Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Введение в проблему, эпидемиология и факторы риска

Таблица 1.1. Классификация уровней доказательности

Таблица 1.2. Степени рекомендаций

Таблица 1.3. Изменения в рекомендациях 2014 г.

Таблица 2.1. Выводы по эпидемиологии и факторам риска

Таблица 2.2. Рекомендации по эпидемиологии и факторам риска

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Рекомендации Европейской ассоциации урологов

Группа специалистов по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря (РМП) Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) разработала настоящие клинические рекомендации для оказания помощи урологам в ведении больных инвазивным (ИРМП) и метастатическим (МРМП) РМП на основании данных доказательной медицины, а также для внедрения их в клиническую практику.

Очевидно, что оптимальная стратегия лечения МРМП требует участия многопрофильной команды специалистов и модели интегрированной помощи для обеспечения преемственности в лечении. В междисциплинарную группу ЕАУ вошли специалисты в области урологии, морфологии, лучевой диагностики и онкологии из разных стран мира.

Рекомендации по лечению инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря — это один из четырех разделов рекомендаций, посвященных РМП, и наряду с рекомендациями по поверхностному раку мочевого пузыря (Ta, T1 и Tis), рекомендациями по переходно-клеточному раку верхних мочевых путей и по первичному раку уретры он составляет полноценное руководство по лечению переходно-клеточных опухолей [1–3].

1.2. Методология

1.2.1. Сбор данных

Рекомендации, представленные в настоящей публикации, основаны на результатах литературного поиска, проведенного рабочей группой экспертов. Он проводился для систематического анализа роли и степени лимфодиссекции во время радикальной цистэктомии при ИРМП стадии cn0m0 (см. раздел 7: радикальные операции и методы деривации мочи).

Очевидна необходимость постоянного пересмотра группой экспертов информации, представленной в имеющихся рекомендациях. Следует подчеркнуть, что последние рекомендации содержат информацию по лечению конкретных групп больных в соответствии со стандартизированным подходом.

Уровень доказательности (УД) и степень рекомендаций (СР), представленные в настоящих рекомендациях, приводятся в табл. 1 и 2 [4]. Цель стадирования рекомендаций — обеспечить соответствие между лежащими в основе фактами и приведенными рекомендациями. Следует отметить, что при определении СР нет прямой связи между данными УД и СР. Данные РКИ не всегда ранжируются как СР А, если имеются недостатки в методологии или разногласия между опубликованными результатами нескольких исследований.

Также отсутствие доказательств высокого уровня не исключает возможности дать рекомендации степени А, если имеется избыточный клинический опыт и достигнут консенсус. Кроме того, могут быть исключительные ситуации, когда нельзя провести подтверждающие исследования, возможно, по этическим или другим причинам, и в этом случае точные рекомендации считаются полезными для читателя. При определении СР качество научных доказательств, которые лежат в их основе, является важным фактором, однако его необходимо сбалансировать с преимуществами и недостатками, полезностью и предпочтениями, а также со стоимостью [5–7].

Отдел ЕАУ по клиническим рекомендациям не проводит оценку стоимости и не может учитывать локальные/ национальные предпочтения в систематическом порядке. Тем не менее как только данные станут доступными, рабочая группа экспертов включит данную информацию.

1.2.2. Хронология издания

Первые рекомендации ЕАУ по лечению РМП были опубликованы в 2000 г. В 1-м издании рассматривались как ИРМП, так и неинвазивный (поверхностный — ПРМП) РМП. В связи с тем что данные заболевания требуют применения различной тактики лечения, было принято решение о разделении этих тем, вследствие чего в 2004 г. вышли 1-е рекомендации по лечению ИРМП, которые были обновлены в 2007, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013 и (настоящая версия) 2014 гг. Также издаются краткие рекомендации, содержащие основную информацию наряду с несколькими научными публикациями [8–11]. Все издания доступны для просмотра и скачивания на сайте ЕАУ (http://www.uroweb.org/ nc/ guidelines/online-guidelines /).

