ГЛАВНАЯ

НОВОСТИ

СТАТЬИ

Теория Практика Исследования Интервью Клинические случаи Симпозиумы Медицинский форум

ЖУРНАЛЫ

МЕРОПРИЯТИЯ

Планируемые Прошедшие Фотоотчеты

3D ВЫСТАВКА

МЕДИА

Время эксперта Клинические задачи

Обзоры

Сосудистая кальцификация и возможности ее коррекции у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек

Егшатян Л.В.

Рожинская Л.Я.

Кузнецов Н.С.

ФГУ ЭНЦ, Москва

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" Спецвыпуск «Остеопороз»

Аннотация
Статья
Ссылки

В статье рассматриваются современные представления о механизмах развития сосудистой кальцификации при хронической болезни почек и ее связи с остеопорозом. Приведены данные о влиянии различных факторов на кальцификацию сосудов, обсуждаются возможности ее коррекции у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания почек, сосудистая кальцификация, обмен кальция, остеопороз, эндокринология, сосуды, остеопротегерин

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) – наиболее частое нарушение, возникающее при прогрессировании хронической болезни почек, которое развивается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин/1,73м² в течение трех месяцев и более. Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой адаптивную реакцию на нарушения фосфорно-кальциевого обмена при ХБП и проявляется экстраренальными осложнениями – почечной остеодистрофией и внескелетной кальцификацией [1, 2]. Известно, что кардиоваскулярные заболевания и поражение костей у пациентов с терминальной хронической болезнью почек (ХБП) взаимосвязаны [3]. Сочетание сосудистых и костных нарушений значительно ухудшает качество жизни и сокращает ее продолжительность у пациентов с ХБП.

В организме человека 99% всего кальция содержится в костях. Отложение его вне костей называется экстраренальной, или внескелетной, кальцификацией. Признаки внескелетной кальцификации были найдены при исследовании «ледяного человека», жившего 5000 лет назад [4].

Гиперфосфатемия и гиперкальциемия являются важными звеньями патогенеза сосудистой кальцификации у уремических пациентов [5, 6]. Эти факторы непосредственно вызывают кальцификацию сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК) [7, 8]. Гиперфосфатемия приводит к увеличению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) [9], а также связана с развитием кальцифилаксии [10–12].

По литературным данным, у пациентов с ХБП кальцификация сосудов начинается на 10–20 лет раньше, чем в общей популяции, а у гемодиализных (ГД) пациентов, включая лиц молодого возраста, кальцификация выявляется в 40–92% случаев [13, 14]. W.G. Goodman и соавт. [10] установили, что почти у 90% ГД пациентов в возрасте 20–30 лет при спиральной компьютерной томографии обнаруживается кальцификация коронарных артерий, в то время как при сохранной функции почек она наблюдается лишь у 3 из 60 добровольцев того же возраста. При повторном обследовании больных через 18–24 месяца степень кальцификации артерий возрастала практически вдвое.

Нужно отметить: несмотря на одинаковые факторы риска, не у всех ГД пациентов развивается кальцификация [15, 16]. Многофакторный анализ [17] ГД пациентов продемонстрировал, что скорость сосудистой кальцификации положительно коррелирует с возрастом, с приемом кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов и отрицательно – с размером остеобластической поверхности. Гистоморфометрия показала, что сосудистая кальцификация ассоциирована также с почечной остеодистрофией (ПОД) с низким обменом (адинамическая костная болезнь). Недавние исследования продемонстрировали: в результате ограничения приема кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов более 50% пациентов с терминальной ХБП [18, 19] не достигают целевого уровня неорганического фосфата в крови [5, 6]. Следовательно, появление новых фосфат-связывающих препаратов, не содержащих алюминий и кальций, открывает новые перспективы в предотвращении кальцификации [19, 20].

Впервые, еще в 1855 г., кальфицикацию сосудов у пациентов с поражением почек описал R. Virchow. В 1979 г. L.S. Ibels и соавт. [21] показали высокую распространенность сосудистой кальцификации у пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми людьми. Однако лишь недавно возник большой интерес к этой патологии, что обусловлено следующими факторами:

появлением данных, доказывающих роль атеросклероза и артериосклероза в повышении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, как в общей популяции [22, 23], так и среди диализных пациентов [15, 24];
обнаружением остеобластоподобных клеток, стимулирующих внескелетную кальцификацию [16]. Показано, что индукция фосфатами трансформации СГМК в остеобластоподобные клетки играет главную роль в минерализации клеток, повышении содержания остеогенных белков [25];
выявлением ключевых белков, стимулирующих или ингибирующих кальцификацию [26];
установлением связи между ХБП, костной патологией и внескелетной кальцификацией [27]. Подтверждена обратная корреляция между сосудистой кальцификацией и плотностью костей у уремических пациентов [28], такая же ассоциация между остеопорозом и сосудистой кальцификацией выявлена в общей популяции [29];
пониманием того, что вмешательства для коррекции проявлений ВГПТ могут ускорить кальцификацию.

Из вышесказанного можно сделать вывод: сосудистая кальцификация является не только пассивным процессом с отложением кальция и фосфора, но и с активной оссификацией сосудистых структур [30, 31].

Кальцификация

При уремии различают 2 вида ремоделирования артерий – атеросклеротическое и артериосклеротическое, следовательно, различают интимальную/атеросклеротическую кальцификацию и кальцификацию средней оболочки (медия) эластичных артерий. Первый тип кальцификации – кальцификация интимы сосудов – протекает с гибелью клеток, воспалением и отложением липидов [32]. Кальцификация интимы сосудов, особенно фиброзных бляшек, тесно связана с атеросклерозом [33–35], являясь «местом встречи биологии костей с хроническим воспалением в бляшках» [35] и «активным и регулируемым процессом, сходным с формированием костей» [36], который также может быть обнаружен в сердечных клапанах [37, 38]. Второй тип кальцификации (склероз Монкеберга (Monckeberg)) характеризуется аморфными минеральными отложениями по окружности эластических слоев медии сосуда.

Опубликован целый ряд обзорных статей, посвященных кальцификации сосудов и ее связи с диабетом, остеопорозом и менопаузой [33], механизмам кальцификации сосудов в контексте биологии костей [34] и связи между кальцификацией артерий и остеопорозом [39].

