Роль гепсидина в патофизиологии, диагностике и лечении железодефицитной анемии в послеродовом периоде

Введение

Гепсидин – пептидный гормон, синтезируемый печенью, является ключевым регулятором системного гомеостаза железа. Несбалансированное производство гепсидина вызывает ряд заболеваний, связанных с обменом железа. Главный механизм действия гепсидина заключается в блокировании основных процессов восполнения железа – всасывания в двенадцатиперстной кишке, высвобождения накопленного железа из гепатоцитов и макрофагов. Свойство гепсидина сверхэкспрессироваться при перегрузке железом выявлено в ходе экспериментальных исследований на мышах. Показано, что полное выведение гепсидина из организма мышей приводит к неконтролируемому чрезмерному всасыванию железа в кишечнике, повышенному высвобождению железа макрофагами и в конечном итоге к перегрузке железом [1–3]. Функционирование гепсидина осуществляется посредством взаимодействия системы «гепсидин – ферропортин» [4].

Ферропортин – транспортер, используемый эпителиальными клетками кишечника и ретикулоэндотелиальными макрофагами для переноса железа в плазме. При дефиците железа макрофаги и энтероциты демонстрируют гиперэкспрессию ферропортина. Железо является главным регулятором гомеостаза гепсидина. Повышение уровня железа в плазме и его накопление в организме способствуют выработке гепсидина, блокирующего дальнейшее всасывание железа. В норме при железодефицитных состояниях производство гепсидина подавляется и возникает физиологическая обратная связь. На фоне подавления гепсидина накопленное гепатоцитами и макрофагами железо высвобождается, всасывание железа кишечником увеличивается [5–8].

Патологическое повышение уровня гепсидина при воспалительных заболеваниях приводит к нарушению регуляции железа. На фоне воспаления проблема железодефицита усугубляется [9]. Это своеобразный защитный механизм, ограничивающий доступность железа для микроорганизмов. Воспалительные заболевания активируют макрофаги, которые в качестве ответной реакции выделяют интерлейкины (ИЛ). Основным индуктором экспрессии гепсидина и причиной усугубления железодефицита является ИЛ-6. При таком состоянии выработка гепсидина перестает зависеть от уровня железа (в норме при низком уровне железа синтез гепсидина подавляется) и, наоборот, увеличивается за счет стимуляции ИЛ-6 [9].

Показано, что сывороточное железо влияет на синтез гепсидина у здоровых лиц. Гепсидин обнаруживается в моче после приема перорального железа в минимальной дозе. Сывороточное железо служит индукционным сигналом для выработки гепсидина и влияет на процент насыщения сывороточного трансферрина. В случае воспаления гепсидин также может вырабатываться миелоидными клетками посредством активации рецептора TRL4, расположенного на мембранах нейтрофилов и макрофагов [10–12].

Понимание физиологических процессов, связанных с гепсидином, расширило представления о патогенетических механизмах анемии. При железодефицитной анемии (ЖДА) концентрация гепсидина в сыворотке и моче значительно снижается, часто гепсидин не обнаруживается. Даже в отсутствие анемии гепсидин расценивается как чувствительный индикатор дефицита железа. Кроме того, по сравнению с гематокритом или гемоглобином снижение уровня гепсидина служит ранним маркером дефицита железа вместе с насыщением трансферрином и уменьшением уровня ферритина [13–16].

В раннем послеродовом периоде нередко повышается концентрация белков острой фазы, в том числе фибриногена и гепсидина, даже в отсутствие явных признаков воспалительных заболеваний. В такой ситуации внутривенные препараты железа наиболее предпочтительны из-за возможности прямого попадания в кровяное русло минуя гепсидиновый «фильтр», что в свою очередь позволяет быстро восполнить запасы железа в организме. Большинство современных препаратов железа представляют собой железоуглеводные коллоиды, схожие по структуре с ферритином [17, 18].

Материал и методы

Исследование проводилось на базе кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова с сентября 2017 г. по июль 2020 г. В проспективном рандомизированном исследовании, направленном на оптимизацию лечения среднетяжелой ЖДА в послеродовом периоде с оценкой и сравнением показателей гепсидина, участвовали 44 родильницы.