1.3. Краткая информация об обновлениях в настоящем издании

В обновлении 2014 г. внесены изменения, представленные в табл. 1.3.

1.4. Конфликт интересов

Группа экспертов предоставила информацию о возможном конфликте интересов, которую можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guidelines/.

2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

2.1. Эпидемиология

РМП занимает 9-е место среди всех злокачественных новообразований в мире. Ежегодно диагностируется более 380 тыс. новых случаев РМП. Данное заболевание становится причиной смерти 150 тыс. человек, при этом соотношение между полами равняется 3,8:1 [1]. У 2,7 млн человек в анамнезе имеется РМП [2].

Недавно в США проведен анализ общей и специфической по стадиям встречаемости РМП с поправкой на возраст (5-летние показатели выживаемости и смертности в период с 1973 по 2009 г.). Хотя в анализе базы данных Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) были некоторые ограничения, необходимо отметить, что за последние 30 лет показатели смертности от РМП практически не изменились, отражая недостатки в выявлении, мониторинге и лечении данной группы больных [3].

В 70 % случаях впервые выявленный РМП является неинвазивным, в 30 % – инвазивным. Среди больных, которым была выполнена радикальная цистэктомия по поводу ИРМП, мышечная инвазия на момент операции диагностирована у 57 %, тогда как у 43 % наступило прогрессирование первоначально диагностированного ПРМП после проведения органосохраняющего лечения [4].

Почти у 1/3 пациентов с ИРМП на момент проведения лечения имеются неопределяемые метастазы [5], а 25 % больных подвергаются радикальной цистэктомии при уже имеющемся поражении лимфатических узлов (ЛУ).

2.2. Факторы риска развития рака мочевого пузыря

2.2.1. Курение табака

Курение табака — наиболее доказанный фактор риска развития РМП, является его причиной в 50–65 % случаев у мужчин и 20–30 % — у женщин. В исследованиях, в которых исключались случайность, смещение и конфаундинг, была установлена причинная связь между табакокурением, в том числе пассивным, и раком [7].

Заболеваемость РМП напрямую зависит от длительности курения и числа выкуриваемых сигарет в сутки [8]. Также высокий риск возникновения РМП отмечается у тех, кто начал курить в молодом возрасте, и у тех, кто подвергался пассивному курению в детстве [9]. Недавно был проведен мета-анализ, включивший 216 неэкспериментальных исследований1961–2003 гг., в которых изучалась связь между табакокурением и развитием рака и были представлены данные относительно курильщиков и тех, кто бросил курить. Обобщенные показатели в обеих категориях продемонстрировали, что риск развития РМП в значительной степени связан с табакокурением. Анализ результатов 21 исследования показал, что общий относительный риск (ОР) у курильщиков составляет 2,77 (95 % доверительный интервал — ДИ 2,17–3,54), тогда как, по данным анализа 15 исследований, общий ОР у бывших курильщиков равен 1,72 (95 % ДИ 1,46–2,04) [10]. Непосредственное снижение риска развития РМП наблюдалось у тех, кто прекратил курить. Это снижение составило около 40 % за первые 4 года после отказа от курения и 60 % — через 25 лет [5]. Пропаганда отказа от курения приведет к снижению заболеваемости РМП как у мужчин, так и у женщин.