Кальцификация внеклеточного вещества является комплексным и многофакторным процессом [40], который ограничен влиянием матриксных протеинов [41] и регулируется ингибиторами и активаторами кальцификации и формирования костей [42–44]. Изучаются молекулярные механизмы, определяющие склонность артерий и костей к кальцификации и связанные с экспрессией регуляторных протеинов в костном веществе [45] и атеросклеротических бляшках [33, 34, 36, 43, 46].

По данным аутопсии атеросклеротически измененных коронарных артерий у пациентов с терминальной ХБП показано, что по локализации и объему бляшки не отличались от контрольной группы, но кальцификация была более выражена при ХБП [47]. По толщине интимы группы также не различались, но толщина медии была больше у пациентов с ХБП. Авторы сделали вывод, что у пациентов с ХБП нет «ускоренного» атеросклероза, но более выражены процессы кальцификации.

Для понимания механизмов кальцификации при уремии и гиперфосфатемии S.M. Moe и соавт. [16] инкубировали бычьи СГМК с глицерофосфатом. Они подтвердили данные C.M. Giachelli [48] о том, что глицерофосфат вызывает экспрессию остеопонтина (OPN), повышает активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и усиливает минерализацию кости. Влияние уремии на экспрессию OPN и активность ЩФ было полностью подавлено фосфоноформической кислотой (фоскарнет), конкурентным ингибитором Na/Pi ко-транспортера. Однако при этом экспрессия Cbfa1 (ядерный связывающий фактор альфа-1) была частично подавлена [49], в результате чего не блокировалась дифференцировка СГМК в остеобластоподобные клетки. Cbfa1 стимулирует образование остеобластов из мезенхимальных клеток. При дефиците Cbfa1 снижается минерализация кости. Cbfa1 – ключевой регулятор сосудистой кальцификации у диализных пациентов, способствует экспрессии остеопонтина и коллагена I типа в участках интимальной и медиальной кальцификации артерий при ХБП, приводит к превращению СГМК в остеобластоподобные клетки [27, 49].

Кальцифилаксия

Термин «кальцифилаксия» введен в 1962 г. H. Selye [50]. С 1960-х начали появляться данные об ишемическом некрозе периферических тканей, сосудистой кальцификации и кожных изъязвлениях у диализных пациентов и у пациентов после трансплантации почек с тяжелым ВГПТ [51]. Синдром напоминал модель, описанную H. Selye, и был назван уремической кальцифилаксией. Гистопатологической особенностью уремической кальцифилаксии является сосудистая кальцификация, которая отсутствовала в модели Selye. В 1998 г. было рекомендовано переименовать данный синдром в кальцифицирующую уремическую артериолопатию [52, 53], исключив из него повреждения кожи, вызванные системным васкулитом или гиперкоагуляцией без сосудистой кальцификации [53]. Кальцифилаксия распространяется и на внутренние органы: легкие, миокард и кишечник [54]. Гистопатологической особенностью кожи является отложение депозитов кальция в стенках мелких сосудов и артериол, эндоваскулярный фиброз, жировой некроз, кальцификация, инфильтрация нейтрофилов и макрофагов, что приводит к ишемическому некрозу [51, 55–57].

Неклассические кардиоваскулярные факторы у пациентов с хронической болезнью почек

Атеросклеротическое поражение сосудов у уремических пациентов развивается чаще и в более ранние сроки, чем в общей популяции [59, 60]. В связи с высокой смертностью больных от сердечно-сосудистых осложнений A. Lindner и соавт. [61] выдвинули гипотезу об ускорении атерогенеза при ХБП. В последние годы получены данные о том, что классические факторы развития атеросклероза (гипертония, диабет, дислипидемия, ожирение, пол, курение, наследственность) при уремии не столь значимы [62], и ведущая роль в этом процессе принадлежит уремическим токсинам. Среди них наиболее атерогенными считают конечные продукты гликозилирования, окись азота, гомоцистеин, фосфаты, асимметричный диметиларгинин, продукты оксидативного стресса [63]. Накопление их в процессе развития ХБП и неадекватность удаления при гемодиализе объясняют ускоренный атерогенез. В работах G.M. London, T.B. Drueke [64] и Т. Savage и соавт. [65] у лиц с терминальной ХБП (возраст 50 лет) при УЗИ общих сонных артерий атеросклеротические бляшки были обнаружены в 50–60% случаев, тогда как у лиц без поражения почек, сопоставимых по полу, возрасту и уровню артериального давления, они выявлялись в 12–20% случаев. Уремические токсины увеличивают минерализацию СГМК и экспрессию Cbfa1/Runx2 и OPN вне зависимости от концентрации фосфатов. Кроме того, они способствуют увеличению секреции ключевого медиатора остеобластной дифференциации костного морфогенетического белка 2 (BMP-2) гладкомышечными клетками, что приводит к усилению процесса оссификации [66].

Матриксные белки и факторы, модулирующие эктопическую кальцификацию

Остеобласты, СГМК, адипоциты, фибробласты и хондроциты происходят из общих мезенхимальных клеток. Костный матрикс, синтезируемый остеобластами, состоит из коллагена I типа, большого количества неколлагеновых белков и веществ, проникающих в него из крови. К неколлагеновым белкам [45], содержащимся в костях и артериальной стенке, относятся BMP-2, сигнальный белок Wnts, остеопонтин, матриксный Gla-протеин, остеокальцин, остеопротегерин, остеонектин, фетуин-A. Как показывают исследования с усилением или выключением генов у мышей, эти неколлагеновые белки имеют важное значение для структуры костей, и многие из них также выявлены в интиме артерий и клапане аорты, где они синтезируются сосудистыми клетками и регулируют кальцификацию и оссификацию [33–35, 37, 38, 43, 46, 67, 68]. Факторы транскрипции, такие как Cbfa1/Runx2, Msx2 и Sox9, способствующие дифференциации остеобластов из их мезенхимальных предшественников, также обнаружены в образцах кальцифицированных артерий в общей популяции и у пациентов с ХБП [16]. Они регулируют процесс кальцификации [68], влияя на фенотип остеокластов [37]. S. Jono и соавт. [69] показали, что СГМК минерализуются в присутствии глицерофосфата (донора фосфата) под влиянием Cbfa1.

