В настоящее время ГЭРБ подразделяется на эндоскопически негативную (неэрозивную) – НЭРБ – и позитивную форму (рефлюкс-эзофагит и пищевод Баррета). Диагностическим стандартом НЭРБ является клиническая симптоматика (в первую очередь изжога) в том случае, если она приводит к клинически значимому снижению качества жизни.

На сегодняшний день наиболее распространенный подход к лечению рефлюксной болезни – назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в разных  вариантах (постоянном, курсовом и поддерживающем, симптоматическом). Данная группа препаратов используется для лечения ГЭРБ с 1980-х годов. В ходе клинического использования было показано, что ИПП превосходят Н2-блокаторы по эффективности заживления эрозивного эзофагита, а поддерживающий прием позволяет значительно снизить частоту рецидивов заболевания. Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке представлены 5 ИПП: Омепразол, Лансопразол, Пантопразол, Рабепразол и Эзомепразол.

Выбор препарата из группы ИПП вызывает определенные сложности в связи с их большим разнообразием и противоречивыми данными об их сравнительной эффективности. Различия между ними определяются скоростью и продолжительностью кислотоблокирующего эффекта, а также влиянием на метаболизм других препаратов, «проходящих» через систему цитохрома Р450.

Под действием ИПП протонная помпа инактивируется, однако затем ее активность вновь возвращается к прежнему уровню (2). После приема Лансопразола полупериод восстановления выработки кислоты составляет 12,9 ч; Омепразола и Рабепразола – 27,5 ч, а Пантопразола – 45,9 ч (3). Разница в продолжительности ингибирования обусловлена отличиями в длительности сохранения связей ИПП с остатками цистеина АТФазы. Омепразол и остальные препараты взаимодействуют с остатками цистеина в положении 813, Лансопразол – с цистеином 321, Пантопразол – с цистеином 822. Цистеин 822 обеспечивает устойчивость связывания, поэтому при использовании Пантопразола секреция соляной кислоты возобновляется преимущественно вследствие синтеза АТФазы, а не из-за разрушения химической связи ИПП с протонной помпой. Таким образом, продолжительность эффекта Пантопразола больше, чем у других ИПП (4).

Метаболизм всех ИПП происходит в печени при участии цитохрома Р450. Большинство ИПП ингибируют метаболизм многих лекарственных средств, таких как Диазепам, Фенитоин, Варфарин, β-адреноблокаторы, Дигоксин, Теофиллин, Диклофенак, Кларитромицин, Клопидогрел и др. (5). При необходимости сочетанного приема нескольких препаратов целесообразно использовать ИПП с минимальным влиянием на микросомальные ферменты гепатоцитов. Пантопразол по этому показателю превосходит другие ИПП, что было продемонстрировано в исследовании D. N. Juurlink и соавторов (6). Они провели популяционное когортное исследование типа «случай-контроль» за 5-летний период среди пациентов в возрасте 66 лет и старше, начавших прием Клопидогрела после стационарного лечения острого инфаркта миокарда. В исследование включили пациентов, которые были повторно госпитализированы с острым инфарктом миокарда в течение 90 дней после выписки.

Среди 13 636 пациентов, получавших Клопидогрел после острого инфаркта миокарда, выделили 734 случая с повторной госпитализацией с инфарктом миокарда и 2057 контрольных случаев. В ходе расширенного многофакторного анализа обнаружилась связь  между текущим приемом ингибиторов протонного насоса и повышенным риском повторного инфаркта (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–1,57).В стратификационном анализе Пантопразол, который не ингибирует цитохром P450 2C19, не был связан с повторной госпитализацией по поводу инфаркта миокарда (скорректированное ОШ 1,02, 95% ДИ 0,70–1,47).

Среди пациентов, получавших Клопидогрел после острого инфаркта миокарда, сопутствующая терапия ингибиторами протонного насоса, за исключением Пантопразола, сопровождалась уменьшением положительных эффектов Клопидогрела и повышенным риском повторного инфаркта (6).

Опыт использования Пантопразола в нашей стране к настоящему времени невелик. По этой причине нами была проведена оценка эффективности и безопасности курсовой терапии  препаратом Панум (Пантопразол) («Юник Фармасьютикал Лабораториз», отделение фирмы «Дж.Б. Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд.», Индия) пациентов с эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ в течение 8 недель и поддерживающей терапии в течение 8 недель.

