Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении спондилоартритов

Спондилоартриты (СпА) – группа хронических воспа­лительных заболеваний позвоночника, суставов, энтезисов, характеризующаяся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями [1]. К особенностям СпА относятся серонегативность по ревматоидному фактору, поражение крестцово-подвздошных суставов и позвоночника, вовлечение энтезисов. В отличие от ревматоидного артрита (РА) артрит при СпА характеризуется асимметричным поражением преимущественно суставов нижних конечностей. В ряде случаев наблюдается дактилит – вовлечение трех суставов одного пальца в сочетании с параартикулярными явлениями, что свойственно псориатическому артриту, для которого дактилит является диагностическим критерием [2]. При СпА наряду со скелетными отмечаются внескелетные поражения, с которыми ассоциируются увеит, аортит, энтероколит, нефрит. Несомненно, СпА, как и большинство ревматических заболеваний, носит системный характер. Поражение опорно-двигательного аппарата и других органов имеет общую генетическую и иммунологическую основу. Предрасположенность к развитию спондилита и других проявлений СпА связана с носительством антигена гистосовместимости НLА-В27, который наиболее часто обнаруживают при анкилозирующем спондилите (АС) и других СпА [3].

Закономерно, что подходы к лечению РА и СпА различаются. Это, в частности, относится к рекомендациям по использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Для РА эти препараты являются исключительно симптоматическими. В соответствии с российскими и международными рекомендациями по лечению РА, НПВП не влияют на прогрессирование суставной деструкции, частота развития ремиссии на фоне монотерапии НПВП низкая (< 2,3%), при достижении эффекта на фоне базисной терапии следует максимально уменьшить дозу НПВП [4].

При лечении СпА, особенно АС, НПВП остаются препаратами первой линии, несмотря на активное внедрение генно-инженерных биологических препаратов [4]. Действие НПВП настолько отчетливо, что это служит одним из критериев для постановки диагноза СпА [5]. На традиционную терапию НПВП хорошо отвечает большинство пациентов с АС. Эти препараты позволяют добиться уменьшения выраженности боли в позвоночнике и энтезисах, снижения лабораторных показателей воспалительной активности. В отличие от РА системное применение глюкокортикостероидов (ГКС) при СпА редко бывает достаточно эффективным, особенно при преобладании воспалительного процесса в осевом скелете.

Эффективность НПВП при СпА подтверждена в многочисленных исследованиях. Согласно результатам исследования INFAST, пациенты с активным ранним (не более трех лет) аксиальным СпА через 28 недель лечения напроксеном 1000 мг/сут достигали ответа по ASAS 20 (Аssessment of SpondyloArthritis International Society) в 72,5% случаев, ASAS 40 – в 56,9% [6].

Роль НПВП в лечении аксиального СпА подтверждена в Кохрановском обзоре [7]. F.P. Kroon и соавт. проанализировали результаты 39 исследований в отношении данной патологии. Среди них было 35 рандомизированных контролируемых исследований, в которых эффективность и переносимость НПВП, как традиционных, так и селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), сравнивали с таковыми плацебо. Установлен достоверно более значимый эффект НПВП по всем параметрам, включая боль в позвоночнике, оцениваемую по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). При этом значимых различий по эффективности между традиционными НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2 выявлено не было [8, 9].

Следует отметить, что, несмотря на риск развития нежелательных явлений, ассоциированных с длительным приемом НПВП, для пациентов с АС польза от их применения несомненно превосходит потенциальный вред. В частности, G. Bakland и соавт. при оценке стандартизованного показателя смертности у 677 больных АС установили, что снижение выживаемости наряду с показателями воспалительной активности и нарушением трудоспособности достоверно связано с нерегулярным приемом НПВП [10]. Аналогичные данные получены N. Haroon и соавт. на большой когорте пациентов с АС. Так, при определении факторов риска сердечно-сосудистой смерти оказалось значимым отсутствие достаточной экспозиции НПВП [11].

НПВП также способны положительно влиять на рентгенологическое прогрессирование сакроилеита и спондилита, что было подтверждено в ряде исследований. Впервые об этом сообщили в 2004 г. A. Wanders и соавт., проспективно изучавшие влияние длительной терапии НПВП на рентгенологические проявления АС [12]. В исследование было включено 215 пациентов. Одной группе рекомендовали принимать НПВП постоянно, другой – по мере необходимости. Наблюдение продолжалось в течение двух лет. В динамике оценивали рентгенограммы шейного и поясничного отделов позвоночника, а также активность АС, функцию позвоночника и частоту нежелательных явлений. В среднем рентгенологические изменения были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно. При этом существенных различий в клинической активности АС и частоте нежелательных явлений между группами не выявлено.