Матриксный Gla-протеин (MGP)

MGP – белок семейства минерал-связывающих белков, включающего остеокальцин, коагулянты и антикоагулянты, содержащий γ-карбоксилированные остатки глутамата. MGP является витамин-K-зависимым белком. Будучи коферментом для глутаматкарбоксилазы, витамин К превращает глутамат в γ-карбоксиглутамат. Остатки Gla связывают кальций и включают в кристаллы гидроксиаппатита [70]. Спонтанная или вызванная варфарином недостаточность витамина К может привести к снижению МПК [71–73]. K.G. Jie и соавт. [74] обнаружили, что снижение концентрации витамина К в крови у постменопаузальных женщин сопровождалось снижением МПК и кальцификацией атеросклеротических бляшек в брюшной аорте. Некарбоксилированный MGP был также выявлен в кальцифицированных атеросклеротических бляшках пожилых крыс [75]. Применение варфарина может усиливать кальцификацию сосудов у ГД пациентов [76].

Показано, что у мышей с поврежденным аллелем MGP развивается массивная кальцификация аорты и ее ветвей, приводящая к их разрыву и кровотечениям [77]. У этих мышей наблюдаются нарушения кальцификации хрящей, остеопения и переломы [77]. В кальцифицированных артериях выявляется уменьшение экспрессии маркеров СГМК и увеличение экспрессии Runx2 и OPN [78].

MGP имеет высокую аффинность к гидроксиапатиту, играет активную роль в патофизиологии остеопороза и предотвращении сосудистой кальцификации [79]. Эти данные указывают на то, что в норме MGP участвует в формировании костей и ингибирует кальцификацию. Связываясь с BMP-2, MGP блокирует его активность в отношении остеобластной трансдифференциации СГМК. R. Wallin и соавт. отметили, что многие из механизмов, способствующих кальцификации артерий (например, недостаточность витамина К или окислительный стресс), могут действовать посредством модификации MGP, снижая его способность блокировать BMP-2, что приводит к усилению минерализации [80].

Экспрессия MGP, искусственно вызванная в СГМК мышей с недостаточностью MGP, препятствовала процессу кальцификации артерий, при этом минерализация хрящей сохранялась [81]. M.Y. Speer и соавт. [82] также описали эксперимент с мышами, у которых имела место мутация MGP. Их скрещивали с мышами, у которых присутствовала мутация гена OPN, при этом отмечено снижение выживаемости и значительное усиление кальцификации сосудов, более выраженное, чем при изолированной недостаточности MGP, что указывает на важность OPN в качестве «ингибитора кальцификации».

Остеокальцин (OC)

В исследовании на мышах с недостаточностью ОС [83] было выявлено увеличение костной массы. Авторы пришли к выводу, что ОС в норме ограничивает формирование костей остеобластами, не снижая при этом резорбции или минерализации костей остеокластами.

Остеопротегерин (OPG)

OPG является частью системы, посредством которой остеобласты модулируют остеокластогенез. OPG ингибирует дифференциацию остеокластов и является ключевым модулятором костной резорбции путем связывания лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL). Подобно MGP и фетуину-А, OPG является ингибитором эктопической кальцификации [84].

M.P. Whyte и соавт. выявили делецию гена, кодирующего OPG, у людей с тяжелыми деформациями скелета, рассматриваемыми в качестве ювенильной формы болезни Педжета [85], которые, по мнению S.M. Krane, следует называть ювенильным кортикальным деформирующим гиперостозом (hyperostosis corticalis deformans juvenilis) [86].

OPG также является модулятором кальцификации в стенке сосудов, что подтверждается тем, что у мышей с делецией гена OPG развивается кальцификация артерий в сочетании с остеопорозом и множественными переломами [87]. Показано, что в кальцифицированных артериях имеется экспрессия OPG [88]. OPG ингибирует активность ЩФ в аорте и предотвращает кальцификацию медии, возможно, благодаря иммуномодулирующему воздействию на умеренный воспалительный процесс в стенке сосуда [89].

M. Schoppet и соавт. [90] отметили, что «OPG может являться той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза».

Введение OPG взрослым мышам при его недостаточности тормозило развитие остеопороза, но не снижало уровень кальцификации; только введение генов OPG благоприятно воздействовало как на артерии, так и на кости [84].

S. Kiechl и соавт. [91] выявили сильную положительную корреляцию между повышением уровня OPG, атеросклерозом и сердечно-сосудистой смертностью.

Данные о том, что при однократном подкожном введении OPG быстро и значительно снижается уровень маркеров костной резорбции, открывают возможности применения OPG в лечении остеопороза с повышенной резорбцией [92]. Сверхэкспрессия OPG у трансгенных мышей снижала резорбцию костной ткани и предотвращала кальцификацию сосудов [84].

В норме экспрессия RANKL в сосудах отсутствует, но она была выявлена у OPG-дефицитных мышей [84] и в аортальных клапанах людей с кальцифицированным аортальным стенозом [93]. Процессы костной резорбции и сосудистой кальцификации могут быть связаны с повышенным уровнем RANKL [93]. К настоящему времени получены убедительные доказательства антирезорбтивного и противопереломного действия человеческого антитела к RANKL (деносумаб) при остеопорозе. Теоретически нельзя исключить положительного эффекта этого препарата в предотвращении кальцификации сосудов.

Остеопонтин (OPN)

OPN – основной неколлагеновый матриксный белок костей, экспрессирующийся в минерализованных тканях, подавляющий образование гидроксиапатита и активирующий функцию остеокластов [94]. В неизмененных сосудах OPN не экспрессируется, но в изобилии представлен в кальцифицированных артериях. OPN синтезируется в ответ на повреждение сосудов [83]. Медиаторы воспаления вызывают расщепление OPN с формированием фрагментов, способствующих хемотаксису Т-клеток и моноцитов/макрофагов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам [96]. При ИБС OPN обнаружен в кальцифицированных атеросклеротических бляшках [97, 98]. Кальцификация створок аортального клапана, пересаженных мышам без OPN, происходила быстрее, чем у мышей контрольной группы [99]. Как показано выше, при скрещивании мышей с мутациями генов OPN и MGP кальцификация сосудов усиливается, что указывает на важное значение OPN как «ингибитора кальцификации» [82].

В костной ткани фосфорилирование OPN способствует дифференцировке остеобластов [96]. Повышенная экспрессия OPN снижает содержание минералов в результате угнетения BMP-2, который усиливает кальцификацию и формирование костей [95]. Резорбция костей, вызванная ПТГ, зависит от OPN [100]. Минерализацию, связанную с OPN, можно модулировать у мышей с недостаточностью белка, связанного с рецептором к ЛПНП, у которых диета с высоким содержанием жира способствовала кальцификации аортальных клапанов. Терипаратид (1–34 фрагмент ПТГ) способствовал синтезу OPN в ткани клапанов, что сопровождалось снижением кальцификации створок [101]. В культуре аортальных гладкомышечных клеток быка добавление органического фосфата способствовало минерализации в результате появления клеток с остеогенным фенотипом, экспрессировавших Cbfa1, OPN и ОК [78].