Материалы и методы

Оценка эффективности курсовой терапии препаратом Панум (Пантопразол) 40 мг в сутки осуществлялась по количеству больных с полным заживлением эрозий  и с полным купированием изжоги к 8-й неделе терапии. Эффективность поддерживающей терапии препаратом Панум (Пантопразол) 40 мг через день неэрозивной и эрозивной рефлюксной болезни в течение 8 недель оценивалась по количеству больных, сохранивших клиническую и эндоскопическую ремиссию. Оценка безопасности препарата основывалась на регистрации нежелательных явлений и побочных эффектов.

Дополнительными целями исследования были: оценка заживления эрозивного эзофагита к 4-й неделе лечения; оценка уровня сывороточного гастрина до и после 8 недель курсового лечения; изучение уровня качества жизни по данным визуальной аналоговой шкалы и опросника SF 36 до и после курсового и поддерживающего лечения.

В исследование были включены пациенты с ГЭРБ 0–4 степени выраженности по классификации Савари–Миллера, у которых до лечения наблюдалась изжога различной степени выраженности, отвечающие критериям включения и исключения.

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте старше 18 лет, добровольно подписавшие информированное согласие. Женщины должны находиться в менопаузе или применять во время испытания надежный, по мнению исследователя, метод контрацепции.
• Пациенты, которые испытывали изжогу как основной симптом заболевания в течение минимум 12 месяцев, не менее чем с 2 эпизодами симптоматики (включая симптомы до начала лечения).
• Пациенты с 1–4 степенью ГЭРБ по шкале Савари–Миллера при ЭГДС.
• Пациенты с отсутствием эрозивных изменений слизистой пищевода, но отмечавшие у себя умеренную или сильную изжогу (≥ 2 баллам по шкале Лайкерта) по крайней мере 1 раз в течение недели, предшествующей курсовой терапии и с наличием патологической экспозиции кислоты в просвете пищевода по критериям 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые не могут или не хотят совершить все необходимые визиты к врачу.
• Пациенты с обострением язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, инфекционными или воспалительными заболеваниями тонкого или толстого кишечника, с нарушениями кишечного всасывания, обструкцией кишечника; со злокачественными заболеваниями желудочно-кишечного тракта или перенесшие хирургические вмешательства на желудке или кишечнике в анамнезе.
•  Пациенты с положительным результатом на H.pylori. *
•  Пациенты со склеродермией.
•  Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек и печени, с психическими заболеваниями, со злокачественными заболеваниями или ВИЧ-инфекцией.
•  Беременные женщины или женщины, планирующие беременность во время данного исследования.
•  Работающие по ночам.
•  Пациенты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в прошлом (в течение 5 последних лет) или их в настоящее время.
•  Пациенты, которые принимают и не смогут прекратить прием антихолинэргических, холинэргических, спазмолитических препаратов, Н2-блокаторов, опиатов, сукральфата.
•  Пациенты, регулярно принимающие НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), пероральные стероидные гормоны или аспирин (> 325 мг/сут.).
•  Пациенты с неэрозивной формой заболевания и нормальными показателями суточной рН-метрии (пациенты с функциональной изжогой).
•  Пациенты с пищеводом Барретта.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием программ статистического анализа Statistica 6. Описательная статистика представлена в виде средних величин и их стандартного отклонения (М±SD). Сравнения средних величин проводили с расчетом t-критерия Стьюдента, за  статистически значимые принимали отличия на уровне р<0,05.

При выполнении условия наличия всех критериев включения и исключения пациент вступал в период лечения. На втором визите (1 день лечения) пациенту выдавали препарат на 28 дней лечения и инструкции по его применению. В течение всего лечебного периода пациенты регистрировали в индивидуальном дневнике наличие и выраженность симптомов (изжоги и кислой регургитации) в дневное и ночное время, а также прием дополнительных препаратов (антацидов) при сохранении изжоги. На всех контрольных визитах (28, 56, 84 и 112-й день) проводились физикальное обследование и оценка выраженности симптомов, регистрация нежелательных явлений и побочных эффектов, а также ЭГДС с оценкой степени воспалительных изменений слизистой пищевода. Оценка качества жизни по данным ВАШ и опросника SF-36 проводилась на 56 и 112 день лечения.

