Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в ряде случаев требуется длительная или постоянная терапия антитромбоцитарными и/или антикоагулянтными препаратами, которые увеличивают выживаемость и являются неотъемлемой составляющей комплексной терапии и профилактики различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако эти препараты имеют ряд побочных эффектов. Наиболее часто встречаются эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка, геморрагии, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В случае сопутствующей терапии такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антикоагулянты, риск таких осложнений существенно возрастает. Комбинирование ацетилсалициловой кислоты (АСК) и/или клопидогрела с антикоагулянтами (нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, варфарином) сопровождается значительным увеличением риска геморрагических осложнений, большинство которых относится к кровотечениям из верхних отделов ЖКТ [1, 2].
При ведении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы важное значение имеет профилактика побочных эффектов со стороны ЖКТ. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются предпочтительными лекарственными средствами для лечения и профилактики желудочно-кишечных осложнений, вызванных антитромбоцитарной и/или антикоагулянтной терапией. Показано, что терапия ИПП снижает частоту развития повторных кровотечений и уровень летальности как при высоком, так и при низком риске рецидива. Существуют данные, свидетельствующие о том, что одновременное использование ИПП и антитромбоцитарных препаратов приводит к значимому снижению эффекта последних. Возможность снижения эффективности клопидогрела у больных, получавших ИПП, впервые была продемонстрирована M. Gilard и соавт. в 2008 г. [3].
В 2009 г. D.N. Juurlink и соавт. обнаружили, что у пациентов, получавших клопидогрел после острого инфаркта миокарда, сопутствующая терапия ИПП, за исключением пантопразола, сопровождалась уменьшением положительных эффектов клопидогрела и повышенным риском повторного инфаркта [4]. Результатом появления этих данных стало проведение большого количества исследований – популяционных и клинических. При сравнительном изучении разных ИПП было установлено, что пантопразол метаболизируется цитохромом Р450 2С9, поэтому, в отличие от других ИПП, не влияет на метаболическую активность клопидогрела (N. David и соавт., 2007). Большинство ИПП метаболизируются в системе цитохрома Р450 2С19 (там же происходит трансформация клопидогрела) и способны ингибировать биоактивацию клопидогрела и его превращение в активный метаболит [5, 6]. Клиническое значение обнаруженного лекарственного взаимодействия остается достаточно противоречивым. Так, наряду с приведенными выше данными о негативном влиянии ИПП на эффективность клопидогрела, к настоящему моменту существует и другая информация, не подтверждающая наличие такого эффекта.
В популяционных исследованиях, включавших 13 000 пациентов, не обнаружено взаимосвязи между приемом ИПП и риском повторного инфаркта миокарда или смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ); эти результаты не зависели также от используемого ИПП: омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол или пантопразол [7, 8]. В другом исследовании частота смертельных исходов или повторных госпитализаций по поводу нефатального инфаркта миокарда в течение года наблюдения была одинаковой у пациентов, получавших и не получавших омепразол [9]. Таким образом, вопрос лекарственного взаимодействия (ИПП – клопидогрел/антикоагулянты) и оптимальной тактики ведения пациента остается нерешенным при значительном количестве пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые нуждаются в проведении профилактической терапии ИПП.
Существующие на сегодняшний день рекомендации указывают на необходимость профилактического применения ИПП только у больных с двумя и более факторами риска кровотечения. К таким факторам относятся: желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, пожилой возраст, сопутствующее (в дополнение к приему клопидогрела) применение варфарина, стероидов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в том числе аспирина, инфекция, вызванная Helicobacter pylori (НР-инфекция) [10]. Набор факторов риска кровотечения опирается на имеющиеся данные контролируемых клинических исследований и впоследствии может быть расширен и уточнен. Наличие эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ также может быть фактором риска кровотечения у таких больных. Данные исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего поиска ИПП с наилучшим профилем безопасности и оценки их профилактической эффективности у больных, относящихся к группе риска. Имеющиеся в настоящее время сведения о влиянии различных ИПП на эффективность антиагрегантной/антикоагулянтной терапии недостаточны для того, чтобы отдать предпочтение какому-либо препарату. Однако, по имеющимся литературным данным, оптимальным с точки зрения безопасности ИПП является пантопразол.
Цели и задачи исследования
Целью исследования явилась оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Контролок в дозе 40 мг/сут в течение 3 месяцев для профилактики кровотечений у 30 пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, получавших антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные препараты и имеющих два и более факторов риска развития кровотечения. В задачи исследования входило:
- Определить частоту заживления эрозивно-язвенных повреждений через 1 и 3 месяца перорального приема препарата Контролок в дозе 40 мг в сутки у 30 больных.
- Изучить частоту возникновения:
- кровотечений на фоне лечения препаратом Контролок;
- неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.) на фоне лечения препаратом Контролок.
