Результаты адъювантной химиотерапии локального рака желудка

Таблица 1. Характеристика больных первой группы (n = 133)

Таблица 2. Характеристика больных второй группы (n = 127)

Таблица 3. Гематологическая токсичность в группе больных, получивших комбинацию XELOX

Таблица 4. Негематологическая токсичность в группе комбинации XELOX

Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии (р = 0,014)

Таблица 5. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от статуса лимфоузлов и проведения адъювантной химиотерапии (% ± δ)

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии (р = 0,043)

Таблица 6. Общая выживаемость больных в зависимости от проведения адъювантной химиотерапии (% ± δ)

Актуальность исследования

Рак желудка является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии и занимает одну из лидирующих позиций по заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в мире. В 2018 г. в мире зарегистрировано свыше 1 000 000 новых случаев рака желудка и около 783 000 летальных исходов, связанных с заболеванием [1]. Уровень заболеваемости зависит от региона проживания [2]. В странах с высоким уровнем заболеваемости регистрируются более высокие показатели выживаемости, чем в странах с низким уровнем заболеваемости [3]. В России рак желудка находится на втором месте в структуре смертности и на шестом – в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями для лиц обоего пола. За 2017 г. в Российской Федерации диагностировано свыше 21 000 новых случаев заболевания раком желудка у мужчин и почти 16 000 – у женщин [4]. В большинстве случаев гистологически верифицированный рак желудка является аденокарциномой кишечного типа и локализуется в антральном отделе и теле желудка [5].

В настоящее время во всем мире хирургическое вмешательство остается единственным видом радикального лечения рака желудка. Однако в 40–60% случаев после такого лечения наблюдается рецидив заболевания [6]. Улучшить результаты лечения можно с помощью адъювантной химиотерапии. Так, результаты двух крупных азиатских исследований (ACTS-GC, CLASSIC) продемонстрировали улучшение показателей выживаемости при назначении химиотерапии после оперативного вмешательства [7, 8]. Тем не менее данные этих исследований требуют подтверждения. Кроме того, исследования выполнены в азиатской популяции пациентов. В связи с генетическими различиями, а также различиями в течении заболевания экстраполировать полученные результаты на европейскую популяцию нецелесообразно.

Целью нашей работы стала оценка результатов применения адъювантной химиотерапии с использованием комбинации XELOX (оксалиплатин, капецитабин) при локальном раке желудка. В задачи исследования входили оценка выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и определение спектра токсичности режима.

Материал и методы

Всего в исследование было включено 260 пациентов, прооперированных по поводу локального рака желудка, с гистологически подтвержденным поражением регионарных лимфоузлов. Пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 133 пациента, получивших только оперативное лечение, вторую – 127 больных, получивших адъювантную химиотерапию по схеме XELOX после оперативного вмешательства.

Характеристика пациентов первой группы (n = 133) представлена в табл. 1. Медиана возраста больных составила 61 (31–86) год. 16 (12%) пациентов были в возрасте < 50 лет, 117 (88%) в возрасте ≥ 50 лет. В первой группе насчитывалось 85 (71,43%) мужчин и 48 (28,57%) женщин. ECOG 0 имели 43 (32,3%), ECOG 1 – 82 (61,7%), ECOG 2 – восемь (5,71%) пациентов. В кардиальном отделе опухоль располагалась у 42 (31,6%) пациентов, в теле желудка – у 48 (36,1%), антральном отделе – у 37 (27,8%). Шесть (4,5%) пациентов имели тотальное опухолевое поражение желудка. Резекция желудка проведена 48 (36,1%) больным, гастрэктомия через абдоминальный и комбинированный доступ – 74 (55,6%) и 11 (8,3%) пациентам соответственно.

93 (69,9%) больных имели гистологический диагноз аденокарциномы, 40 (30,1%) – перстневидноклеточный рак. У 76 (57,1%) пациентов зарегистрирована низкодифференцированная опухоль, у 40 (30,1%) – умеренно дифференцированная, у 14 (10,5%) – высокодифференцированная. Трем (2,3%) пациентам установлен диагноз слизистой аденокарциномы. Потеря веса более чем на 10% за шесть месяцев отмечалась у 28 (21%) пациентов.

Характеристика больных второй группы (n = 127) представлена в табл. 2. Медиана возраста больных составила 59 (26–86) лет. 23 (17,3%) пациента были в возрасте < 50 лет, 105 (82,7%) в возрасте ≥ 50 лет. В этой группе насчитывалось 78 (61,4%) мужчин и 49 (38,6%) женщин. ECOG 0 имели 46 (36,2%), ECOG 1 – 74 (58,3%), ECOG 2 – семь (5,5%) пациентов. В кардиальном отделе опухоль располагалась у 34 (26,8%) больных, в теле желудка – у 54 (42,5%), антральном отделе – у 29 (22,8%). Десять (7,9%) пациентов имели тотальное опухолевое поражение желудка. Резекция желудка проведена 34 (26,8%) больным, гастрэктомия через абдоминальный и комбинированный доступ – 77 (60,6%) и 16 (12,6%) пациентам соответственно. 84 (66,1%) больных имели гистологический диагноз аденокарциномы, 43 (33,9%) – перстневидноклеточный рак. У 80 (63%) больных зарегистрирована низкодифференцированная опухоль, у 35 (27,6%) – умеренно дифференцированная, 11 (8,7%) – высокодифференцированная. У одного (0,8%) больного данные о дифференцировке опухоли отсутствовали. Потеря веса более чем на 10% за шесть месяцев отмечалась у 31 (24,4%) пациента. Всем 127 пациентам была назначена адъювантная химиотерапия по схеме XELOX.