Фетуин-А (гликопротеин α2-Heremans-Schmid)

Гликопротеин α2-Heremans-Schmid (AHSG), также известный как фетуин-A, является кальций-связывающим белком, синтезируется преимущественно в печени. Большое количество этого белка обнаружено в сыворотке эмбриона [102]. Если MGP, OPN и OPG являются локальными факторами, которые функционируют в пределах сосудистой стенки, то фетуин-А – циркулирующий ингибитор сосудистой кальцификации. Фетуин-A действует как «пылесос», очищая плазму от «лишних» молекул кальция и фосфора. СГМК способны депонировать сывороточный фетуин-А. Этот процесс усиливается внеклеточным кальцием (но не фосфатами). Ингибирование фетуином-А процесса кальцификации реализуется путем формирования растворимых коллоидных микросфер, содержащих фетуин-кальций-фосфатные комплексы, в циркулирующей крови [103].

Снижение уровня фетуина-A у ГД пациентов связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности [104] и ослабленной ex vivo способностью ингибировать преципитацию гидроксиапатита [105]. Снижение уровня фетуина-A является следствием воспаления [106]. Экспериментальные мыши с дефицитом фетуина-A фенотипически нормальны, но у них развивается массивная эктопическая кальцификация на фоне высокоминеральной и богатой витамином D диеты по сравнению с контрольной группой [107]. Эктопическая кальцификация у этих мышей наблюдается почти во всех мягких тканях миокарда, почек, легких, языка, кожи, сосудов (кроме аорты) [107].

Костный морфогенетический белок 7 (BMP-7)

BMP-7 – часть семейства костных морфогенетических белков. Он экспрессируется в собирательных трубочках почек, имеет большое значение в развитии почек, скелета и сетчатки глаза. Экспрессия BMP-7 снижается при острой ишемии почек [108, 109] и диабетической нефропатии [109, 110]. При ХБП и ПОД лечение BMP-7 восстанавливает нормальную функцию остеобластов [111, 112], как при повышенном, так и низком метаболизме костной ткани. BMP-7 увеличивает объем распределения фосфора, приводя к уменьшению содержания фосфата в сыворотке и таким образом предотвращая кальцификацию сосудов. У мышей с недостаточностью BMP-7, связанного с рецептором к ЛПНП, у которых диета с высоким содержанием жира способствовала кальцификации интимы, введение BMP-7 сопровождалось снижением кальцификации [113]. У этих мышей при ХБП развивается ПОД с низким уровнем костного метаболизма, нормализация которого связана с ограничением фосфата [111].

Фактор роста фибробластов 23 (FGF-23, ФРФ-23)

FGF-23 – белок с молекулярным весом 30 кДа, продуцируется в основном остеоцитами, преимущественно действует как фосфатурический фактор, супрессор активности 1α-гидроксилазы и стимулятор секреции ПТГ, что инициирует новый гормональный каскад, защищающий организм от гиперфосфатемии на ранних стадиях ХБП [114–116]. Учитывая, что витамин D является мощным регулятором генной транскрипции FGF-23, использование аналогов витамина D в больших дозах при ХБП может привести к увеличению уровня FGF-23 [117].

FGF-23 вовлечен также в патогенез аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита [118] и опухоль-индуцированной остеомаляции [119]. Гомозиготные мыши с нуль-мутацией умирали в течение 13 недель после рождения, аутопсия показала массивную кальцификацию сосудов и почек с увеличением уровня мочевой кислоты. Сосудистая кальцификация, связанная с дефицитом FGF-23, была предотвращена гипофосфатной диетой или восполнением дефицита 1α-гидроксилазы [120]. Целенаправленная делеция FGF-23 гена приводит к гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижению ПТГ и низкообменной остеопении с накоплением остеоида [121]. Недавние исследования показали, что FGF-23 является сильным предиктором смертности ГД пациентов и, вероятно, биомаркером метаболизма фосфата в сосудистой кальцификации [122].

Белок klotho

Klotho – протеин, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах почек [123]. Экспериментально M. Kuro-o установлено, что трансмембранная форма klotho является ко-рецептором для FGF-23 и участвует в регуляции обмена фосфора, кальция и витамина D. Поскольку повышение уровня сывороточного FGF-23 у больных ХБП предшествует гиперфосфатемии, резистентность к FGF-23 может быть одним из ранних проявлений нарушения метаболизма фосфора. Предполагают, что развитие резистентности к FGF-23 вызвано снижением почечной экспрессии klotho. Таким образом, низкий уровень экспрессии klotho в почках может быть фактором неблагоприятного отдаленного прогноза у диализных пациентов [124].

Препараты, влияющие на минерально-костные нарушения

Витамин D

Препараты витамина D и его активные метаболиты широко используются для коррекции проявлений ВГПТ. Рецепторы к витамину D (VDR) обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, СГМК, клетках костного мозга, лимфоцитах [125, 126]. Оказалось, что активные метаболиты витамина D влияют на пролиферацию СГМК, процессы гемокоагуляции, фибринолиза и сосудистой релаксации [126].

Прием больших доз активных метаболитов витамина D ведет к развитию гиперкальциемии и гиперфосфатемии, что увеличивает риск сосудистой кальцификации [127, 128]. Молекулярные исследования показали, что витамин D усиливает кальцификацию, повышая активность ЩФ и экспрессию OPG, способствует увеличению соотношения RANKL/OPG в бычьих СГМК дозозависимым образом [129, 130]. Витамин D подавляет также секрецию связанного с ПТГ пептида (PTHrp). Поскольку PTHrP – эндогенный ингибитор кальцификации, уменьшение его количества может являться ключевым фактором в патогенезе сосудистой кальцификации. Исследования свидетельствуют о способности кальцитриола как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию СГМК опосредованно через воздействие на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [131].

При индуцированной ХБП у мышей с выключенным геном LDL-рецепторов (у которых при кормлении богатой холестерином пищей развивается кальцификация клапанов аорты) терапия кальцитриолом и парикальцитолом продемонстрировала дозозависимый эффект. В дозах, достаточных для подавления ВГПТ, активаторы VDR защищали от кальцификации аорту, однако более высокие дозы стимулировали кальцификацию [132]. Активаторы VDR увеличивают остеобластную поверхность кости и стимулируют остеогенез (парикальцитол в большей степени, чем кальцитриол), следовательно, активаторы VDR могут защитить аорту от кальцификации при ПОД с низким обменом [133].