Критерий включения в исследование – железодефицитная анемия средней степени тяжести (гемоглобин от 70 до 90 г/л).

Критерии невключения:

• отказ от обследования и лечения;
• анемия не железодефицитной этиологии и/или другие заболевания крови;
• железодефицитная анемия, выявленная до или во время настоящей беременности;
• тяжелая степень анемии;
• возраст младше 18 лет.

Критерии исключения:

• аллергические реакции или побочные эффекты, потребовавшие прекращения лечения;
• отказ по собственному желанию от дальнейшего участия в исследовании.

Пациентки были разделены на две группы. Основную группу составила 21 родильница со среднетяжелой ЖДА, получавшая внутривенно препарат железа [III] гидроксида олигоизомальтозата. В группу сравнения вошли 23 родильницы со среднетяжелой ЖДА, которым назначали внутривенно препарат железа [III] карбоксимальтозата. Возраст пациенток составил 20–38 лет (средний возраст – 27,3 года).

Все участницы исследования прошли полное лабораторное обследование во время беременности с целью исключения заболеваний, связанных с обменом железа. В раннем послеродовом периоде проводился мониторинг состояния пациенток, в том числе на наличие ранних симптомов ЖДА, измерялись и сравнивались показатели гепсидина, коагулограммы, клинического и биохимического анализов крови до и после начала лечения. Кроме того, оценивались эффективность и безопасность проводимой парентеральной железозаместительной терапии.

Результаты и обсуждение

У большинства пациенток в раннем послеродовом периоде отмечались общая слабость (51%), быстрая утомляемость (44%), бледность кожных покровов (32%), головокружение (16%). До лечения пониженный уровень гепсидина (< 1,49 нг/мл) имел место у 51% обследуемых, в пределах нормы (1,49–41,46 нг/мл) – у 23%, повышенный (> 41,46 нг/мл) – у 26%.

В основной группе (препарат железа [III] гидроксида олигоизомальтозата) положительная динамика зафиксирована после однократного введения препарата. Большинство пациенток основной группы (86%) не отмечали каких-либо побочных эффектов после введения препарата железа. Тошнота – самый частый побочный эффект (14%) купировалась на фоне консервативной терапии. Значительный терапевтический эффект наблюдался у большинства обследуемых (86%) после однократного введения препарата. Повторное введение потребовалось 14% обследуемых. Таким образом, парентеральный препарат железа [III] гидроксида олигоизомальтозата безопасен с точки зрения развития серьезных побочных эффектов вследствие строения, идентичного таковому ферритина.

В группе сравнения препарат железа [III] карбоксимальтозата также продемонстрировал положительную динамику после однократного введения. Препарат хорошо перенесли 81% родильниц, у 19% отмечалось жжение в области введения лекарственного средства. Большинству обследуемых (72%) потребовалось двукратное введение (с разницей в одну неделю), а 12% – трехкратное. Значительный терапевтический эффект зафиксирован у 7% пациенток.

В основной группе угроза прерывания беременности зарегистрирована у 34% родильниц в первом триместре и 21% – во втором. В группе сравнения аналогичные показатели составили 28 и 24% соответственно. Токсикоз отмечался у 44% пациенток основной группы и 51% родильниц группы сравнения. Преэклампсия легкой степени выявлена у 4% пациенток основной группы и 6% – группы сравнения, плацентарная недостаточность – у 14 и 8% соответственно. Установлена причинно-следственная связь между тяжелым течением беременности и риском развития послеродовой среднетяжелой ЖДА (p < 0,05).

Частота носительства цитомегаловируса во время беременности составила 55% в основной группе и 46% в группе сравнения, вируса папилломы человека – 46 и 52% соответственно.