3. Изучить переносимость и возможные нежелательные эффекты (клинические и лабораторные) за период лечения препаратом Контролок.
В исследование включались пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения.
Критерии включения пациентов в исследование:
- пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет;
- сердечно-сосудистое заболевание, обусловливающее необходимость длительного приема антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных средств;
- эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ в острой фазе;
- наличие двух и более факторов риска кровотечения (желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; пожилой возраст; сопутствующее (в дополнение к приему клопидогрела) применение варфарина, стероидов, НПВС (в том числе аспирина), НР-инфекция).
Критерии исключения пациентов из исследования:
- наличие выраженной почечной и печеночной недостаточности;
- непереносимость пантопразола;
- беременность или лактация.
Схема обследования и лечения
Контролок назначали в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день перорально на период 3 месяца. В период исследования не допускался прием других ИПП. Прием антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных препаратов осуществлялся в соответствии с предписаниями кардиолога. Перед назначением терапии диагноз эрозивно-язвенного поражения был верифицирован эндоскопически. Контрольные эндоскопические исследования выполняли через 1 и 3 месяца лечения. До и после окончания терапии препаратом Контролок проводили изучение общего и биохимического (билирубин, аланиновая аминотрансфераза (АЛТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-ГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ)) анализов крови, коагулограммы.
Оценка эффективности, безопасности и переносимости терапии
Эффективность лечения оценивали следующим образом:
- Отличная эффективность: лечение препаратом Контролок приводило к полному заживлению эрозивно-язвенных повреждений через 1 месяц терапии, при этом не вызывало осложнений/побочных реакций.
- Хорошая эффективность: лечение препаратом Контролок приводило к полному заживлению эрозивно-язвенных повреждений через 3 месяца терапии, при этом не вызывало осложнений/побочных реакций.
- Удовлетворительная эффективность: заживления эрозивно-язвенных повреждений к 3-му месяцу не отмечено, но кровотечение не развивалось.
- Плохая эффективность: развитие кровотечения; наличие побочных эффектов, не позволяющих продолжать лечение препаратом Контролок.
Критериями эффективности терапии являлись следующие параметры:
- Отсутствие кровотечений во время лечения.
- Частота заживления эрозивно-язвенных повреждений на фоне терапии препаратом Контролок через 1 и 3 месяца лечения.
Общая безопасность терапии оценивалась путем сбора сообщений о нежелательных явлениях и изменениях показателей жизнедеятельности (частота сердечных сокращений и артериальное давление, частота дыхания), оценивались данные объективного и лабораторного обследования (общего и биохимического анализа крови, коагулограммы). Показателем безопасности являлась частота нежелательных явлений, оцениваемых в процессе исследования. Нежелательным явлением считали любой нежелательный симптом или состояние, возникшие у пациента, участвующего в клиническом исследовании, при этом наличие причинно-следственной связи с исследуемым препаратом было не обязательно. Переносимость препарата оценивали следующим образом:
- Отличная переносимость: отсутствие побочных явлений.
- Хорошая переносимость: развитие побочных явлений легкой степени, не требующих прекращения терапии.
- Удовлетворительная переносимость: развитие побочных явлений средней степени, требующих уменьшения дозы препарата.
- Плохая переносимость: развитие тяжелых побочных явлений, требующих отмены лечения.
Статистическая обработка данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований выполнялась с использованием стандартного пакета программ Statistica 6.0 методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.
Результаты исследования
В исследование были включены 30 пациентов: 19 мужчин и 11 женщин. Средний возраст составил 62,8 ± 7,9 года. Заболевания сердечно-сосудистой системы в разных сочетаниях наблюдались у всех пациентов (табл. 1). Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, способная привести к развитию кровотечений из верхних отделов ЖКТ, представлена в таблице 2. Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у всех исследуемых больных (табл. 3). Проводимая терапия заболеваний сердечно-сосудистой системы была эффективной практически у всех пациентов: к 3-му месяцу лечения симптомы были полностью (76,7%) или частично (23,3%) купированы, отрицательной динамики не наблюдали ни у одного больного. Жалобы со стороны ЖКТ у исследуемых больных были выражены слабо, наиболее часто беспокоили изжога, дискомфорт, тяжесть в эпигастральной области (табл. 4).
Через 1 месяц лечения все клинические проявления были купированы у всех пациентов. Динамика показателей общего и биохимического анализа крови, а также показателей коагулограммы представлена в таблицах 5–7. Как видно из представленных данных, каких-либо изменений со стороны показателей клинического и биохимического анализа крови в ходе исследования не наблюдали. У пациентов, не получавших терапию варфарином, показатели коагулограммы за время лечения не изменялись (табл. 6). Пятеро больных начали получать варфарин после заживления эрозивно-язвенных повреждений, то есть после 1 месяца терапии препаратом Контролок. При этом наблюдали закономерное и достоверное снижение протромбинового индекса (ПТИ) и увеличение протромбинового времени (ПВ) и международного нормализационного отношения (МНО) (табл. 7). Результаты эндоскопического исследования до и после лечения препаратом Контролок представлены в таблице 8.