Исследование немецкой когорты с аксиальным СпА (n = 164), проводившееся D. Poddubnyy и соавт. в течение двух лет, свидетельствует, что высокий индекс приема НПВП (≥ 50) связан с меньшей скоростью рентгенологического прогрессирования, оцениваемой с помощью mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) [13].

В работе F. Kroon и соавт. сопоставлялись эффекты непрерывного использования НПВП и в режиме «по требованию» [14]. Замедление рентгенологического прогрессирования в группе постоянного применения препаратов ассоциировалось с высокими показателями С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Пациенты, у которых отмечалась высокая скорость оседания эритроцитов, имели более высокий счет структурной прогрессии. В то же время регрессионный анализ показал, что постоянный прием НПВП снижал влияние воспаления на рентгенологическое прогрессирование.

Длительное применение НПВП эффективно также в отношении уменьшения костного отека крестцово-подвздошных суставов у пациентов с ранним аксиальным СпА. В исследовании M. Tang и соавт. [15] терапевтическая доза НПВП назначалась после проведения магнитно-резонансной томографии крестцово-подвздошных суставов. В дальнейшем ее проводили через 24 и 48 недель. К концу наблюдения по результатам магнитно-резонансной томографии у 30,3% больных костный отек не выявлен, у 75,8% изменения были минимальными. При этом к концу исследования величина ASDAS снизилась с 3,1 ± 1,0 до 2,1 ± 1,0 (p < 0,001).

Аналогичные данные получены Д.Г. Румянцевой и соавт. на российской когорте больных аксиальным СпА. У пациентов наряду с другими параметрами оценивали рентгенологическое прогрессирование сакроилеита в зависимости от режима приема НПВП [16]. На каждом визите рассчитывали индекс приема НПВП [17]. Установлено, что в отсутствие прогрессирования сакроилеита индекс НПВП был выше, чем при прогрессировании.

Как отмечалось ранее, мишенью НПВП при СпА являются не только позвоночник и суставы, но и другие органы, в которых протекает воспаление, в том числе органы зрения. НПВП играют существенную роль в комплексном лечении увеита, что имеет теоретическое обоснование. В ряде исследований подтвержден повышенный уровень простагландинов, в том числе простагландина Е2, в структурах глаза у больных увеитами [18].

Являясь медиаторами воспаления, простагландины усиливают экссудацию и гиперемию в тканях глазного яблока, вызывают сокращение сфинктера зрачка. Под действием медиаторов воспаления изменяется проницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию отека макулы. В связи с этим при воспалительных заболеваниях глаз закономерно использование препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, а именно НПВП. Препараты данной группы применяются для лечения увеита как местно (в виде капель), так и системно. При остром увеите своевременное назначение НПВП наряду с применением мидриатиков, периокулярных инъекций ГКС позволяет быстро уменьшить воспаление, количество клеток в передней камере глаза, отек радужки и боль. Особенно важны НПВП при лечении рецидивирующего увеита, свойственного для СпА. Пациентам, у которых атаки увеита повторяются два раза и более в год, рекомендуется продолжительный прием НПВП и базисных противовоспалительных препаратов, чаще всего сульфасалазина. Длительная комбинированная терапия этими препаратами позволяет предотвратить повторные обострения увеита у больных АС и другими СпА. V.M. Fiorelli и соавт. ретроспективно оценили у 59 пациентов с рецидивирующим передним увеитом частоту обострений до лечения и на фоне приема НПВП в течение 21 месяца [19]. Частота рецидивов увеита снизилась с 2,84 до 0,53 пациенто-лет. Это позволило авторам сделать вывод о влиянии НПВП на предотвращение атак увеита.Выбор НПВП обусловлен индивидуальными особенностями пациента (возраст, наличие коморбидности и т.д.). Учитывая необходимость проведения длительной терапии, следует обеспечить не только противовоспалительный эффект, но и хорошую переносимость.

В соответствии с российскими и международными рекомендациями по применению НПВП, все препараты в эквивалентных дозах имеют сходную эффективность и различаются преимущественно переносимостью [20]. При повышенном риске осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта предпочтительно назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2, безопасность которых подтверждена результатами многих клинических исследований. Так, в исследовании А.Е. Каратеева и соавт., выполненном в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой, оценивалась безопасность нимесулида у 42 больных ревматическими заболеваниями с язвами или множественными эрозиями желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе [21]. Пациенты были рандомизированы на группы терапии. Одни получали нимесулид 200 мг/сут, другие – диклофенак в форме свечей 100 мг/сут в сочетании с ранитидином. Исходно и через 12 недель лечения проводилась эзофагогастродуоденоскопия. Рецидивы язв, а также эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки в группе диклофенака фиксировали достоверно чаще, чем в группе нимесулида, что свидетельствует о большей безопасности нимесулида у пациентов, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные повреждения желудочно-кишечного тракта.

