кодируется по МКБ-10 как:

• В25. Цитомегаловирусная болезнь;
• В25.0. Цитомегаловирусная пневмония;
• В25.1. Цитомегаловирусный гепатит;
• В25.2. Цитомегаловирусный панкреатит;
• В25.8. Другие цитомегаловирусные болезни;
• В25.9. Неуточненная цитомегаловирусная болезнь;
• О35.3. Поражение плода (предполагаемое) в результате вирусного заболевания матери, требующее предоставления медицинской помощи матери.

Важную роль в патогенезе ЦМВИ играет иммунная система. Первая противовирусная защитная граница организма – это врожденный иммунитет. Однако в отличие от приобретенного иммунитета он не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодействии вирусам противостоят защитные барьеры (эпителий кожи и слизистые оболочки). Важным врожденным способом защиты организма против вирусов является РНК-интерференция [1, 2]. Система приобретенного иммунитета, сталкиваясь с вирусом, образует специфические антитела, которые присоединяются к вирусу и часто делают его безвредным. Наиболее важными являются два типа антител. Первый – иммуноглобулин (Ig) класса M обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови свидетельствует об острой инфекции, IgG – об инфекции, перенесенной в прошлом [3–6].

Второй защитный противовирусный механизм – клеточный иммунитет, включающий в себя иммунные клетки – T-лимфоциты. Важной защитной реакцией является также продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Интерфероны подавляют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, прекращают образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [2, 7, 8].

Эпидемиология

Заболеваемость ЦМВИ эндемична и не подвержена сезонным колебаниям. В Европе ЦМВИ занимает ведущее место среди врожденных вирусных инфекций. Распространенность антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста колеблется в регионах мира от 40 до 100% [3, 9–11]. В Российской Федерации, по данным различных авторов, частота выявления маркеров ЦМВИ у женщин достигает 90%. Среди женщин старше 30 лет инфицированы 98%. Частота серопозитивного ответа среди беременных в Японии составляет 95%, в Китае – 92%, в Израиле – 84%, в Австралии – 71%, во Франции – 50% [3, 4, 7, 11].

В Западной Европе на 1000 родов приходится три – пять случаев врожденной ЦМВИ [1, 12]. Частота трансплацентарного инфицирования новорожденных в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. Особо следует отметить, что у 0,2–2,2% новорожденных диагностируют внутриутробное заражение ЦМВИ с развитием в последующие годы тяжелых психомоторных и соматических нарушений [3, 13]. При первичной инфекции во время беременности заражение плода наступает в 30–40% случаев, а по некоторым данным, может достигать 75% [2, 10, 13].

Частота ЦМВИ выше в развивающихся странах среди населения с низким социально-экономическим уровнем [1, 4, 7, 9].

К группам повышенного риска по заражению ЦМВ относятся:

• беременные;
• недоношенные дети;
• новорожденные;
• дети раннего возраста;
• реципиенты крови и органов;
• онкологические больные;
• гематологические больные;
• больные СПИДом и ВИЧ-инфицированные;
• пациенты с иммунодефицитами различной этиологии;
• гомосексуалисты;
• медицинские работники.

Патогенез

Патогенетические механизмы развития ЦМВИ зависят от дозы вируса, путей заражения, возраста пациента, генетических особенностей.

ЦМВ присутствует в крови у большинства людей. Источником вируса могут служить моча, секрет из носоглотки, цервикальная слизь и влагалищный секрет, сперма, грудное молоко, слезы, слюна, кровь. Иначе говоря, ЦМВ может передаваться при кормлении, трансфузии крови и ее препаратов, контактах с секретами и экскретами, оседающими на игрушках и предметах обихода, через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.), при кашле (контактно-бытовой путь заражения), также возможен сексуально-трансмиссивный путь инфицирования [12, 14].

Отличительной особенностью ЦМВ является то, что, попав в организм человека, имеющего нормальный иммунитет, он внедряется в чувствительные к нему клетки и надолго там консервируется. ЦМВ может персистировать в лейкоцитах крови, эндотелии сосудов, слюнных железах, почках и в других органах. Вирус пребывает в неактивном состоянии, поскольку нормальное состояние иммунной системы является для него непреодолимым препятствием [2, 7, 12]. При значительном снижении иммунитета ЦМВ активизируется, разрушает ядра клеток, в которых «прятался», и другие внутриклеточные структуры. В результате клетка притягивает к себе жидкость, разбухает и приобретает характерный вид, из-за чего получила название «совиный глаз» [1, 3, 9, 15, 16].