Результаты исследования

К исследованию были приняты 30 Нр-негативных больных (20 мужчин, 10 женщин). Средний возраст 45,6±2,8 лет. Степень эрозивного эзофагита определяли по классификации Савари–Миллера. В зависимости от степени ГЭРБ пациенты распределились следующим образом: 0-я степень – 5, 1-я степень – 15, 2-я степень – 5, 3-я сте-пень – 2, 4-я степень – 3 человека.

Оценка эффективности при лечении эрозивного эзофагита 0–4 степени по количеству больных с полным заживлением эрозий к 4-й и 8-й неделе терапии

Результаты данных ЭГДС к 4-й и 8-й неделе лечения больных эрозивным эзофагитом представлены в таблице 1.

При лечении 25 пациентов с эрозивным эзофагитом 2 пациента выбыли в связи с развитием побочных эффектов. Таким образом, анализ результатов проводился: – в группе из 25 больных по «намерению лечить» (ITT – intent-to-treat); – в группе из 23 пациентов, закончивших эту часть исследования «по протоколу» (PP – per protocol).

Как видно из представленных данных, при анализе ITT частота заживления к 4-й и 8-й неделе терапии составила 84% и 88% соответственно. При анализе PP эффективность терапии по данным ЭГДС к 4-й и 8-й неделе лечения составляла 91,3% и 95,6% соответственно. Заживления эрозий не удалось достичь у 1 пациентки с 4-й степенью эрозивного эзофагита.

Оценка эффективности при лечении ГЭРБ по количеству больных с полным купированием изжоги к 8-й неделе терапии

Результаты изучения количества пациентов с полным купированием изжоги к 8 неделе лечения представлены в таблице 2.

При анализе ITT полное купирование изжоги из 30 больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ было достигнуто в 86,6%. При анализе РР изжога была полностью купирована в 92,9% случаев, у 2 пациентов сохранялась изжога слабой степени выраженности: у 1 пациентки с 4 степенью эрозивного эзофагита и сохранением эрозий к 8 неделе курсовой терапии и у 1 больной с полным заживлением эрозий к окончанию курсовой терапии по данным индивидуального дневника также сохранялась изжога.

Оценка уровня сывороточного гастрина до и после 8 недель курсового лечения

Определение концентраций гастрина выполнялось на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite2000 (DPC, США). Метод позволяет определить с высокой точностью уровень гастрина 17, но не другие молекулярные формы гастрина (big и big-big gastrin). Результаты определения уровня сывороточного гастрина 17 до и после 8 недель терапии препаратом Панум представлены в таблице 3.

Различия были достоверными, критерий Стьюдента составил 3,5; р = 0,001.

Таким образом, лечение в течение 8 недель приводило к увеличению уровня сывороточного гастрина 17 более чем в 2 раза. Эти данные косвенно отражают эффективную кислотосупрессию под влиянием терапии препаратом Панум.

Оценка эффективности курсовой терапии по результатам изучения данных ВАШ и опросника SF-36

Динамика данных ВАШ представлена в таблице 4.

Представленные данные свидетельствуют о достоверном повышении качества жизни по данным ВАШ уже к 4-й неделе лечения и улучшении его к 8-й неделе терапии. Результаты изучения данных опросника SF-36 представлены в таблице 5.

36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, таким образом, более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ.

После 8 недель терапии препаратом Панум отмечалось достоверное улучшение показателей физического функционирования; ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием; интенсивности боли; жизненной активности; социального функционирования; ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием; психического здоровья. Следствием этого явилось достоверное улучшение физического (Physical health – PH) и психологического (Mental Health – MH) компонентов здоровья (таблица 5).

Оценка эффективности поддерживающей терапии неэрозивной и эрозивной рефлюксной болезни по количеству больных с полным купированием изжоги к 4-й и 8-й неделе поддерживающей терапии

К 4-й неделе поддерживающей терапии рецидив изжоги отметили 4 (14,8%) пациента из 27 больных, продолживших исследование. Рецидив возник у больных эрозивным эзофагитом. У  двух пациентов изжога была слабой, не ежедневной и составила 4 и 5 баллов по расчетному показателю. Таким образом, к 4-й неделе поддерживающей терапии ее эффективность составила 85,2%.

Окончательная оценка эффективности к 8-й неделе поддерживающего лечения была следующей: рецидив симптомов отмечен у 4 больных (14,8%), рецидив эрозивного эзофагита наблюдали у 5 пациентов (18,5%). Общая эффективность 8-недельной поддерживающей терапии с учетом и клинической, и эндоскопической картины составила 77,8%.