Хорошая переносимость, а также отчетливый противовоспалительный и обезболивающий эффект объясняют широкое применение нимесулида в России при ревматических заболеваниях, в том числе при АС и других СпА. Оценка большой выборки российской популяции с АС показала, что нимесулид входит в число трех наиболее часто используемых НПВП [22].

И.М. Марусенко и соавт. установили, что применение нимесулида при АС достоверно снижало показатель BASDAI, выраженность боли по ВАШ, уровень С-реактивного белка и скорость оседания эритроцитов уже через две недели лечения [23]. При продолжении терапии нимесулидом в течение одного месяца отмечалась дальнейшая достоверная положительная динамика основных показателей: BASDAI, выраженности боли по ВАШ, общей оценки здоровья пациентом по ВАШ. Положительная динамика оцениваемых параметров сохранялась и через три месяца лечения. Применение нимесулида у больных АС редко сопровождалось побочными эффектами: в двух (11,1%) случаях отмечены диспепсические жалобы, в одном (5,6%) – повышение артериального давления.

Нимесулид с успехом применяется при АС как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами, в том числе с миорелаксантами. Так, обследование 96 пациентов с АС, госпитализированных в отделение ревматологии областной клинической больницы Саратова в 2010–2012 гг. и получавших нимесулид в течение последнего года, показало, что комбинация нимесулида с тизанидином и местными НПВП позволяла достичь наиболее выраженного уменьшения боли и улучшения подвижности в поясничном отделе позвоночика [24].

Безопасность нимесулида оценивалась в ходе десятилетнего проспективного когортного одноцентрового исследования ПРОГРЕСС. В нем изучались функциональный статус, активность и сопутствующая патология (включая заболевания желудочно-кишечного тракта) у пациентов с СпА [25]. А.П. Ребров и соавт. проанализировали данные 363 больных СпА, регулярно и длительно принимавших НПВП, в частности изменение уровня печеночных ферментов, частоту отмены препаратов по причине стойкого повышения уровня печеночных ферментов и назначения гепатопротекторов. Относительный риск нарушения функции печени у пациентов с СпА по сравнению со здоровыми лицами составил 1,19 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,009–1,405), отношение шансов – 2,9 (95% ДИ 0,65–12,95). При этом не было отмечено повышения частоты случаев отмены НПВП для отдельных препаратов, включая нимесулид (χ² = 0,03, p = 0,85). Результаты работы позволили сделать вывод, что прием препаратов нимесулида в долгосрочной перспективе не ассоциируется с большей частотой их отмен из-за ухудшения функции печени по сравнению с другими НПВП. Таким образом, исследование показало, что, несмотря на необходимость мониторинга печеночной безопасности на фоне длительного приема НПВП, в большинстве случаев отмены противовоспалительной терапии не требуется.

Не менее важна безопасность НПВП в отношении патологии кишечника. Известно, что воспалительное заболевание кишечника часто сочетается со спондилитом и артритом. При АС наблюдается как клинически манифестное, так и малосимптомное воспаление кишечника. Согласно данным L. van Praet и соавт., у 46,2% пациентов с АС при проведении невыборочной колоноскопии выявляются микроскопические признаки кишечного воспаления [26]. Наряду с субклиническим микроскопическим воспалением кишечника у 4–10% пациентов развивается воспалительное заболевание кишечника [27, 28]. В то же время не менее чем у 30% лиц с воспалительным заболеванием кишечника обнаруживают признаки аксиального или периферического артрита, у 6–9% – достоверный АС, что в свою очередь требует назначения противовоспалительной терапии [29, 30].

Влияние НПВП на течение воспалительного заболевания кишечника оценивали C.L. Kvasnovsky и соавт. [31]. Анализ результатов когортных и клинических исследований показал, что традиционные НПВП вызывали обострение заболевания примерно у 20% пациентов через семь – десять дней лечения, в то время как селективные ингибиторы ЦОГ-2, в том числе нимесулид, не ассоциировались с таковым.

Таким образом, НПВП при СпА воздействуют на широкий спектр проявлений болезни и эффективны у большинства пациентов. Данные препараты не только оказывают симптоматическое воздействие, но и влияют на течение, а также исходы СпА. Поэтому совершенствование применения НПВП у больных СпА остается актуальной проблемой. Нимесулид является эффективным и хорошо переносимым препаратом, способствующим уменьшению боли в позвоночнике и суставах, улучшению течения увеита. Он характеризуется более низким риском развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с традиционными НПВП, что имеет важное значение для пациентов, нуждающихся в длительной противовоспалительной терапии.