Диабетическая невропатия – самое распространенное неврологическое осложнение сахарного диабета. Актуальность диагностики и лечения диабетической невропатии обусловлена тем, что невропатия ухудшает качество жизни, может стать причиной инвалидизации и смерти больных.

Под диабетической невропатией понимают патогенетически связанное с сахарным диабетом сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от того, какие структуры вовлечены в патологический процесс: спинномозговые нервы (дистальная или периферическая), вегетативная нервная система (висцеральная или автономная) [1].

Диабетическая невропатия подразделяется на симметричную (дистальная сенсорная и/или моторная формы, диабетическая невропатия длинных нервных волокон, хроническая демиелинизирующая полирадикулопатия) и асимметричную (мононевропатия, множественные мононевропатии, радикулопатия, плексопатия или радикулоплексопатия, хроническая демиелинизирующая полирадикулоневропатия). Чаще всего наблюдается дистальная симметричная, преимущественно сенсорная полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных сахарным диабетом первого и второго типа [2].

Распространенность диабетической полиневропатии варьируется в зависимости от используемых диагностических критериев. Частота невропатии, диагностируемой на основании клинических симптомов, составляет около 25%, а при проведении электронейромиографического исследования – 100% [3]. В целом истинная распространенность диабетической полиневропатии в популяции больных сахарным диабетом составляет около 30–34%, при впервые выявленном сахарном диабете – 7,5–10%. Кроме того, распространенность диабетической полиневропатии увеличивается со временем: при длительности сахарного диабета более 25 лет она диагностируется более чем в 50% случаев [4].

Для диабетической сенсорной полиневропатии характерно медленно прогрессирующее течение с типичной клинической картиной нарушения всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах конечностей (по типу «носков» и «перчаток»). Часто отмечаются субъективные ощущения в виде жжения, онемения, парестезий в конечностях, судороги икроножных мышц. В развернутой клинической стадии наблюдаются двигательные нарушения в виде слабости (преимущественно в дистальных отделах ног), сопровождающейся умеренной гипо­трофией мышц голеней и стоп [5].

Диабетическая сенсорная полиневропатия – вторая по частоте встречаемости причина невропатической боли, клинические варианты которой связаны с поражением различных типов волокон периферических нервов, как тонких слабо миелинизированных, так и толстых быстропроводящих. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются более тонкие нервные волокна, что ведет к снижению или потере температурной, болевой чувствительности. При этом пациенты предъявляют жалобы на парестезии, чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп. Следствием дегенеративных изменений толстых сенсорных нервных волокон становится нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Кроме того, ослабляются глубокие сухожильные рефлексы и замедляется скорость распространения возбуждения по нервному волокну. При сенсорной полиневропатии больные жалуются на онемение, чувство покалывания, иногда ощущение инородного тела в области стоп. При поражении моторных нервов нарушается тонус сгибателей и разгибателей пальцев, развивается атрофия межкост­ных мышц, мелких мышц стопы, что ведет к деформации пальцев стопы.

В настоящее время патогенетические механизмы сахарного диабета достаточно хорошо изучены (рис. 1) [6]. Известно, что диабетическая невропатия представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад механизмов [7, 8]:

• активизацию в условиях гипер­гликемии полиолового пути утилизации глюкозы с помощью фермента альдозоредуктазы;
• неэнзиматическое гликирование белков с образованием конечных продуктов избыточного гликирования;
• нарушение обмена жирных кислот – гамма-линоленовой и арахидоновой кислот и, как следствие, изменение метаболизма вазоактивных субстанций, ведущее к снижению эндоневрального кровотока;
• нейротрофические нарушения;
• окислительный стресс.

Понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования осложнений сахарного диабета, представляется крайне важным для практического врача, поскольку нацеливает его использовать не только этиотропную, но и патогенетическую терапию. Необходимость патогенетического лечения обусловлена также тем, что контроля гликемии недостаточно для предупреждения и купирования симптомов диабетической полиневропатии. Так, метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не подтвердил значительную пользу интенсивного контроля гликемии в отношении снижения проявлений невропатии у пациентов с сахарным диабетом второго типа [9]. Это согласуется с результатами Кохрановского обзора, в котором не было подтверждено, что интенсивный контроль гликемии способствует значительному улучшению состояния у пациентов с невропатией, развившейся на фоне сахарного диабета второго типа. Однако дизайн большинства исследований, проведенных с участием больных сахарным диабетом второго типа, не был специально разработан для оценки влияния интенсивного контроля гликемии на выраженность проявлений диабетической полиневропатии и включал только элементарную оценку невропатии [10]. Из этого следует, что поддер­жание стабильной нормогликемии, которая препятствует активации процессов окислительного стресса, остается актуальным методом профилактики диабетической невропатии при сахарном диабете.