В ретроспективном анализе данных более 60 000 ГД пациентов показано, что применение парикальцитола по сравнению с кальцитриолом имеет 16-процентное преимущество в выживании [134].

Парикальцитол обладает значительно меньшей способностью увеличивать уровень кальция и фосфора в крови по сравнению с кальцитриолом и доксекальциферолом, что обусловлено различиями в кишечной абсорбции [135]. На преклинической модели крыс E. Slatopolsky и соавт. [136] продемонстрировали, что при лечении парикальцитолом кишечная абсорбция кальция и фосфора снижалась по сравнению с эквивалентными дозами кальцитриола.

Преимуществом парикальцитола по сравнению с кальцитриолом, кроме способности умеренно повышать уровни фосфата и кальция, является более высокий кальцитриол-неклассический потенциал, например, в регулировании ренин-ангиотензиновой системы [137] или ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток [138].

M. Hirata и соавт. [139] оценили эффективность 22-оксакальцитриола (ОСТ), аналога кальцитриола с меньшим кальциемическим эффектом, в коррекции ВГПТ и кальцификации мягких тканей у нефрэктомированных (субтотально) крыс. Результаты показали аналогичный с кальцитриолом эффект подавления ПТГ, при этом снижение остаточной функции почек, тубулоинтерстициальные изменения, нефрокальциноз и кальцификация сосудов у крыс, получающих ОСТ, были значительно ниже, чем у животных, которым вводили кальцитриол [139].

Все существующие на сегодняшний день аналоги витамина D, включая новые препараты, в той или иной степени обладают свойством увеличивать уровень кальция или фосфата в крови, но этот эффект не выше, чем у кальцитриола или альфакальцидола [140].

Фосфат-связывающие препараты

Фосфат-связывающие препараты на основе кальция эффективно снижают уровень фосфора и ПТГ, но при этом увеличивают риск гиперкальциемии [141] и кальцифилаксии [142], поскольку 20–30% поступившего кальция поступает в кровоток [143].

В 1978 г. L.S. Ibels и соавт. [21] показали, что у нефрэктомированных (субтотально) крыс ограничение приема фосфата способствует сохранению функции почек. Два года спустя была доказана нефротоксичность фосфата у крыс [144]. Гиперфосфатемия при ХБП вызывает ВГПТ и нефрокальциноз [145].

В 1980 г. M. Walser [146] обнаружил, что прием карбоната кальция повышает концентрацию креатинина сыворотки через 2–4 недели после лечения. Позже C.H. Hsu [147] показал, что у диализных пациентов положительный кальциевый баланс приводит к кальцификации мягких тканей.

Учитывая все осложнения при применении кальций- и алюминий-содержащих фосфат-связывающих препаратов, были созданы препараты, не абсорбирующие кальций и не содержащие алюминий, – севеламер и карбонат лантана. Они эффективно понижают уровень фосфора сыворотки и могут остановить на определенное время увеличение уровня ПТГ, но прямо не влияют на его секрецию [148–151].

У субтотально нефрэктомированных крыс M. Cozzolino и соавт. [152] сравнили эффекты севеламера и карбоната кальция в коррекции фосфата, ВГПТ и почечной кальцификации [153]. Результаты показали, что севеламер, как и карбонат кальция, снижает уровень фосфата и ПТГ, при этом он не увеличивает уровень кальция, уменьшает фосфорно-кальциевое произведение и предотвращает дальнейшее ухудшение функции почек. У крыс, получавших севеламер, нефрокальциноз был менее выражен по сравнению с нелечеными уремическими крысами или животными, получающими карбонат кальция. Нужно отметить, что степень тубулоинтерстициального фиброза была также заметно ниже на фоне севеламера [153].

У крыс с аденин-индуцированной почечной недостаточностью севеламер уменьшает аортальную кальцификацию и улучшает течение ПОД [154]. По данным A.J. Collins и соавт. [155], в течение 17 месяцев наблюдения частота госпитализаций у ГД пациентов, принимающих севеламер, была ниже, чем у пациентов группы контроля.

G.M. Chertow и соавт. [18] в результате четырехлетнего наблюдения пришли к выводу, что севеламер эффективнее на начальных стадиях ХБП, когда гиперфосфатемия незначительна.

Кальцимиметики

Особенностью кальцимиметиков, отличающей их от препаратов витамина D, является способность одновременно снижать уровень ПТГ и фосфорно-кальциевого произведения (путем уменьшения количества внеклеточного кальция и фосфора) [156–159]. Длительный прием цинакальцета у диализных пациентов дает стойкий долгосрочный эффект снижения уровня ПТГ и фосфорно-кальциевого произведения. Через 4 года терапии рекомендованные K/DOQI целевые показатели ПТГ были достигнуты у 65%, кальция – у 60% пациентов [160, 161]. В исследовании ECHO [162] доля пациентов, достигших рекомендованных K/DOQI целевых показателей по сравнению с исходным состоянием к 12-му месяцу, составила 28% для ПТГ, 68% для СахР произведения. К концу исследования REHISET [163] почти половина пациентов (47%) достигли уровня ПТГ < 300 пг/мл.

В настоящее время не решен вопрос, все ли эффекты кальцимиметиков на риск сердечно-сосудистых заболеваний связаны со снижением уровня ПТГ, кальция и фосфорно-кальциевого произведения или они кроме этого оказывают непосредственное воздействие на сосудистую стенку и липидный обмен. В сосудах [164] и жировой ткани [165] также содержатся кальций-чувствительные рецепторы, через которые кальций оказывает модулирующее действие на тонус сосудов [164] и подавляет дифференцировку преадипоцитов [165]. Таким образом, кальцимиметики могут оказывать благотворное влияние на факторы риска атерогенеза [166].

С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным влиять на исходы ВГПТ. При дополнительном анализе [167] клинических исследований по применению цинакалцета отмечено снижение риска переломов на 64% по сравнению с базисной терапией. H.H. Malluche и соавт. [168] показали, что цинакалцет значительно снижает уровень N-телопептида сыворотки (маркера костной резорбции) по сравнению с контрольной группой, хотя при исследовании костных биоптатов не было различий между пациентами, получавшими цинакалцет и базисную терапию. Появились также данные о положительном влиянии цинакалцета на минеральную плотность костей (МПК). В исследовании Y.H. Lien и соавт. [169] показан достоверный прирост МПК в проксимальном отделе бедренной кости по сравнению с плацебо
(p < 0,05). При этом динамики в отношении трубчатых костей (позвоночник) не наблюдалось.