Во время беременности показатели общего и биохимического анализов крови у родильниц находились в пределах физиологической нормы. Уровень гемоглобина до лечения составил 74,2 ± 2,1 и 73,8 ± 1,8 г/л в основной группе и группе сравнения соответственно. Через семь дней после лечения отмечалось достоверное повышение этого показателя у всех обследуемых. У пациенток основной группы с пониженным уровнем гепсидина уровень гемоглобина увеличился на 27,3%. При этом у родильниц с уровнем гепсидина в пределах нормы повышение составило 24,5%, а у пациенток с повышенным до начала лечения уровнем гепсидина – 19,8%. Повышенный до начала лечения уровень гепсидина повлиял на эффективность препарата, снизив ее на 7,5%.

В группе сравнения уровень гемоглобина у родильниц с пониженным уровнем гепсидина увеличился на 25,1%. При этом у родильниц с уровнем гепсидина в пределах нормы повышение составило 23,2%, а у пациенток с повышенным до начала лечения уровнем гепсидина – 16,7%. В группе сравнения снижение эффективности лечения оказалось более значимым – 8,4%.

Содержание эритроцитов увеличилось на 14,0% в основной группе и на 12,9% в группе сравнения. Полученные данные позволяют сделать вывод, что в основной группе эффективность терапии в стимуляции появления новых эритроцитов была на 1,1% выше, чем в группе сравнения. Клинически значимой корреляции с уровнем гепсидина не установлено.

Прирост гематокрита в основной группе оказался выше, чем в группе сравнения, на 6,1% при изначально низком уровне гепсидина, на 6,4% – при нормальных значениях и на 3,1% – при высоком уровне гепсидина до начала лечения.

Существенных отличий между группами по цветовому показателю не выявлено (p > 0,05).

На третьи сутки прирост сывороточного железа при изначально низком гепсидине составил 28,5 и 25,2% в основной группе и группе сравнения соответственно, при нормальном уровне гепсидина – 26,2 и 26,3% и низком уровне гепсидина – 21,2 и 17,1% соответственно. К 14-м суткам после начала лечения показатели сывороточного железа были практически идентичны и не имели существенных различий (p < 0,01).

Уровень трансферрина на протяжении всего периода лечения в основной группе был достоверно ниже на 8,9% (p < 0,05), чем в группе сравнения. Уровень гепсидина увеличился в обеих группах. При изначально низком уровне (< 1,49 нг/мл) гепсидин возрос до физиологических значений (1,49–41,46 нг/мл). При изначальных физиологических значениях уровень гепсидина увеличился в обеих группах, но оставался в пределах нормы (< 41,46 нг/мл) у 84% обследованных. У пациенток с изначально высоким уровнем гепсидина (> 41,46 нг/мл) в обеих группах уровень превышал 100 нг/мл в 61% случаев.

Пациентки с изначально высоким уровнем гепсидина отличались не только высоким носительством цитомегаловируса (81%) и вируса папилломы человека (68%). В их анамнезе имели место случаи заболеваний, передаваемых половым путем: хламидиоз (46%), гонорея (30%), герпес 2-го типа (54%).

В 62% случаев родоразрешение произошло естественным путем. Плановое кесарево сечение выполнено 38% пациенток. Общая кровопотеря при операции кесарева сечения составила в основной группе 1031,8 ± 61 мл, в группе сравнения – 1141,1 ± 43 мл (p > 0,05). Послеродовое кровотечение зафиксировано у 54 и 45% пациенток первой группы и группы сравнения соответственно.

Заключение

Результаты исследования подтвердили клиническую эффективность и безопасность препаратов железа [III] гидроксида олигоизомальтозата и железа [III] карбоксимальтозата при послеродовой среднетяжелой ЖДА. Показано, что на третьи сутки от начала лечения на фоне применения препарата железа [III] гидроксида олигоизомальтозата заметно (на 2,8–18%) повышаются гематологические показатели. Эффективность данного препарата превышает таковую общепринятой терапии даже при повышенном уровне гепсидина до начала лечения. Гепсидин существенно влияет на обмен железа в организме. Это необходимо учитывать при ведении больных с недавно перенесенными воспалительными заболеваниями, хроническими инфекциями и вирусоносительством. Патологически высокий уровень гепсидина способен значительно (на 7,7–12%) снижать уровень восполнения железа в организме при парентеральном введении.