Клиническая картина

Как правило, при ЦМВИ нет клинических проявлений или имеется скудная неспецифическая симптоматика. Инкубационный период составляет 30–40 дней, минимальный инкубационный период равен двум неделям, максимальный – трем месяцам. При клинически выраженной ЦМВИ развиваются температурная реакция (38–40 °С), которая может длиться две-три недели, гепатомегалия, спленомегалия, аденопатия. Значительно реже у больных возникают интерстициальная пневмония, миокардит, перикардит, полирадикулоневрит, миелит, менингоэнцефалит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

В 1989 г. сотрудниками Института вирусологии им. Д.И. Ивановского была разработана классификация проявлений ЦМВИ в зависимости от пути инфицирования, наиболее приемлемая для практической работы.

1. Проявления при перинатальном инфицировании:

• выкидыши, мертворождения;
• пороки развития;
• врожденная ЦМВИ.

2. Проявления при интра- и постнатальном инфицировании:

• острое инфекционное заболевание;
• латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы хронической инфекции;
• реактивация инфекции.

3. Проявления при инфицировании через кровь, слюну, мочу, при сексуальном контакте:

• острое инфекционное заболевание;
• латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы;
• реактивация инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Последствия трансплацентарного инфицирования

Физиологическое течение беременности сопровождается супрессорной перестройкой иммунной системы, цель которой формирование и поддержка иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Вирусные инфекции вызывают развитие воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [1, 3, 9, 11]. В связи с особенностями иммунной защиты при беременности огромное значение имеют состояние иммунитета в момент заражения, характер взаимодействия между иммунным ответом хозяина и вирусной репликацией, а также состояние системы клеточного иммунитета беременной [1, 3, 7, 15].

У женщин с привычным невынашиванием беременности достоверно чаще, чем у других беременных, диагностируется персистирующая форма ЦМВИ (41,9%, р < 0,05). Выявлена прямая корреляция между неразвивающейся беременностью и реактивированной формой ЦМВИ (Q = 0,58). Установлена высокая коррелятивная связь реактивированной формы ЦМВИ с угрозой прерывания беременности в первом триместре (Q = 0,76). Так, реактивированная форма ЦМВИ при угрозе прерывания беременности в первом триместре диагностируется у 36,8–45,5% пациенток [3, 4, 5, 9]. Среди пациенток, имевших в анамнезе преждевременные роды, ЦМВИ выявлена у 29,7% [14, 17, 18].

Частота трансплацентарного инфицирования в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. К факторам риска внутриутробного заражения плода относятся наличие активной ЦМВИ у матери, высокий уровень виремии, иммунодефицитное состояние матери, повышенная проницаемость фетоплацентарного барьера [1, 2, 3, 19].

При наличии ЦМВИ возможно развитие бессимптомной инфекции без последствий для здоровья ребенка. Однако в некоторых случаях наличие ЦМВИ повышает риск нарушения эмбриогенеза, внутриутробного поражения плода, спонтанного аборта, плацентарной недостаточности, врожденной патологии плода и новорожденного, формирования иммунодефицитов в постнатальном периоде. Риск неблагоприятных последствий высок как при тяжелых, так и при субклинических вариантах цитомегалии. Анализ состояния новорожденных детей показал, что у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом риск рождения детей в тяжелом состоянии в 4,9 раза выше при обнаружении ЦМВИ в третьем триместре беременности [9, 16].

Врожденная ЦМВИ на втором – пятом году жизни ребенка может проявиться слепотой, глухотой, речевым торможением, отставанием в психомоторном и умственном развитии. В группу риска по развитию врожденной ЦМВИ входят дети пациенток, не имеющих базового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобулинов к ЦМВ в сыворотке) [11, 14, 17].

Диагностика

ЦМВИ необходимо дифференцировать с синдромом приобретенного иммунодефицита, инфекционным мононуклеозом, острым лейкозом, лимфогранулематозом, вирусным гепатитом, сепсисом. Врожденную форму ЦМВИ следует отличать от таких инфекционных эмбрио- и фетопатий, как краснуха, листериоз, токсоплазмоз, герпетическая инфекция, сифилис. Дифференциальный диагноз проводится также между ЦМВИ и гемолитической болезнью новорожденных, родовыми травмами, наследственными синдромами. При этом большое значение имеют анамнестические данные женщины и результаты инструментальных методов обследования. Важную роль в установлении причин заболевания играет патоморфологическое исследование плаценты, пуповины и плодных оболочек. В случае анте- или интранатальной гибели плода необходимо провести тщательное гистологическое, бактериологическое и вирусологическое исследование тканей погибшего плода и новорожденного [4, 15].