Связь применения цинакалцета со снижением количества паратиреоидэктомии на 93%, переломов на 54%, госпитализаций из-за сердечно-сосудистой патологии на 39% в сравнении с плацебо была продемонстрирована J. Cunningham и соавт. [170] в метаанализе данных четырех рандомизированных клинических исследований (1184 пациента).

Влияние цинакалцета на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых событий было оценено в обсервационном исследовании G.A. Block и соавт. [171]. Исследование, проводившееся с участием 19 186 пациентов в течение 26 месяцев, показало, что прием цинакалцета (Мимпара) значительно снижает сердечно-сосудистую смертность и смертность любой этиологии у ГД пациентов. В рандомизированном контролируемом исследовании ADVANCE [172] с участием 360 ГД пациентов с ВГПТ было показано, что сочетание цинакалцета с низкими дозами витамина D может ослабить прогрессирование сосудистой кальцификации (особенно клапанов сердца). Влияние препарата на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин в настоящее время изучается в рандомизационном исследовании EVOLVE.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания почек, сосудистая кальцификация, обмен кальция, остеопороз, эндокринология, сосуды, остеопротегерин

1. Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M., Ofsthun N., Lowrie E.G., Chertow G.M. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. № 8. P. 2208–2218.

2. Fukagawa M., Kazama J.J., Kurokawa K. Renal osteodystrophy and secondary hyperparathyroidism // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17. Suppl. 10. P. 2–5.

3. Kurz P., Monier-Faugere M.C., Bognar B., Werner E., Roth P., Vlachojannis J., Malluche H.H. Evidence for abnormal calcium homeostasis in patients with adynamic bone disease // Kidney Int. 1994. Vol. 46. № 3. P. 855–861.

4. Murphy W.A. Jr., Nedden Dz. D., Gostner P., Knapp R., Recheis W., Seidler H. The iceman: discovery and imaging // Radiology. 2003. Vol. 226. № 3. P. 614–629.

5. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W., Port F.K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 31. № 4. P. 607–617.

6. Ganesh S.K., Stack A.G., Levin N.W., Hulbert-Shearon T., Port F.K. Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. Vol. 12. № 10. P. 2131–2138.

7. Yang H., Curinga G., Giachelli C.M. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney Int. 2004. Vol. 66. № 6. P. 2293–2299.

8. Jono S., McKee M.D., Murry C.E., Shioi A., Nishizawa Y., Mori K., Morii H., Giachelli C.M. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circ. Res. 2000. Vol. 87. № 7. P. E10–E17.

9. Block G.A., Port F.K. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35. № 6. P. 1226–1237.

10. Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D., Yoon C., Gales B., Sider D., Wang Y., Chung J., Emerick A., Greaser L., Elashoff R.M., Salusky I.B. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. № 20. P. 1478–1483.

11. London G.M., Pannier B., Marchais S.J., Guerin A.P. Calcification of the aortic valve in the dialyzed patient // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. № 4. P. 778–783.

12. Bleyer A.J., Choi M., Igwemezie B., de la Torre E., White W.L. A case control study of proximal calciphylaxis // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 32. № 3. P. 376–383.

13. Kawagishi T., Nishizawa Y., Konishi T., Kawasaki K., Emoto M., Shoji T., Tabata T., Inoue T., Morii H. High-resolution B-mode ultrasonography in evaluation of atherosclerosis in uremia // Kidney Int. 1995. Vol. 48. № 3. P. 820–826.

14. Cannata-Andía J.B., Rodríguez-García M. Hyperphosphataemia as a cardiovascular risk factor – how to manage the problem // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17. Suppl. 11. P. 16–19.

15. Block G.A., Raggi P., Bellasi A., Kooienga L., Spiegel D.M. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients // Kidney Int. 2007. Vol. 71. № 5. P. 438–441.

16. Moe S.M., Chen N.X. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease // Circ. Res. 2004. Vol. 95. № 6. P. 560–567.

17. London G.M., Marty C., Marchais S.J., Guerin A.P., Metivier F., de Vernejoul M.C. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. № 7. P. 1943–1951.

18. Chertow G.M., Burke S.K., Dillon M.A., Slatopolsky E. Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14. № 12. P. 2907–2914.

19. Hergesell O., Ritz E. Stabilized polynuclear iron hydroxide is an efficient oral phosphate binder in uraemic patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14. № 4. P. 863–867.

20. Hutchison A.J. Calcitriol, lanthanum carbonate, and other new phosphate binders in the management of renal osteodystrophy // Perit. Dial. Int. 1999. Vol. 19. Suppl. 2. P. S408–S412.

21. Ibels L.S., Alfrey A.C., Huffer W.E., Craswell P.W., Anderson J.T., Weil R. 3rd. Arterial calcification and pathology in uremic patients undergoing dialysis // Am. J. Med. 1979. Vol. 66. № 5. P. 790–796.

22. Lehto S., Niskanen L., Suhonen M., Rönnemaa T., Laakso M. Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996. Vol. 16. № 8. P. 978–983.

23. Schmermund A., Möhlenkamp S., Erbel R. Coronary artery calcium and its relationship to coronary artery disease // Cardiol. Clin. 2003. Vol. 21. № 4. P. 521–534.

24. London G.M., Guérin A.P., Marchais S.J., Métivier F., Pannier B., Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. № 9. P. 1731–1740.

25. Giachelli C.M., Speer M.Y., Li X., Rajachar R.M., Yang H. Regulation of vascular calcification: roles of phosphate and osteopontin // Circ. Res. 2005. Vol. 96. № 7. P. 717–722.

26. El-Abbadi M., Giachelli C.M. Mechanisms of vascular calcification // Adv. Chronic Kidney Dis. 2007. Vol. 14. № 1. P. 54–66.

27. Moe S.M. Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease // Eur. J. Clin. Invest. 2006. Vol. 36. Suppl. 2. P. 51–62.

28. Braun J., Oldendorf M., Moshage W., Heidler R., Zeitler E., Luft F.C. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1996. Vol. 27. № 3. P. 394–401.

29. Hak A.E., Pols H.A., van Hemert A.M., Hofman A., Witteman J.C. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause: a population-based longitudinal study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. № 8. P. 1926–1931.

