Содержание плацентарного фактора роста и fms-подобной тирозинкиназы в сыворотке крови беременных с рубцом на матке и плацентарной адгезивно-инвазивной патологией

Концентрация sFlt-1, PlGF и sFlt-1/PlGF в группах исследования

Рис. 1. Концентрация sFlt-1 в группах исследования, пг/мл

Рис. 2. Концентрация PlGF в группах исследования, пг/мл

Рис. 3. Отношение sFlt-1/PlGF в группах исследования

Актуальность

Плацентарная адгезивно-инвазивная патология (ПАИП) занимает лидирующую позицию среди причин акушерских кровотечений и гистерэктомий в мире [1]. Своевременная диагностика ПАИП остается серьезной проблемой современного акушерства. Согласно результатам исследований, задержка последа или кровотечения в родах в результате приращения плаценты регистрируются в одном из 3797 случаев [2].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются операторзависимыми и позволяют оценить степень и площадь приращения плаценты лишь на поздних сроках беременности [3]. Именно поэтому особое значение приобретает поиск биохимических маркеров для своевременного прогнозирования ПАИП в группах риска. Важно изучить факторы ангиогенеза, изменение отношения которых считается патогенетическим звеном аномальной инвазии плаценты. Как показывают данные исследований, представители семейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), включая VEGF-A, плацентарный фактор роста (PlGF) и их рецепторы VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR), присутствуют в децидуальной оболочке и играют ключевую роль в нормальном развитии сосудов системы «мать – плацента – плод» [4]. По данным литературы, изменение отношения указанных факторов в сыворотке крови приводит к нарушению ремоделирования спиральных и радиальных артерий и ассоциировано с патологией плацентации при ПАИП [5].

Цель – сравнить концентрацию плацентарного фактора роста (PlGF), растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt-1) и отношение sFlt-1/PIGF в сыворотке крови беременных трех групп – с рубцом на матке и ПАИП, с рубцом на матке без ПАИП и при физиологической беременности.

Материал и методы

Проспективное исследование проводилось на базе перинатального центра ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Исследование одобрено этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова.

В исследование было включено 90 женщин на сроке гестации 35–37 недель с расположением плаценты по передней стенке матки. Пациентки были разделены на три группы. Основную (первую) группу составили 35 женщин с операцией кесарева сечения в анамнезе и ПАИП, группу сравнения (вторую) – 24 женщины с рубцом на матке без ПАИП, конт­рольную (третью) – 31 пациентка с нормальной беременностью.

Критерии включения в исследование:

• возраст 25–47 лет;
• одноплодная беременность;
• расположение хориона по передней стенке матки;
• подписание добровольного информированного согласия.

Критерии невключения:

• беременность, наступившая в результате проведения процедуры вспомогательных репродуктивных технологий;
• привычное невынашивание беременности;
• истмико-цервикальная недостаточность;
• плацентомегалия;
• сахарный диабет;
• гипертензивные расстройства;
• тяжелые соматические заболевания, в том числе хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, системные воспалительные, острые инфекционные заболевания, коагулопатии.

Критерии включения в основную группу: УЗ- и МР-признаки приращения плаценты согласно Клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов [6] и ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» [7].

Взятие биообразцов периферической крови у беременных проводилось на сроке 35–37 недель. Концентрацию сывороточных маркеров sFlt-1 и PIGF с последующим расчетом отношения sFlt-1/PIGF определяли в центральной клинико-диагностичес­кой лаборатории ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» электрохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Cobas е411 (Roche Diagnostics GmbH, Германия) с помощью электрохемилюминесцентного иммунотеста (ECLIA) с использованием коммерческих наборов Elecsys sFlt-1 и Elecsys PlGF (Roche Diagnostics GmbH, Германия).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета IBM SPSS Statistics v. 26.0. Проверку данных на нормальность распределения выполняли с учетом критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Описательная статистика числовых переменных представлена в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (IQR). При сравнении групп по количественным показателям применяли критерий Краскела – Уоллеса с поправкой на множественные сравнения Бонферрони.

