В то же время оценка эффективности терапии в реальной клинической практике имеет свои особенности и связана с формированием неселективных групп больных с разной предлеченностью, тяжестью клинических проявлений болезни и различной плотностью программ противоопухолевой химиотерапии [3, 4].

Клиническая практика создает другую, более трудную клиническую среду для новых противоопухолевых препаратов и программ их применения по сравнению с эталонными клиническими исследованиями. Учитывая это, возникает интерес к подобным исследованиям, позволяющим более точно определить терапевтический ресурс предпринятого лечения.

Настоящая работа представляет собой большое одноцентровое клиническое исследование, которое базируется на организационных принципах реальной клинической практики.

В исследование включен 101 больной ММ, средний возраст 54 года (34–77), 48 мужчин, 53 женщины, у которых была диагностирована резистентность или прогрессия заболевания после 2 и более линий предшествующего лечения М-2, VMCP, VAD, МР. Использовали неселективный принцип формирования групп больных без ограничений по клиническому статусу, тяжести полисистемных проявлений болезни, длительности предыдущей терапии. Резистентность устанавливали после проведения не менее 3 курсов первой линии химиотерапии. Прогрессирование фиксировали согласно общепринятым критериям после неэффективного предварительного лечения. Больных, включенных в исследование, рандомизировали на четыре группы, которым проводили лечение бортезомибом (велкейдом-V) по следующим программам:

• V1 – V-велкейд по 1,3 мг/м² в/в в 1, 4, 8, 11 дни, цикл 21 день;
• V2 – V-велкейд по 1,3 мг/м² в/в в 1, 4, 8, 11 дни, M-мелфалан 20 мг внутрь во 2-й день, цикл 28 дней;
• V3 – V-велкейд по 1,3 мг/м² в/в в 1, 4, 8, 11 дни, M-мелфалан 9 мг/м² внутрь 4 дня, P-преднизолон 60 мг/м² внутрь 4 дня, цикл 42 дня;
• V4 – V-велкейд по 1,3 мг/м² в/в в 1, 4, 8, 11 дни, M-мелфалан 9 мг/м² внутрь 4 дня, P-преднизолон 60 мг/м² внутрь 4 дня, C-циклофосфан 250 мг/м² в/в струйно с 1 по 7 дни, цикл 60 дней. Проводили 6,5 индукционных циклов лечения в среднем. Эффективность лечения оценивали по критериям Blade [5]. Иммунохимические исследования выявили обычное распределение ММ по типам парапротеина: G – 60,7%, A – 23,8%, BJ – 13%, M – 1,15%, D – 1,15%. Отношение к/λ легких цепей PIg составляло 1,7. В процессе лечения выделяли периоды индукции и поддерживающего лечения. Отдаленные результаты терапии включали анализ времени без прогрессии и общую выживаемость. При оценке результатов лечения учитывали количество больных с осложненным течением в каждой группе, а также индекс плотности индукционного периода, отражающий количество курсов лечения к фактическому периоду времени их проведения (мес.).

Анализ монотерапии бортезомибом (V1) у 27 больных с резистентной и рецидивирующей ММ (таблица № 1) показал, что объективный ответ на терапию был получен у 70,3% больных, включая полный ответ (ПО) у 18,5%, близкий к полному ответ (БПО) у 14,8%, частичный ответ (ЧО) у 37%. Следует отметить, что данный результат был получен при меньшей плотности индукционного периода (0,7), чем рекомендовано в исследовании APEX (1,3) [6, 7]. Характеризуя эту группу больных, следует также отметить достаточно высокий индекс предлеченности (0,41), что указывает на оптимальную интенсивность предшествующего лечения.

Осложненное течение болезни в этой группе было диагностировано у 37% больных: внутриспинальный опухолевый рост у 2 пациентов, ХПН и ОПН  у 4, причем двое из них находились на системном гемодиализе, наличие видимых опухолей было у 3 больных, амилоидоз у 1 больного.

Миелотоксических осложнений 3 и 4 степени не было отмечено, полинейропатия (ПНП) 3 степени была зафиксирована у 2 пациентов (7,4%), 4 степень полинейропатии не наблюдалась. Поддерживающее лечение проводили по той же программе, но с более длительными межкурсовыми интервалами.