2.2.2. Профессиональная вредность (контакт с  химическими веществами)

Профессиональная вредность является вторым важным фактором риска возникновения РМП. В ряде исследований наблюдения, связанные с профессиональной деятельностью, составляют около 20–25 % всех случаев заболеваемости РМП. Веществами, вовлеченными в химический канцерогенез, были производные бензола и ариламины (2-нафтиламин, 4-аминобифенил, 4,4`-метиленэдиателин и отолуидин). Контакт с данными канцерогенами возможен в отраслях промышленности, связанных с использованием красителей, резины, текстиля, красок, кожи и химикатов [11]. Риск РМП, связанного с воздействием ароматических аминов, статистически значимо выше после 10 лет воздействия и более. Средний период до диагностики РМП обычно превышает 30 лет [12,13]. В западных странах в связи с наличием строгих инструкций применение данных веществ оказывает минимальное влияние на заболеваемость РМП. Примечательно, что в последние годы изменились степень и характер профессиональной вредности благодаря развитию мер предосторожности. В популяционных исследованиях установлено, что частота РМП, связанного с профессиональной вредностью, у мужчин составляет 7,1%, при этом у женщин такой связи не установлено [14, 15].

Примером профессиональной вредности служит контакт с ароматическими аминами. Эти вещества канцерогенны для уротелия, но могут быть инактивированы путем медленного ацетилирования. У пациентов с генотипом NAT2, связанным с  медленным ацетилированием, показан более высокий риск развития РМП [17], свидетельствуя о том, что пациенты с низкой способностью к ацетилированию в большей степени подвержены заболеваемости РМП, чем быстрые ацетиляторы.

Другим фактором риска является воздействие фенацетина, который Международным агентством по изучению рака (МАИР) в 1987 г. был включен в список веществ с доказанной канцерогенной активностью у человека. Ряд исследований дает основания считать, что риск развития РМП вследствие воздействия фенацетина является дозозависимым явлением, однако эти данные противоречивы в отношении его метаболита — ацетоминофена [17].

2.2.3. Лучевая терапия

Имеются сообщения об увеличении риска развития вторичных злокачественных опухолей мочевого пузыря в 2–4 раза после применения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при гинекологических злокачественных опухолях [18]. В недавнем популяционном когортном исследовании, проведенном на материалах реестра SEER, были проанализированы 243 082 случая заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) в 1988–2003 гг. в США. Общий ОР развития РМП у пациентов после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), ДЛТ, брахитерапии (БТ) и использования комбинации ДЛТ и БТ составил 0,99; 1,42 и 1,39 соответственно по сравнению с таковым у населения США в целом. При последующем наблюдении следует помнить о повышенном риске возникновения РМП у больных, получивших ДЛТ, БТ или комбинацию ДЛТ и БТ, хотя в недавно проведенном исследовании показаны низкие показатели смертности [19]. В последнее время появилась гипотеза о том, что современные виды ДЛТ, например модулированная по интенсивности (ЛТМИ), коррелируют с более низкой частотой развития вторичного РМП и рака прямой кишки [20]. Однако, принимая во внимание отсутствие результатов длительного наблюдения, а также с учетом длительного латентного периода протекания РМП наибольшему риску подвергаются пациенты, получавшие ДЛТ в молодом возрасте, и за ними должно вестись тщательное наблюдение [20].

2.2.4. Пищевые факторы

Некоторые пищевые факторы предположительно связаны с развитием РМП, однако связь эта остается недоказанной. В настоящее время недостаточно доказательств о наличии причинной взаимосвязи РМП с пищевыми факторами. Мета-анализ 38 статей представил данные в поддержку гипотезы о том, что употребление овощей и фруктов снижает риск развития РМП [21].

2.2.5. Шистосомоз мочевого пузыря

Шистосомоз — вторая по распространенности паразитарная инфекция после малярии, ею заражены около 600 млн человек в странах Африки, Азии, Южной Америки и Карибского бассейна [23]. Несмотря на то что наличие связи между плоскоклеточным РМП и шистосомозом считается уже доказанным, в эндемичных регионах, например в Египте, наблюдается изменение ситуации в отношении РМП. Данные Национального онкологического института в Каире, крупнейшей онкологической больницы Египта, свидетельствуют о том, что вероятность развития переходно-клеточного рака была в 6 раз выше у больных, которым диагноз РМП был поставлен в 2005 г., по сравнению с теми, у кого РМП был диагностирован в 1980 г. [24]. Тенденцию преобладания выявления переходно-клеточного РМП вместо плоскоклеточного связывают с уменьшением частоты обнаружения яиц бильгарции в моче, что может объясняться эффективностью лечения бильгарциоза в сельской местности [25, 26].