Результаты

Согласно результатам сравнения трех групп, женщины третьей (контрольной) группы на момент включения в исследование были младше (Me = 30; IQR (27–31)) беременных первой (основной) (Me = 36; IQR (33–39,5)) и второй (сравнения) групп (Me = 34; IQR (30–37)) (p < 0,001; p_3–2 = 0,016, p_3–1 < 0,001). Между второй и третьей группами различий в возрасте не выявлено (p_2–3 = 0,59).

Паритет беременности в первой (Me = 4; IQR (3–5)), а также во второй группе (Me = 3; IQR (2–4,5)) превышал таковой в третьей (Me = 2; IQR (1–3)) (p < 0,001, p_3–2 = 0,006, p_3–1 < 0,001, p_2–1 = 0,7). Аналогично при сравнении паритета родов более высокие результаты зарегистрированы в первой (Me = 3; IQR (2–3)) и второй группах (Me = 3; IQR (2–3,5)) по сравнению с третьей группой (Me = 1; IQR (1–2)) (p < 0,001, p_3–2 = 0,002, p_3–1 < 0,001, p_2–1 = 1,0). Пациентки первой и второй групп были сопоставимы по частоте родоразрешений с помощью операции кесарева сечения в анамнезе (Me = 2; IQR (1–2) и Me = 1; IQR (1–2,5) соответственно) (p < 0,001, p_2–1 = 1,0, p_3–1 < 0,001, p_3–2 < 0,001). У пациенток третьей группы статистически значимо реже выполнялись хирургический аборт и гистерорезектоскопия (Me = 0; IQR (0–0)) по сравнению с пациентками первой группы (Me = 1; IQR (0–1)) (p < 0,009; p_3–1 = 0,11). Частота проведения внутриматочных вмешательств в анамнезе во второй группе (Me = 0; IQR (0–1)) была сопоставима с аналогичными показателями в первой и третьей группах (p_3–2 = 1,0; p_2–1 = 0,82).

У женщин третьей группы роды происходили на более позднем сроке (Me = 40; IQR (38–40)), чем у пациенток двух других групп. При этом операция кесарева сечения у женщин первой группы выполнялась на более раннем сроке (Me = 38; IQR (37–38,5)), чем у женщин второй группы (Me = 37; IQR (36–37)) (p < 0,001, p_1–2 = 0,001,p_1–3 < 0,001, p_2–3 < 0,001).

Результаты сравнения концентрации сывороточных sFlt-1, PlGF и sFlt-1/PlGF в трех группах представлены в таблице.

Концентрация сывороточного sFlt-1 у беременных с рубцом на матке значительно превышала таковую у женщин с нормальной беременностью (p = 0,010) (рис. 1). Различий в данном показателе между первой и двумя другими группами не обнаружено (p_3–2 = 0,77; p_1–2 = 0,12).

Концентрация сывороточного PlGF в сыворотке крови женщин первой группы значительно превышала таковую у пациенток второй группы (p < 0,001), но не отличалась от аналогичного показателя у женщин контрольной группы (p = 1,0). Необходимо отметить, что уровень сывороточного PlGF во второй группе был статистически значимо ниже, чем в третьей (p < 0,001) (рис. 2).

Отношение sFlt-1/PlGF в первой группе было ниже, чем во второй (p < 0,001), но не отличалось от такового в третьей группе (p = 1,0). У пациенток с рубцом на матке это отношение было выше, чем у пациенток с нормальной беременностью (p < 0,001) (рис. 3).

Обсуждение

Единого мнения о составляющих патогенеза ПАИП нет. Многие авторы указывают на то, что чрезмерная инвазия трофобласта в миометрий обусловлена развитием хориона в зоне рубца на матке, где в результате повреждения нарушается васкуляризация [8, 9]. Однако в настоящем исследовании женщины с рубцом на матке без ПАИП также имели фактор риска развития приращения плаценты и не различались по частоте оперативного родоразрешения в анамнезе от женщин с рубцом на матке и ПАИП. Исходя из этого можно предположить, что механизм приращения обусловлен сочетанными факторами, конт­ролирующими инвазию хориона и ангиогенез [10].