30. Jakoby M.G. 4th, Semenkovich C.F. The role of osteoprogenitors in vascular calcification // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000. Vol. 9. № 1. P. 11–15.

31. Cozzolino M., Dusso A.S., Slatopolsky E. Role of calcium-phosphate product and bone-associated proteins on vascular calcification in renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. Vol. 12. № 11. P. 2511–2516.

32. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M., Taccetta C., Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003. Vol. 63. № 4. P. 1483–1490.

33. Abedin M., Tintut Y., Demer L.L. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. № 7. P. 1161–1170.

34. Doherty T.M., Fitzpatrick L.A., Inoue D., Qiao J.H., Fishbein M.C., Detrano R.C., Shah P.K., Rajavashisth T.B. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification // Endocr. Rev. 2004. Vol. 25. № 4. P. 629–672.

35. Doherty T.M., Asotra K., Fitzpatrick L.A., Qiao J.H., Wilkin D.J., Detrano R.C., Dunstan C.R., Shah P.K., Rajavashisth T.B. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. № 20. P. 11201–11206.

36. Rubin M.R., Silverberg S.J. Vascular calcification and osteoporosis – the nature of the nexus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 9. P. 4243–4245.

37. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Rickard D., Stock S.R., Donovan J., Springett M., Orszulak T., Fullerton D.A., Tajik A.J., Bonow R.O., Spelsberg T. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype // Circulation. 2003. Vol. 107. № 17. P. 2181–2184.

38. Mohler E.R. III, Gannon F., Reynolds C., Zimmerman R., Keane M.G., Kaplan F.S. Bone formation and inflammation in cardiac valves // Circulation. 2001. Vol. 103. № 11. P. 1522–1528.

39. Parhami F., Demer L.L. Arterial calcification in face of osteoporosis in ageing: can we blame oxidized lipids? // Curr. Opin. Lipidol. 1997. Vol. 8. № 5. P. 312–314.

40. Dziak R. Role of lipids in osteogenesis: cell signaling and matrix calcification // Calcification in biological systems / Ed. by E. Bonucci. Boca Raton: CRC Press, 1992. P. 59–71.

41. Schinke T., McKee M.D., Karsenty G. Extracellular matrix calcification: where is the action? // Nat. Genet. 1999. Vol. 21. № 2. P. 150–151.

42. Tintut Y., Demer L.L. Recent advances in multifactorial regulation of vascular calcification // Curr. Opin. Lipidol. 2001. Vol. 12. № 5. P. 555–560.

43. Dhore C.R., Cleutjens J.P., Lutgens E., Cleutjens K.B., Geusens P.P., Kitslaar P.J., Tordoir J.H., Spronk H.M., Vermeer C., Daemen M.J. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21. № 12. P. 1998–2003.

44. Dhore C.R., Cleutjens J.P., Lutgens E., Cleutjens K.B., Geusens P.P., Kitslaar P.J., Tordoir J.H., Spronk H.M., Vermeer C., Daemen M.J. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21. № 12. P. 1998–2003.

45. Robey P.G. Vertebrate mineralized matrix proteins: structure and function // Connect. Tissue Res. 1996. Vol. 35. № 1–4. P. 131–136.

46. Vattikuti R., Towler D.A. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 286. № 5. P. E686–E696.

47. Schwarz U., Buzello M., Ritz E., Stein G., Raabe G., Wiest G., Mall G., Amann K. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. № 2. P. 218–223.

48. Giachelli C.M. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic phosphate // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14. № 9. Suppl. 4. P. S300–S304.

49. Moe S.M., Duan D., Doehle B.P., O'Neill K.D., Chen N.X. Uremia induces the osteoblast differentiation factor Cbfa1 in human blood vessels // Kidney Int. 2003. Vol. 63. № 3. P. 1003–1011.

50. Selye H. Calciphylaxis. Chicago: University of Chicago Press, 1962. P. 1–16.

51. Chan Y.L., Mahony J.F., Turner J.J., Posen S. The vascular lesions associated with skin necrosis in renal disease // Br. J. Dermatol. 1983. Vol. 109. № 1. P. 85–95.

52. Coates T., Kirkland G.S., Dymock R.B., Murphy B.F., Brealey J.K., Mathew T.H., Disney A.P. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 32. № 3. P. 384–391.

53. Llach F. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): an evolving entity? // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 32. № 3. P. 514–518.

54. Asirvatham S., Sebastian C., Sivaram C.A., Kaufman C., Chandrasekaran K. Aortic valve involvement in calciphylaxis: uremic small artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia // Am. J. Kidney Dis. 1998. Vol. 32. № 3. P. 499–502.

55. Adrogué H.J., Frazier M.R., Zeluff B., Suki W.N. Systemic calciphylaxis revisited // Am. J. Nephrol. 1981. Vol. 1. № 3–4. P. 177–183.

56. Ross C.N., Cassidy M.J., Thompson M., Russell Jones R., Rees A.J. Proximal cutaneous necrosis associated with small vessel calcification in renal failure // Q. J. Med. 1991. Vol. 79. № 289. P. 443–450.

57. Budisavljevic M.N., Cheek D., Ploth D.W. Calciphylaxis in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. Vol. 7. № 7. P. 978–982.

58. Patetsios P., Bernstein M., Kim S., Mushnick R., Alfonso A. Severe necrotizing mastopathy caused by calciphylaxis alleviated by total parathyroidectomy // Am. Surg. 2000. Vol. 66. № 11. P. 1056–1058.

59. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. Vol. 9. № 12. Suppl. P. S16–S23.

60. Iseki K., Fukiyama K. Long-term prognosis and incidence of acute myocardial infarction in patients on chronic hemodialysis. The Okinawa Dialysis Study Group // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 36. № 4. P. 820–825.

61. Lindner A., Charra B., Sherrard D.J., Scribner B.H. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis // N. Engl. J. Med. 1974. Vol. 290. № 13. P. 697–701.

62. Cheung A.K., Sarnak M.J., Yan G., Dwyer J.T., Heyka R.J., Rocco M.V., Teehan B.P., Levey A.S. Atherosclerotic cardiovascular disease risks in chronic hemodialysis patients // Kidney Int. 2000. Vol. 58. № 1. P. 353–362.

63. Vanholder R., Glorieux G., De Smet R., Lameire N.; European Uremic Toxin Work Group. New insights in uremic toxins // Kidney Int. Suppl. 2003. Vol. 84. P. S6–S10.