2.2.6. Хроническая инфекция мочевыводящих путей

ИРМП, особенно инвазивный плоскоклеточный рак, напрямую связан с наличием хронической инфекции мочевыводящих путей, помимо шистосомоза. В ряде исследований типа «случай-контроль» выявлена прямая корреляция между РМП и инфекцией мочевыводящих путей, с двукратным повышением риска РМП у пациентов с рецидивирующей инфекцией. Однако отчасти эти результаты могут быть связаны с потерей больных во время наблюдения [27]. Кроме того, к настоящему времени в проспективных исследованиях не установлено связи между РМП и бактериальной или вирусной инфекцией [28]. Однако у пациентов с длительно установленным уретральным катетером отмечается повышение риска РМП [29].

2.2.7. Химиотерапия

Использование циклофосфамида, алкилирующего препарата, применяющегося при лечении лимфопролиферативных и других неонкологических заболеваний, коррелирует с последующим развитием ИРМП с латентным периодом 6–13 лет. Акролеин — это метаболит циклофосфамида, который может способствовать повышению заболеваемости РМП. Эта взаимосвязь проявляется независимо от возникновения геморрагического цистита, связанного с данной терапией [30], и ограничивает одновременное применение меркаптоэтансульфоната (MESNA) [31].

2.2.8. Синхронные и метахронные опухоли верхних мочевыводящих путей

В некоторых случаях отмечается взаимосвязь рака верхних мочевыводящих путей — ВМП (РВМП) и РМП. По результатам исследований, частота развития РВМП после установления диагноза ПРМП составляет 1,75–26 %. Несмотря на то что синхронный РВМП и ПРМП развиваются нечасто, в 46 % случаев имеет место ИРМП.

Как показал ретроспективный обзор 1529 случаев с первичной неинвазивной карциномой мочевого пузыря, выявленной во время осуществления экскреторной урографии ВМП, у больных с опухолью в мочепузырном треугольнике риск развития синхронной опухоли в ВМП был почти в 6 раз выше [20].

Обследование только ВМП у пациентов с опухолью в мочепузырном треугольнике и у больных с множественными опухолями мочевого пузыря позволяло диагностировать РВМП с точностью до 41 и 69 % соответственно. При множественных опухолях и РМП высокого риска отмечается более высокий рискрецидива в ВМП. Карцинома in situ в мочевом пузыре — это важный фактор риска последующего рецидива в ВМП [33]. В различных исследованиях показано, что поражение опухолью дистального отдела мочеточника на момент проведения радикальной цистэктомии представляет собой независимый фактор риска метахронного рецидива в ВМП [34, 35], с повышением ОР примерно в 2,6 раза [35].

Общая частота развития РМП у больных после прохождения ими лечения по поводу РВМП составила 15–50 %. Однако это не подтверждено данными проспективных рандомизированных исследований (УД 1). В качестве возможных причин развития внутрипузырного рецидива опухоли были выдвинуты имплантационное метастазирование и возникновение мультифокальных предопухолевых изменений уротелия. У большинства пациентов РМП развивается в течение 2 лет после получения ими лечения по поводу переходно-клеточной карциномы ВМП (ПКВМП). Тем не менее риск развития РМП сохраняется на протяжении всей жизни, и возможны повторные рецидивы. Критерии, по которым можно достоверно прогнозировать возникновение вторичного РМП у больных с ПКВМП, не определены. В современных публикациях в качестве клинических факторов риска отмечают только наличие в анамнезе РМП до начала проведения лечения по поводу ПКВМП, а также множественных опухолей ВМП [36].