В последнее время накоплено много данных о важной роли окислительного стресса в развитии диабетических осложнений [11, 12]. Повышенное количество глюкозы в крови способствует развитию гипергликемии. Расщепление метаболитов в цикле трикарбоновых кислот превышает способность электронтранспортной цепи усваивать получаемые электроны, что ведет к накоплению активных форм кислорода [13]. Однако образование свободных радикалов может происходить также в результате автоокисления глюкозы, при реакции окисления энидиолов с образованием продуктов Амадори и H₂O₂. Кроме того, митохондриальное окисление восстановленного никотинамидадениндинуклеотида с образованием O₂^- при синтезе простагландинов сопровождается накоплением O₂^- (образующийся O₂^- способен запускать активацию внутриклеточных сигнальный путей, проникая в клеточную мембрану через анионные каналы) [14]. В присутствии железа O₂^- и H₂O₂ могут образовывать высокореакционный гидроксильный радикал ОН·, который запускает реакции перекисного окисления липидов, сопровождающиеся появлением промежуточных продуктов – пероксильных и алкоксильных радикалов [15]. В неполярном окружении при физиологических условиях присутствует в основном протонированная форма супероксида – гидропероксидный радикал (HO₂^.) [15]. В связи с тем что супероксидный радикал в отличие от HO₂ не способен проникать через биологические мембраны, его вклад в перекисное окисление липидов незначителен. При этом следует отметить, что супероксид-анион-радикал способен превращаться в H₂O₂ под действием двух видов (Cu-Zn- и Mn-) внутриклеточных супероксиддисмутаз и в последующем подвергаться трансформации в H₂O при помощи ферментов каталазы или глутатионпероксидазы [15]. Образующийся O₂·^-, обусловленный состоянием гипергликемии, ингибирует активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы путем модифицирования фермента полимерами АДФ-рибозы [16]. В то же время замедляется общий метаболизм глюкозы и повышается метаболизм глюкозы по полиольному пути [17–19]. При этом задействуется фермент альдозоредуктаза, который преобразует глюкозу в сорбитол с участием никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) в качестве кофермента. Преобладание полиольного пути усиливает окислительный стресс из-за увеличенного потребления НАДФ альдозоредуктазой. НАДФ необходим для генерации эндогенного антиоксиданта глутатиона, снижение концентрации НАДФ истощает глутатион, что ведет к нарастанию окислительного стресса [20].

Другим механизмом, посредством которого может усиливаться окислительный стресс, является транспорт электронов в митохондриях. Повышение внутриклеточного уровня глюкозы увеличивает перенос электронов в процессе функционирования дыхательной цепи в митохондриях, что приводит к усилению генерации свободных радикалов [8, 21]. P.A. Low и K.K. Nickander, построившие модель развития диабетической невропатии, отмечали возрастание активности содержащих кислород радикалов в седалищном нерве [22].

Расстройства метаболизма при сахарном диабете приводят к повреждению и гибели непосредственно клеточных структур, а сосудистые механизмы вызывают ишемическо-гипоксические тканевые расстройства. Оба эти процесса в большой степени взаимно потенцируют патофизиологические действия каждого, замыкая порочный круг поражения организма при сахарном диабете, ускоряя процессы поражения сосудистой стенки и тканей с высоким метаболизмом, предопределяя неизбежные и ранние неврологические осложнения. В этой связи лечение прежде всего направлено на то, чтобы разорвать порочный круг взаимодействия метаболических и сосудистых механизмов прогрессирования сахарного диабета. К числу патогенетически оправданных методов фармакотерапии расстройств тканевого метаболизма при сахарном диабете относится коррекция энергодефицита. Такая терапия может и должна проводиться длительными курсами антиоксидантов и антигипоксантов.