Лечение 22 больных с рецидивирующей и резистентной ММ по программе V2 (VM) сопровождалось хорошим противоопухолевым ответом. Было получено 9% ПО, 13% БПО и 45,4% ЧО. Следует отметить, что у больных этой группы был длительный период предшествующего лечения с достаточно высокой плотностью (0,35). Важным для характеристики этой программы является высокий процент больных с осложненным течением заболевания. Как видно из таблицы № 2, 45% больных имели осложненное течение, вызывающее значительное снижение подвижности и токсические проявления. У двоих пациентов из этой группы был нижний парапарез, перелом бедра у 1 больного, ХПН у 3, гиперкальцемическая прекома у 1, пересадка тазобедренных суставов у 1 больного, внутриспинальный опухолевый рост у 1 пациента, киста поджелудочной железы – у 1. В связи с этим плотность индукционного периода была значительно ниже рекомендованной (1,0) [8] и составила 0,54. Следует отметить, что в процессе проведения этой программы не было отмечено миелотоксических осложнений 3 и 4 степени и ПНП 3–4 степени. Поддерживающее лечение проводили по той же программе с более длительным межкурсовым интервалом.

Трехкомпонентная комбинация препаратов V3 (VMP) была применена у 20 больных ММ (таблица № 3).

Осложнения в течение болезни имели 75% больных этой группы: ХПН – 6 человек, причем двое находились на системном гемодиализе, плазмоклеточный лейкоз был у 2, выраженная анемия наблюдалась у 3 больных, 1 пациент находился в состоянии гиперкальцемической прекомы, видимые опухоли наблюдались у 3 больных. Также в этой группе пациентов имелся длительный период предшествующего лечения. Среднее количество индукционных циклов V3 составляло

7,2, проводились они в среднем в течение 12 месяцев. Плотность индукции составляла 0,6, что значительно ниже, чем в результатах опубликованных многоцентровых клинических исследований [9–11]. Следует отметить высокую терапевтическую эффективность этой программы. Сумма ПО и ЧО составляла 90%, что сопоставимо с данными литературы. Поддерживающее лечение проводили по той же программе с более длительными межкурсовыми промежутками (индекс плотности 0,24). Не было установлено  миелотоксичности 3 и 4 степени и ПНП 3–4 степени.

Программа V4 (VMCP) была представлена четырехкомпонентной комбинацией препаратов с целью усиления избирательной противоопухолевой активности комбинации в целом. Подобное сочетание препаратов нам не удалось встретить в анализируемых опубликованных источниках. Данная программа была реализована 32 больным ММ (таблица № 4). Высокий индекс плотности предшествующего лечения (0,36) свидетельствует об оптимальной противоопухолевой химиотерапии в этом периоде. Среди больных этой группы у 50% отмечено осложненное течение болезни: психическое расстройство наблюдалось у одного больного, патологический перелом бедра у 1, плазмоклеточный лейкоз у 2 больных, пересадка тазобедренного сустава у 3, видимые опухоли имелись у 6 больных, ХПН, требующая заместительной почечной терапии, – у 3 пациентов. Индукционный период составлял в среднем 10,8 месяцев. В течение этого времени было реализовано 6,8 циклов лечения. Плотность лечения составила 0,62 и практически соответствовала рекомендованной для данной программы. Объективный ответ (ПО+БПО+ЧО) был отмечен у 63,2% больных, что практически не отличается от других программ, за исключением V3. Однако сумма ПО+БПО была выше, чем в других группах больных (43,6%), что свидетельствует о высокой противоопухолевой избирательности этой комбинации. Поддерживающее лечение проводили  по этой программе с более низкой плотностью (0,34). Не было отмечено миелотоксических проявлений 3 и 4 степени и ПНП 3–4 степени.

Учитывая, что бортезомиб был ключевым препаратом во всех изученных программах лечения рецидивирующей и резистентной ММ, представлялось возможным дать оценку результатов лечения по общей группе больных (таблица № 5).

Как видно из таблицы № 5, время предлеченности всей группы (101 больной) составляло 22,1 мес., за которое проведено в среднем 8,2 курса ПХТ. У 50,4% больных отмечено осложненное течение болезни. Время индукции бортезомибсодержащими программами составляло 10,9 мес. в среднем, за которое проведено 6,5 курса лечения (индекс 0,6). Оценивая этот показатель, следует отметить, что он был ниже, чем в опубликованных клинических исследованиях. Тем не менее, объективный ответ был зафиксирован у 71,1% больных, причем доля ПО и БПО составляла 29,6%. Важно отметить, что прогрессия заболевания за 6 месяцев лечения была у 7,95%, за 20 месяцев – у 20,75% больных.