2.2.9. Пол

Ретроспективный анализ больных, подвергшихся радикальной цистэктомии, продемонстрировал, что первичный ИРМП чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин (85 против 51 %) [4]. Предполагается, что у женщин на момент диагностирования рака возраст старше, что оказывает прямое действие на продолжительность их жизни. К тому же у женщин с гематурией постановка диагноза, вероятно, занимает больше времени, так как проводится дифференциальная диагностика с заболеваниями, более распространенными, чем РМП [37].

Помимо табакокурения и профессиональной вредности, половые различия в заболеваемости РМП могут быть также связаны и с другими факторами. В крупном проспективном когортном исследовании климактерическое состояние коррелировало с высоким риском развития РМП даже после корректировки на статус курения. Эти данные дают основания полагать, что различные уровни эстрогенов и андрогенов у мужчин и женщин могут частично определять половые различия в заболеваемости РМП [38–40]. Недавно в исследованиях египетских женщин было показано, что более молодой возраст начала менопаузы (< 45 лет) был фактором, связанным с повышенным риском развития РМП, в то время как большое число беременностей и применение пероральных контрацептивов были связаны со сниженным риском возникновения РМП. Корреляция была более выраженной в группе больных уротелиальным раком [41]. Также показано, что женский пол оказывал статистически значимое неблагоприятное влияние на канцер-специфическую выживаемость при наличии лимфоваскулярной инвазии у больных, которые были моложе, возможно, свидетельствуя о наличии различных клинических фенотипов [42]. В крупном ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном в Германии и включавшем 2483 пациентов, которым выполнялась радикальная цистэктомия, показана более высокая канцер-специфическая смертность у женщин. Это различие было более выраженным в начале исследования. Полученные результаты говорят о различной биологии опухоли и возможной разнице в доступе к цистэктомии в более ранние периоды времени из-за низкой осведомленности женщин о РМП [43].

2.2.10. Этническая принадлежность и социально-экономический статус

Количество литературы по этому вопросу ограничено, но в исследовании, основанном на 13 234 случаях, диагностированных в базе данных SEER в период с 1979 по 2003 г., показано, что выживаемость после диагностики рака статистически значимо ниже у больных с низким социально-экономическим статусом, чем у пациентов с более высоким статусом. ОР смертности по всем причинам и канцер-специфической смертности среди больных негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы по 8 наиболее частым типам РМП после корректировки на социально-экономический статус и лечение в сумме дает потерю статистической значимости.

Тем не менее у пациентов негроидной расы все еще сохраняется неблагоприятный прогноз по сравнению с больными европеоидной расы даже после корректировки на социально-экономический статус и лечение таких опухолей, как рак молочной железы, колоректальный рак и РМП [44].

2.3. Генетические факторы

Накапливаются данные о факторах генетической предрасположенности и влияния семейного анамнеза на распространенность РМП. Взаимосвязь отягощенного семейного анамнеза изучалась в испанском исследовании по РМП (Spanish Bladder Cancer Study), и было показано, что наличие РМП у родственников в первом поколении коррелирует с увеличением риска РМП; корреляция была сильнее у более молодых пациентов. Возможным фактором, ставящим под сомнение эту зависимость, считается одинаковое воздействие факторов окружающей среды [45]. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что генетические факторы играют роль в этиологии РМП.

Исследования геномной ассоциации (GWAS) по РМП позволили выявить несколько аллелей, связанных с РМП [46, 47]. Полиморфизм в двух канцероген-метаболизирующих генах, NATS и GSTM1, коррелирует с риском развития РМП. Кроме того, показано, что вместе с геном UGT1A6 они могут дополнительно увеличить влияние воздействия канцерогенов, включая курение [48].

2.4. Выводы и рекомендации по эпидемиологии и факторам риска (табл. 2.1 и 2.2)

1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
2. КЛАССИФИКАЦИЯ
3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
13. НАБЛЮДЕНИЕ