Инвазия трофобласта и ремоделирование спиральных артерий при беременности координируются сложным взаимодействием цитокинов, протеаз и факторов роста [11]. Ключевую роль в перестройке сосудистой сети маточно-плацентарного комплекса играют факторы ангио- и антиангиогенеза [12]. Например, недостаточное проникновение трофобласта в децидуальную ткань и неполноценное ремоделирование спиральных артерий характеризуются высоким содержанием sFlt-1 и низкой концентрацией PlGF в сыворотке крови беременных с преэклампсией [13]. Как уже отмечалось, PlGF – главный индуктор ангиогенеза при патологии плацентации, а растворимая форма рецептора VEGF-R (sFlt-1) способна необратимо связываться с ним и блокировать его проангиогенную активность [14].

В ряде исследований отмечался повышенный уровень PlGF в сыворотке крови беременных с ПАИП по сравнению с женщинами с нормальной плацентацией [15, 16] и предлежанием плаценты [16–18]. В то же время концентрация sFlt-1 значительно снижалась по мере увеличения степени ПАИП по сравнению с беременными с нормальным предлежанием плаценты [19]. Низкая концентрация сывороточной sFlt-1 обнаружена при сравнении женщин с ПАИП и женщин с нормальной беременностью [20].

В доступной литературе не найдено исследований, где группу сравнения представляли бы беременные с риском ПАИП – с рубцом на матке без ПАИП. Согласно результатам настоящего исследования, концентрация PlGF выше, а sFlt-1 и sFlt-1/PlGF ниже в сыворотке крови беременных с ПАИП по сравнению с пациентками с рубцом на матке без ПАИП. Однако различий между основной и контрольной группами не выявлено. Отсутствие различий в концентрации sFlt-1, PlGF и sFlt-1/PlGF в группах с предлежанием плаценты с ПАИП и без ПАИП и нормальной беременностью описано в работе E. Biberoglu и соавт. [21]. По мнению ученых, такие результаты исследования могут объясняться различиями в методике определения свободных и связанных фракций изучаемых биомаркеров.

Повышенное содержание сывороточного PlGF у пациенток с развившейся ПАИП по сравнению с пациентками без клинических признаков инвазии может свидетельствовать о более активной васкуляризации при приращении плаценты [11]. Необходимо отметить, что более высокие значения антиангиогенной sFlt-1 и отношения sFlt-1/PlGF у женщин, перенесших одну и более операций кесарева сечения в анамнезе без клинических признаков аномальной инвазии плаценты, обнаружены при сравнении с пациентками как основной, так и контрольной групп.

Вероятно, относительное преобладание антиангиогенных факторов над ангиогенными играет решающую роль в механизме сдерживания избыточной васкуляризации и инвазии трофо­бласта в стенку матки. Таким образом, различие в отношении ангиогенных и антиангиогенных факторов может объяснить различия риска развития приращения плаценты у женщин с рубцом на матке.

Заключение

В настоящем исследовании впервые проведено сравнение PlGF, sFlt-1 и отношения sFlt-1/PlGF в трех группах пациенток – с рубцом на матке и ПАИП, только с рубцом на матке и нормальной беремен­ностью.

Высокий уровень sFlt-1 во второй  группе по сравнению с третьей, а также более высокое отношение sFlt-1/PlGF по сравнению с первой и третьей группами позволяют предположить наличие механизма, препятствующего гиперваскуляризации и избыточной инвазии трофобласта у определенной категории женщин из группы риска.

Дальнейшее изучение факторов, регулирующих ангио­генез при ПАИП, создаст предпосылки для использования их в качестве прогнозирования аномальной инвазии плаценты в группах риска.