При оценке общей выживаемости в зависимости от применяемых программ лечения (рис. 1) на программе V1 Ме выживаемости была 63 месяца, на программе V2 – 107 месяцев, на программах V3 и V4 Ме не достигнута. При этом не было статистически достоверных различий между этими показателями. При анализе выживаемости в общей группе больных (101 человек) Ме составляла 103 месяца (рис. 2). Эти данные были вычислены от момента диагноза ММ с учетом результатов предшествующего лечения.

Таким образом, проведенное исследование позволило оценить эффективность изучаемых программ лечения ММ. Сравнивая между собой программы V1 и V2, можно говорить об их клинической идентичности. Объективный ответ (ПО+БПО+ЧО) был у 70,3% и 68% соответственно. При этом важно подчеркнуть, что плотность индукционного периода лечения была ниже, чем в опубликованных аналогичных программах, и составляла 0,7 против 1,3 и 0,54 против 1,0 соответственно. Обладая высокой эффективностью, эти программы характеризовались низкой токсичностью.

Так, не было зарегистрировано миелотоксичности 3 и 4 степени, ПНП 3 степени зафиксирована у 2 больных, а ПНП 4 степени не отмечено.

Трехкомпонентная комбинация препаратов V3 обладала значительно большей клинической эффективностью. Объективные ответы (ПО+ЧО) были получены у 90% больных, что соответствовало данным опубликованных исследований [11]. Однако полных ответов было получено меньше (10% против 30%). При этом следует отметить, что плотность индукционного лечения этой программы ниже и составляла 0,6 против 1,3. Четырехкомпонентная комбинация препаратов V4 практически не отличалась по объективным ответам от программ V1 и V2 и уступала программе V3, однако обладала значительным преимуществом перед V1, V2 и V3 по качеству объективного ответа. Количество ПО и БПО было наиболее высоким (43,6%), причем количество ПО составляло 21,6%. Программа V4 является оригинальной, не имеющей аналогов в ранее опубликованных источниках. Плотность индукционного периода лечения V4 (0,63) являлась оптимальной и сопровождалась хорошим противоопухолевым ответом и невысокой токсичностью. Оценивая результаты всех программ лечения, следует отметить их высокую результативность при меньшей плотности (интенсивности) индукционного периода.

Проведенное исследование показало, что бортезомиб в программах моно- и полихимиотерапии при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе обладает высокой непосредственной и отдаленной результативностью. Полученные данные следует соотносить с достаточно трудными клиническими ситуациями, в которых было реализовано лечение. Это определялось основной идеей работы, воспроизводившей в рамках большого одноцентрового исследования условия реальной клинической практики.

Результаты

В группе из 27 больных, получивших монотерапию бортезомибом (V1) объективный ответ на терапию был получен у 70,3%, включая полный ответ (ПО) у 18,5%, близкий к полному ответ (БПО) – у 14,8%, частичный ответ (ЧО) – у 37%.

При использовании комбинации мелфалана с бортезомибом-VM (V2) у 22 пациентов было получено 9% ПО, 13% БПО и 45,4% ЧО.

Трехкомпонентная комбинация препаратов V3 (VMP) была применена у 20 больных ММ. В этой группе сумма ПО и ЧО составляла 90%.

Применение четырехкомпонентной схемы VMCP (V4) у 32 человек дало объективный ответ (ПО+БПО+ЧО) у 63,2% больных, что практически не отличается от других программ, за исключением V3. Однако сумма ПО+БПО была выше, чем в других группах больных (43,6%). Следует подчеркнуть, что при применении всех вышеуказанных программ лечения не было отмечено клинически значимой миелотоксичности и полинейропатии 3 и 4 степени. Общая выживаемость у пациентов, получивших бортезомибсодержащие программы лечения, от момента диагноза составила 103 месяца (Ме).

Заключение

Проведенное исследование показало, что бортезомиб в программах моно- и полихимиотерапии при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе в реальной клинической практике обладает высокой непосредственной и отдаленной результативностью и невысокой токсичностью.