Как уже отмечалось, все больные второй  группы получили адъювантную химиотерапию по схеме XELOX: оксалиплатин 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день, капецитабин 2000 мг/м² внутрь в 1–14-й дни 21-дневного цикла.

109 больных получили шесть курсов химиотерапии, 18 больных – четыре курса. Всего проведено 726 курсов химиотерапии. Токсичность данного режима оценивали у всех 127 больных. Частота нежелательных явлений, таких как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, рассчитывалась как на количество больных, так и на количество курсов.

Гематологическая токсичность в группе комбинации XELOX была представлена нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (табл. 3). Нейтропения 1–2-й степени зарегистрирована у 22 (17,3%) больных (36/726 – 5% от общего количества курсов химиотерапии), нейтропения 3–4-й степени – у 17 (13,4%) пациентов (29/726 – 4% от общего количества курсов лечения). Все проявления нейтропении в этой группе были регулируемы и обратимы.

Тромбоцитопения 1–2-й степени отмечалась у 20 (15,7%) больных (88/726 – 12,1% от общего количества курсов химиотерапии), тромбоцитопения 3–4-й степени – у 14 (11%) пациентов (44/726 – 6,1% от общего количества курсов химиотерапии). Следует отметить, что ни у одного пациента с тромбоцитопенией 3–4-й степени не зафиксировано геморрагического синдрома.

У пяти (3,9%) больных группы комбинации XELOX имела место анемия 3-й степени, у 32 (25,2%) – анемия 1–2-й степени.

Частота возникновения негематологической токсичности в группе комбинации XELOX показана в табл. 4. У пяти (3,9%) пациентов зарегистрирована диарея 3-й степени, у четырех (3,1%) выявлен стоматит 3-й степени. Все осложнения были регулируемыми и обратимыми. У всех больных диареей и стоматитом 3-й степени была проведена редукция доз химиопрепаратов. В одном случае в связи с диареей 3-й степени потребовались экстренная госпитализация и проведение противодиарейной и инфузионной терапии.

Тошнота, рвота 1–2-й степени на фоне режима XELOX зарегистрированы у 19 (14,9%) пациентов после 97 (12,9%) курсов лечения. Однако тошнота 3-й степени отмечалась у восьми (6,3%) больных после лечения (1,2%). Явлений кожной токсичности, нефротоксичности в этой группе не наблюдалось.

Анализ возникшей на фоне лечения нейротоксичности показал, что данный побочный эффект проявлялся в основном периферической полинейропатией. Нейротоксичность 1–2-й степени отмечалась у 42 (33%) больных, 3-й степени – у 15 (11,8%) больных, в связи с чем терапия оксалиплатином у этих пациентов была завершена. Ладонно-подошвенный синдром 1–2-й степени у 35 (27,5%) больных не потребовал редукции дозы или отмены химиопрепаратов. Алопеция зафиксирована в 43,3% случаев, то есть почти у половины больных. У одного пациента зарегистрирована астения 3-й степени, в связи с чем химиотерапия была завершена досрочно. Еще у двух больных химиотерапию также пришлось прервать из-за выраженного демпинг-синдрома.

На основании этих данных можно сделать вывод, что токсический профиль комбинации XELOX был приемлемым, токсичность – регулируемой. Режим может быть рекомендован при адъювантной химиотерапии у пациентов с диагнозом рака желудка.

Мы провели тщательный анализ данных выживаемости и времени до прогрессирования в исследуемых группах. На рисунке 1 и в табл. 5 отражены результаты выживаемости без признаков заболевания в зависимости от объема поражения регионарных лимфоузлов и проведения адъювантной химиотерапии.

На рисунке 2 и в табл. 6 отражены показатели выживаемости без прогрессирования заболевания в зависимости от объема поражения регионарных лимфоузлов и проведения адъювантной химиотерапии.

Обсуждение результатов

Различия безрецидивной и общей выживаемости в группе пациентов с поражением регионарных лимфоузлов с добавлением адъювантной химиотерапии были статистически значимыми (p = 0,014 и p = 0,043 соответственно). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 55,4 ± 4,4% в группе пациентов с поражением регионарных лимфоузлов, не получивших химиотерапию, и 65,6 ± 4,3% в группе пациентов с поражением регионарных лимфоузлов, получивших химиотерапию. Пятилетняя общая выживаемость составила  67,8 ± 4,1 и 75,9 ± 3,9% соответственно.

Выводы

На основании сравнения результатов лечения можно сделать вывод об эффективности адъювантной химиотерапии у пациентов с поражением регионарных лимфоузлов. Токсический профиль комбинации XELOX был приемлемым, токсичность – регулируемой. Окончательный анализ полученных данных показывает, что этот режим может быть рекомендован в качестве адъювантной химиотерапии пациентам с диагнозом рака желудка и поражением локальных лимфоузлов.