Антиоксиданты (в составе комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений) оказывают протективное действие, ограничивая интенсивность перекисного окисления липидов [23]. Среди потенциально эффективных антиоксидантных средств, наряду с глутатионом, убихиноном, супероксиддисмутазой, витамином Е, важнейшим фактором антиоксидантной защиты является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота. Благодаря своей дитиоловой природе альфа-липоевая (тиоктовая) кислота не только самостоятельно выполняет роль скэвенджера («тушителя») супероксидных радикалов, но и, взаимодействуя с перечисленными системами, потенцирует их антиоксидантные свойства, препятствуя активации окислительного стресса, продукты которого имеют, по современным представлениям, большое значение в патогенезе диабетической микроангиопатии. Кроме того, альфа-липоевая (тиоктовая) кислота увеличивает чувствительность тканей к инсулину, что в ряде случаев сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови вплоть до гипогликемии [3, 11, 24].

К настоящему моменту свойства альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты изучены как в эксперименте, так и в клинике. В Medline опубликовано свыше 250 научных работ, посвященных механизму действия альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (рис. 2) [6].

Исследуя экспериментальную диабетическую невропатию, М. Nagamatsu отметил способность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты выступать в роли мощного липофильного перехватчика свободных радикалов [25].

Было установлено, что в условиях in vitro добавление альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты приводит к дозозависимому снижению скорости нервной проводимости, улучшению кровоснабжения нерва, снижению количества продуктов перекисного окисления липидов [25, 26]. Как было показано на экспериментальной модели диабетической невропатии, одной из причин снижения кровообращения в нервных окончаниях является угнетающее действие супероксид-анион-радикала на NO-синтазу [27], которое можно предотвратить путем снижения уровня окислительного стресса.

Экспериментальные исследования с применением альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты продемонстрировали ее нейропротективное и нейротрофическое действие. Так, использование низких доз альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты влияло на проводимость нервов и дефицит кровообращения в нервных окончаниях [12], содержание фактора роста нервов, субстанции Р и нейропептида Y седалищного нерва [28, 29]. Обнаружено, что нейропротективное действие альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты обусловлено не только ее антиоксидантными свойствами, но и способностью повышать уровень миоинозитола и креатинфосфата в нервных тканях [28].

Другое свойство альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, обнаруженное в экспериментальных условиях, заключалось в подавлении активации транскрипционного фактора NF-kB в культивируемых эндотелиальных клетках [30]. По некоторым данным, активные формы кислорода, образующиеся в дыхательной цепи митохондрий, выступают в качестве вторичных мессенджеров для активации NF-kB, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1 [21]. Взаимодействие конечных продуктов гликирования с поверх­ностными эндотелиальными рецепторами создает условия для развития внутриклеточного окислительного стресса, происходит активация NF-kB, который транслоцируется в ядро и индуцирует экспрессию эндотелиальных генных продуктов, таких как эндотелин 1, и тканевого фактора, которые повышаются при сахарном диабете [30]. При добавлении альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в клеточную культуру происходит подавление активации NF-kB. На фоне приема 600 мг альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в течение трех дней наблюдалось уменьшение активации фактора NF-kB мононуклеарных клеток периферической крови, что сопровождалось снижением продуктов окислительного стресса в плазме крови больных сахарным диабетом с нефропатией [31]. В других исследованиях применение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных сахарным диабетом второго типа в течение нескольких дней или недель способствовало улучшению чувствительности к инсулину [32, 33], снижению уровня глюкозы [34] и продуктов окислительного стресса [35].

В многочисленных исследованиях терапия альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой положительно влияла на симптомы заболевания и рост плазменных антиоксидант­ных показателей, способствовала купированию болевых симптомов на фоне снижения выраженности нейрональных нарушений [24, 36–42].

Лечебный эффект альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты обусловлен ее мощным антиоксидантным действием. Высокая эффективность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях: ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY, DEKAN, NATHAN I и NATHAN II. Эти исследования показали, что применение препаратов альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты способствует уменьшению как субъективных, так и объективных проявлений диабетической полиневропатии, болевого синдрома, улучшает чувствительность. Кроме того, были отмечены хорошая переносимость и безопасность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты [41, 43–47].