Оценка эффективности поддерживающей терапии по результатам изучения данных ВАШ и опросника SF-36.

Динамика данных ВАШ представлена в таблице 6.

Представленные данные свидетельствуют о том, что достоверное повышение качества жизни по данным ВАШ, полученное после курсовой терапии, сохранялось и на фоне поддерживающего лечения. Результаты изучения данных опросника SF-36 представлены в таблице 7.

Положительные изменения в качестве жизни по данным опросника SF-36, полученные после курсовой терапии, сохранились и после 8 недель поддерживающего лечения.

Оценка безопасности препарата Панум (Пантопразол) в дозе 40 мг в сутки основана на регистрации нежелательных явлений и побочных эффектов у всех пролеченных больных.

Оценкой безопасности являлась частота нежелательных явлений, оцениваемых по следующим критериям: серьезность, тяжесть, взаимоотношение между побочным эффектом и исследуемым препаратом, исход и предпринятые меры.

Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования отмечено не было. Побочные эффекты в виде болей в животе наблюдали у 3 больных, в 2 случаях препарат был отменен. У одного из пациента боли были слабыми и прошли самостоятельно после уменьшения дозы при переводе его на поддерживающее лечение.

Заключение

Курсовое лечение препаратом Панум в дозе 40 мг в день больных 1–4 степенями эрозивного эзофагита было высокоэффективным: при анализе ITT частота заживления к 4 и 8 неделе терапии составила 84% и 88% соответственно. При анализе РР эффективность терапии по данным ЭГДС к 4 и 8 неделе лечения составляла 91,3% и 95,6% соответственно. Заживления эрозий не удалось достичь лишь у 1 пациентки с 4 степенью эрозивного эзофагита.

Оценка клинической эффективности препарата Панум показала, что препарат эффективно купирует изжогу: при анализе ITT полное купирование изжоги из 30 больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ было достигнуто в 86,6%. При анализе РР изжога была полностью купирована в 92,9% случаев, у 2 пациентов сохранялась изжога слабой степени выраженности.

Курсовое лечение препаратом Панум приводило к достоверному повышению качества жизни по данным ВАШ уже к 4 неделе лечения и улучшении его к 8 неделе терапии. Достоверное повышение качества жизни по данным ВАШ, полученное после курсовой терапии, сохранялось и на фоне поддерживающего лечения.

После курсовой терапии препаратом Панум отмечалось достоверное улучшение следующих показателей опросника SF 36: физического функционирования; ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием; интенсивности боли; жизненной активности; социального функционирования; ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием; психического здоровья. Следствием этого явилось достоверное улучшение физического и психологического компонентов здоровья. Положительные изменения в качестве жизни по данным опросника SF-36, полученные после курсовой терапии, сохранились и после 8 недель поддерживающего лечения.

Оценка эффективности поддерживающего лечения препаратом Панум в дозе 40 мг через день в течение 8 недель показала, что рецидив симптомов отмечен у 4 больных (14,8%), рецидив эрозивного эзофагита наблюдали у 5 пациентов (18,5%). Общая эффективность 8-недельной поддерживающей терапии с учетом и клинической, и эндоскопической картины составила 77,8%. Таким образом, поддерживающее лечение в указанной дозе было достаточно эффективным.

Лечение в течение 8 недель приводило к достоверному увеличению уровня сывороточного гастрина 17 более чем в 2 раза, что косвенно отражает эффективную кислотосупрессию при лечении данным препаратом.

Результаты настоящего исследования подтверждают высокую клиническую эффективность Пантопразола в терапии больных различными формами ГЭРБ. Недавно проведенное популяционное исследование показало, что применение Пантопразола в дозе 40 мг в сутки достоверно чаще приводило к уменьшению жалоб через 28 дней лечения, чем применение Эзомепразола в такой же дозе (7). Дополнительными преимуществами Пантопразола являются: длительное подавление кислотной продукции, что делает безопасным пропуск очередного приема препарата; низкая аффинность к цитохрому Р450, позволяющая эффективно и безопасно проводить необходимую сопутствующую терапию.

* при обнаружении НР и согласии пациента проводили курс эрадикационной терапии в течение 2 недель с последующим контрольным исследованием на НР через 4 недели от окончания курса эрадикации; при эффективной эрадикационной терапии пациент  принимался в исследование.