Лабораторная диагностика ЦМВИ включает верификацию этиологического агента (идентификация возбудителя, его генома, антигена), обнаружение серологических маркеров (серологические антитела), определение остроты инфекционного процесса – активности репликации вируса (раздельное определение антицитомегаловирусных антител класса IgM и IgG) [4, 11].

К лабораторным критериям активности ЦМВИ относятся выявление в крови вируса, антигена ЦМВ (pp65, pp72) или ДНК ЦМВ, анти-ЦМВ антител класса IgM, многократное (в 4 раза и более) увеличение титров анти-ЦМВ антител класса IgG в «парных сыворотках» или появление антител класса IgG у ранее серонегативных женщин, выявление в сыворотке антител класса IgG с низким индексом авидности.

Для уточнения характера инфекции (первичная или хроническая) необходимо учитывать показатель индекса авидности (степени прочности связывания молекулы антитела с молекулой антигена). Выявление в испытываемой сыворотке антител IgG с индексом авидности ниже 30–35% указывает на свежую первичную инфекцию. Уровень антител IgG с индексом авидности ≥ 40% указывает на перенесенную инфекцию в прошлом. Наличие антител IgG с индексом авидности 31–39% свидетельствует о поздней стадии первичной инфекции или недавно перенесенной инфекции при выявлении антител IgG в высокой концентрации [2–4].

Оптимальная диагностика ЦМВИ включает сочетание вирусологических, серологических и молекулярно-биологических методов, что позволяет не только диагностировать инфекцию, но и определить ее активность.

В течение беременности активная форма ЦМВИ выявляется у 40–50% серопозитивных женщин, при этом инфекция может активизироваться на любом этапе беременности, что требует обследования беременных на маркеры ЦМВИ. Рекомендуемые сроки для вирусологического мониторинга: 8–12 недель, 23–25 недель, 33–35 недель беременности [2, 4, 9, 20].

Лечение

Задачи лечения женщин с активной формой ЦМВИ – прекращение вирусной экскреции и элиминация IgM ЦМВ из крови, трансформация реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную.

При лечении тяжелых генерализованных форм ЦМВИ применяют средства, обладающие противовирусным действием: ацикловир, ганцикловир, валацикловир, фамцикловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничивает их использование у беременных, кормящих женщин и новорожденных. Их прием также не рекомендуется пациенткам, планирующим беременность [11, 16]. Единственной безопасной альтернативой этиотропным препаратам является Неоцитотект.

В таблице представлены препараты, используемые для лечения активных форм ЦМВИ у беременных. Активная форма или реактивация ЦМВИ у беременных может служить показанием к назначению гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Неоцитотект, «Биотест Фарма», Германия). Активизация ЦМВИ происходит при низком титре специфических IgG. Неоцитотект содержит в десять раз больше антител IgG к ЦМВ, чем стандартные иммуноглобулины, блокирует ЦМВ и ограничивает его диссеминацию в организме. Введение Неоцитотекта беременным снижает риск внутриутробного заражения плода и развития отдаленных последствий врожденной ЦМВИ. По мнению многих исследователей, применение препарата Виферон в комплексной терапии ЦМВИ во время беременности позволяет в два-три раза уменьшить в сыворотке крови концентрацию интерферона гамма и интерлейкина 8 [9, 15, 16, 21]. В состав препарата Виферон, производимого ООО «Ферон» (Москва), помимо рекомбинантного интерферона-альфа-2b человека входят антиоксиданты.

Женщины с активной формой ЦМВИ относятся к группе риска возможной внутриутробной передачи инфекции. Таким женщинам вне беременности рекомендуется проводить иммунокорригирующую терапию с использованием преимущественно Тактивина, Циклоферона, Панавира, Виферона. Планирование беременности разрешается при ликвидации активной инфекции и установлении латентной формы ЦМВИ. Лечение женщин с активной формой ЦМВИ перед планированием беременности позволяет предотвратить активизацию ЦМВИ в наиболее опасном первом триместре беременности в 75% случаев.

Заключение

ЦМВИ является важной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии ввиду негативных последствий инфекции в отношении репродуктивного здоровья. До настоящего времени терапия ЦМВИ остается недостаточно эффективной, что вызывает необходимость разработки стандартизированных методов профилактики и лечения данного заболевания. Поиск натуральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляются весьма актуальными для создания нового поколения противовирусных препаратов.

Cytomegalovirus Infection and Pregnancy (Pregravid Training and Therapy) 

N.A. Korotkova, V.N. Prilepskaya

V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology 

Contact person: Natalya Aleksandrovna Korotkova, korotckowa.n@yandex.ru

The data from studies aimed at investigating cytomegalovirus infection in pregnant women as well as its pathogenesis, clinical picture, diagnostics, therapy and pregravid training of CMV-infected women are presented in the paper.