Трехнедельное исследование ALADIN продемонстрировало эффективность кратковременной терапии альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой у больных с диабетической невропатией и позволило определить дозу альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты с оптимальным терапевтическим эффектом. Под наблюдением находились 260 пациентов, которым в течение трех недель вводилась альфа-липоевая (тиоктовая) кислота внутривенно в дозе 100, 600, 1200 мг/сут. Наиболее эффективным и безопасным оказалось инфузионное введение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в дозе 600 мг, при котором отмечалось улучшение периферической чувствительности (тепловой, температурной, тактильной, вибрационной). При увеличении дозы до 1200 мг чаще регистрировались нежелательные явления [35].

В двухлетнем исследовании ALADIN II оценивалось влияние альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты на течение диабетической периферической невропатии. Препарат назначался сначала внутривенно в течение первых пяти дней, а затем перорально по 600 и 1200 мг. В исследование было включено 65 пациентов, 18 из которых принимали альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту в дозе 1200 мг, 27 – в дозе 600 мг, 20 человек получали плацебо. Эффективность оценивали по следующим показателям: шкале невропатического дисфункционального счета (Neuropathy Dysability Score – NDS), скорости проводимости икроножных нервов (Sensory Nerve Conduction Velocity – SNCV), потенциалам действия чувствительных нервов (Sensory Nerve Action Potential – SNAP), скорости проводимости большеберцовых двигательных нервов (Motor Nerve Conduction Velocity – MNVC), дистальной латентности двигательных нер­вов (Motor Nerve Distal Latency – MNDL). Через 24 месяца терапии наблюдалось статистически значимое (p < 0,05) увеличение SNVC и SNAP в обеих группах лечения по сравнению с плацебо. На фоне терапии альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой в дозе 1200 мг также значимо повышался показатель MNVC. При этом разница по NDS между тремя группами по сравнению с исходным состоянием, равно как и по частоте нежелательных явлений, отсутствовала. Таким образом, были доказаны безопасность длительной терапии альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой и ее положительное влияние на течение диабетической периферической полиневропатии [44].

В полугодовом рандомизированном исследовании ALADIN III изучалась эффективность трехнедельного курса внутривенного введения альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 600 или 1200 мг/сут с дальнейшим приемом таблетированной формы в суточной дозе 1800 мг в течение шести месяцев [46, 48]. Трехнедельный курс парентерального введения альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты способствовал существенному снижению неврологического дефицита по сравнению с плацебо при оценке по шкале невропатических нарушений (Neuropathy Impairment Score). Однако различие между группой больных, получавших альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту, и группой плацебо не достигло статистической значимости. Это объясняется кратковременностью перорального приема препарата (по сравнению с исследованием ALADIN II), а также отсутствием количественной оценки результатов объективных показателей.

В трехнедельном исследовании ОRPIL эффективность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 600 мг/сут парентерально и 1800 мг/сут перорально была сопоставима не только по субъективным показателям, но и по объективным параметрам. Следует отметить, что в данном исследовании использовалась форма препарата быстрого высвобождения, характеризующегося такой же биодоступностью при пероральном приеме, что и при парентеральном введении [49].

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование SYDNEY, проведенное в 2001 г. в США и России с участием 60 пациентов с сахарным диабетом первого и второго типов, показало, что альфа-липоевая (тиоктовая) кислота положительно влияет на клинические проявления диабетической периферической полиневропатии, способствует усилению мышечных рефлексов и скорости проведения нервного импульса [43].

В многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании SYDNEY II оценивалось влияние различных доз препарата альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (600, 1200, 1800 мг) на клинические проявления диабетической полиневропатии по общей шкале оценки симптомов (Total Symptom Score) [41]. Статистически достоверные положительные результаты регистрировались во всех исследуемых группах. Различия наблюдались лишь в сроках наступления терапевтического эффекта. При назначении 600 мг препарата улучшение самочувствия отмечалось через три недели лечения, при использовании более высоких доз – в более короткие сроки. Анализ безопасности показал зависимое от дозы усиление тошноты и головокружения. При этом ни один пациент, принимавший альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту в дозе 600 мг, не выбыл из исследования, тогда как 11 и 13% пациентов, получавших препарат в дозе 1200 и 1800 мг соответственно, отказались от терапии из-за побочных эффектов.