Через 1 месяц лечения препаратом Контролок наблюдали полное рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, заживление эрозий в пищеводе у всех больных; заживление эрозий желудка в 82,1% случаев. Через 3 месяца лечения полное исчезновение эрозий наблюдали в 96,7% случаев. Через 3 месяца терапии эрозивные изменения в желудке сохранялись только у 1 пациента. Через 1 месяц лечения препаратом Контролок у этого пациента была выявлена цистаденокарцинома поджелудочной железы и начата химиотерапия, что, видимо, и послужило причиной неэффективности терапии.
Побочные эффекты
Случай сохранения эрозии желудка (n = 1) после 3 месяцев лечения препаратом Контролок был отнесен к серьезным нежелательным явлениям, не связанным с приемом исследуемого препарата. Что касается других нежелательных явлений, у 1 пациентки наблюдалось слабо выраженное головокружение с нарушением фокусировки зрения, совпавшее по времени с началом приема препарата, легкой степени тяжести, не потребовавшее уменьшения дозы или отмены препарата и проведения сопутствующей терапии. Связь с исследуемым препаратом расценена как вероятная. К концу 3-го месяца терапии данное расстройство прошло самостоятельно; исход: выздоровление без по-
следствий. Эффективность проводимой терапии оценивалась согласно описанным выше критериям и была:
- отличной – у 24 (80%) больных;
- хорошей – у 5 (16,7%) больных;
- удовлетворительной – у 1 (3,3%) больного.
Переносимость была отличной у 29 (96,7%) больных, хорошей – у 1 (3,3%) больного. Такие осложнения эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудочно-кишечного тракта, как кровотечения, отсутствовали у всех пациентов.
Заключение
Основной предпосылкой для проведения настоящего исследования явилась информация о том, что использование всех ИПП, за исключением пантопразола, может приводить к увеличению риска повторного инфаркта миокарда на 40% у пациентов, получающих клопидогрел в первые 90 дней после первичной госпитализации [4]. Это явилось обоснованием для определения сроков проведения настоящего исследования. В ряде клинических испытаний было показано, что прием пантопразола не влияет на эффективность клопидогрела [11]. Более того, было продемонстрировано, что по сравнению с другими ИПП пантопразол обладает минимальным потенциалом лекарственных взаимодействий, в сравнительных исследованиях клинически значимые взаимодействия с другими препаратами отмечены не были [12, 13]. Пантопразол может использоваться совместно с НПВС, такими как диклофенак, пироксикам, напроксен, без риска нежелательного влияния на их метаболизм [14]. При использовании совместно с диазепамом пантопразол обеспечивал более высокий уровень безопасности, чем эзомепразол [15]. По другим данным, пантопразол является препаратом выбора среди ИПП для лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при наличии сопутствующей патологии и у лиц пожилого возраста [12, 16, 17].
Тактика ведения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловливающими необходимость в регулярном приеме антиагрегантов и/или антикоагулянтов, а именно целесообразность профилактического использования ИПП, определяется наличием у них факторов риска кровотечения [10]. У пациентов, включенных в настоящее исследование, было выявлено в среднем по 3 фактора риска, и это обстоятельство делает оправданным профилактическое назначение препарата Контролок. Результаты исследования показали, что частота заживления эрозивно-язвенных повреждений через 1 и 3 месяца перорального приема препарата Контролок в дозе 40 мг в сутки составила 82,1% и 96,4% соответственно. Отличная и хорошая эффективность отмечена у 96,7% больных. Кровотечений, как и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.), на фоне проводимого лечения препаратом Контролок отмечено не было. Переносимость препарата была отличной практически у всех больных. Нежелательный эффект в виде головокружения в период лечения наблюдали у 1 пациентки (3,3%). Это явление было легким, не требовавшим отмены проводимой терапии, и разрешилось еще на фоне приема препарата Контролок. На основании данных, полученных в ходе проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:
- Препарат Контролок не приводит к нежелательному усилению антикоагулянтного эффекта варфарина (то есть эти препараты могут применяться одновременно).
- У больных, получавших клопидогрел, одновременный прием препарата Контролок не уменьшает эффективность клопидогрела.
- Введение Контролока в комплекс лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих 2 и более факторов риска кровотечения и эрозивно-язвенные изменения слизистой (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка), приводит к заживлению эрозивно-язвенных изменений слизистой в течение 1–3 месяцев и предупреждает осложнения антикоагулянтной терапии (кровотечения).