В плацебоконтролируемом исследовании DEKAN (n = 73) было показано, что терапия альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой с использованием хорошо переносимой дозы 800 мг/сут перорально в течение четырех месяцев улучшала течение вегетативной кардио­невропатии у больных сахарным диабетом второго типа [50].

В плацебоконтролируемом исследовании NATНAN I оценивались эффективность и безопасность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных диабетом с дистальной симметричной полиневропатией (от слабой до умеренной степени). 460 пациентов получали 600 мг препарата или плацебо перорально в течение четырех лет. По результатам исследования был сделан вывод о том, что четырехлетняя терапия альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой при диабетической полиневропатии слабой или умеренной степени хорошо переносится и уменьшает некоторые проявления неврологического дефицита и симптомы, но не нервную проводимость [51].

В ходе многоцентрового рандомизированного исследования NATНAN II с участием 32 центров в США, Канаде и Европе было обследовано 477 пациентов, из них 241 получал альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту в дозе 600 мг парентерально, а 236 – плацебо в течение трех недель. По результатам исследования был сделан вывод о том, что кратковременная терапия альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой 600 мг внутривенно способствовала снижению выраженности основных симптомов диабетической полиневропатии и уменьшению неврологического дефицита [52].

В исследовании K. Ibrahimpasic была подтверждена эффективность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных диабетической дистальной сенсорно-моторной невропатией. Ее терапевтический эффект оказался более значимым у пациентов с хорошим гликемическим контролем [53]. Сходные данные опубликованы также В.Н. Храмилиным и соавт. [54]. Частота рецидивов болевой симптоматики не зависела от предшествующей схемы назначения альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, а определялась исходным уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Наибольшая эффективность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты наблюдалась у пациентов с исходным уровнем HbA1c < 7,5%. Высокий уровень HbA1c (> 8,0%), тяжелые сенсорные нарушения могут служить предикторами низкой эффективности терапии альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой. Таким образом, для обеспечения наибольшей эффективности терапии альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой необходимо добиться исходного уровня HbA1c < 7,5% [54].

В настоящее время, по результатам многочисленных исследований, при сосудистых осложнениях сахарного диабета рекомендовано начинать терапию с внутривенных инфузий, далее переходя на пероральную форму. Оптимальная схема лечения: внутривенное капельное введение раствора альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в течение трех недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг/сут перорально (один раз в сутки натощак, за 30–40 минут до еды) в течение одного-двух месяцев [5, 55]. Следует отметить, что большинство авторов, основываясь на доказанной клинической эффективности и безопасности, рекомендуют назначать альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту именно в дозе 600 мг/сут [56–58].

На сегодняшний день в медицинской практике применяются различные препараты альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, различающиеся количеством активного вещества и формами выпуска. В числе широко известных средств этой группы – препарат Берлитион®, который выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций. Взрослым при диабетической полиневропатии, как правило, рекомендуется прием внутрь 600 мг/сут тиоктовой кислоты (две таблетки препарата Берлитион®300). При тяжелой форме диабетической полиневропатии обычно назначается внутривенно капельно по 300–600 мг тиоктовой кислоты (одна-две ампулы препарата Берлитион®300 или одна ампула препарата Берлитион®600) в сутки. Для достижения необходимого терапевтического эффекта следует придерживаться рекомендаций по приему препарата. Как правило, Берлитион® принимают в течение длительного периода времени, продолжительность курса лечения определяет врач.

В заключение отметим, что прогноз сахарного диабета во многом определяется временем развития и тяжестью проявления поздних осложнений, к которым относится и дистальная полиневропатия. В практическом здравоохранении очень важно своевременно проводить профилактику и патогенетическое лечение осложнений сахарного диабета для предотвращения инвалидизации больных.

Modern Approaches to Antioxidant Therapy of Diabetic Neuropathy in Outpatient Practice

E.Yu. Solovyova, E.D. Dzhutova, Ye.A. Tyutyumova

Pirogov Russian National Research Medical University 

Contact person: Ella Yuryevna Solovyova, ellasolovieva@yandex.ru

Data from experimental and clinical studies assessing efficacy and safety of alpha-lipoic acid as well as its influence on neurological complications of diabetes mellitus are reviewed in the paper.