64. London G.M., Drueke T.B. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure // Kidney Int. 1997. Vol. 51. № 6. P. 1678–1695.

65. Savage T., Clarke A.L., Giles M., Tomson C.R., Raine A.E. Calcified plaque is common in the carotid and femoral arteries of dialysis patients without clinical vascular disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. Vol. 13. № 8. P. 2004–2012.

66. Chen N.X., Duan D., O'Neill K.D., Wolisi G.O., Koczman J.J., Laclair R., Moe S.M. The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth muscle cells // Kidney Int. 2006. Vol. 70. № 6. P. 1046–1053.

67. Demer L.L. Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids // Int. J. Epidemiol. 2002. Vol. 31. № 4. P. 737–741.

68. Tyson K.L., Reynolds J.L., McNair R., Zhang Q., Weissberg P.L., Shanahan C.M. Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. № 3. P. 489–494.

69. Jono S., McKee M.D., Murry C.E., Shioi A., Nishizawa Y., Mori K., Morii H., Giachelli C.M. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circ. Res. 2000. Vol. 87. № 7. P. E10–E17.

70. Bügel S. Vitamin K and bone health // Proc. Nutr. Soc. 2003. Vol. 62. № 4. P. 839–843.

71. Price P.A. Vitamin K nutrition and postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91. № 4. P. 1268.

72. Vergnaud P., Garnero P., Meunier P.J., Bréart G., Kamihagi K., Delmas P.D. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. № 3. P. 719–724.

73. Seibel M.J., Robins S.P., Bilezikian J.P. Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. № 3. P. 717–718.

74. Jie K.G., Bots M.L., Vermeer C., Witteman J.C., Grobbee D.E. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study // Calcif. Tissue Int. 1996. Vol. 59. № 5. P. 352–356.

75. Sweatt A., Sane D.C., Hutson S.M., Wallin R. Matrix Gla protein (MGP) and bone morphogenetic protein-2 in aortic calcified lesions of aging rats // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. № 1. P. 178–185.

76. Bennett W.M. Should dialysis patients ever receive warfarin and for what reasons? // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 1. № 6. P. 1357–1359.

77. Luo G., Ducy P., McKee M.D., Pinero G.J., Loyer E., Behringer R.R., Karsenty G. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein // Nature. 1997. Vol. 386. № 6620. P. 78–81.

78. Steitz S.A., Speer M.Y., Curinga G., Yang H.Y., Haynes P., Aebersold R., Schinke T., Karsenty G., Giachelli C.M. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers // Circ. Res. 2001. Vol. 89. № 12. P. 1147–1154.

79. Shearer M.J. Role of vitamin K and Gla proteins in the pathophysiology of osteoporosis and vascular calcification // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2000. Vol. 3. № 6. P. 433–438.

80. Wallin R., Wajih N., Greenwood G.T., Sane D.C. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy // Med. Res. Rev. 2001. Vol. 21. № 4. P. 274–301.

81. Murshed M., Schinke T., McKee M.D., Karsenty G. Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two gla-containing proteins // J. Cell Biol. 2004. Vol. 165. № 5. P. 625–630.

82. Speer M.Y., McKee M.D., Guldberg R.E., Liaw L., Yang H.Y., Tung E., Karsenty G., Giachelli C.M. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein-deficient mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo // J. Exp. Med. 2002. Vol. 196. № 8. P. 1047–1055.

83. Ducy P., Desbois C., Boyce B., Pinero G., Story B., Dunstan C., Smith E., Bonadio J., Goldstein S., Gundberg C., Bradley A., Karsenty G. Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice // Nature. 1996. Vol. 382. № 6590. P. 448–452.

84. Min H., Morony S., Sarosi I., Dunstan C.R., Capparelli C., Scully S., Van G., Kaufman S., Kostenuik P.J., Lacey D.L., Boyle W.J., Simonet W.S. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis // J. Exp. Med. 2000. Vol. 192. № 4. P. 463–474.

85. Whyte M.P., Obrecht S.E., Finnegan P.M., Jones J.L., Podgornik M.N., McAlister W.H., Mumm S. Osteoprotegerin deficiency and juvenile Paget's disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. № 3. P. 175–184.

86. Krane S.M. Genetic control of bone remodeling – insights from a rare disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. № 3. P. 210–212.

87. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R., Morony S., Tarpley J., Capparelli C., Scully S., Tan H.L., Xu W., Lacey D.L., Boyle W.J., Simonet W.S. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification // Genes. Dev. 1998. Vol. 12. № 9. P. 1260–1268.

88. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., Kelley M., Chang M.S., Lüthy R., Nguyen H.Q., Wooden S., Bennett L., Boone T., Shimamoto G., DeRose M., Elliott R., Colombero A., Tan H.L., Trail G., Sullivan J., Davy E., Bucay N., Renshaw-Gegg L., Hughes T.M., Hill D., Pattison W., Campbell P., Sander S., Van G., Tarpley J., Derby P., Lee R., Boyle W.J. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density // Cell. 1997. Vol. 89. № 2. P. 309–319.

89. Morony S., Tintut Y., Zhang Z., Cattley R.C., Van G., Dwyer D., Stolina M., Kostenuik P.J., Demer L.L. Osteoprotegerin inhibits vascular calcification without affecting atherosclerosis in ldlr(-/-) mice // Circulation. 2008. Vol. 117. № 3. P. 411–420.

90. Schoppet M., Preissner K.T., Hofbauer L.C. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. № 4. P. 549–553.

91. Kiechl S., Schett G., Wenning G., Redlich K., Oberhollenzer M., Mayr A., Santer P., Smolen J., Poewe W., Willeit J. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease // Circulation. 2004. Vol. 109. № 18. P. 2175–2180.

92. Bekker P.J., Holloway D., Nakanishi A., Arrighi M., Leese P.T., Dunstan C.R. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women // J. Bone Miner. Res. 2001. Vol. 16. № 2. P. 348–360.

93. Kaden J.J., Bickelhaupt S., Grobholz R., Haase K.K., Sarikoç A., Kiliç R., Brueckmann M., Lang S., Zahn I., Vahl C., Hagl S., Dempfle C.E., Borggrefe M. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulate aortic valve calcification // J. Mol. Cell Cardiol. 2004. Vol. 36. № 1. P. 57–66.

94. Scatena M., Liaw L., Giachelli C.M. Osteopontin: a multifunctional molecule regulating chronic inflammation and vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27. № 11. P. 2302–2309.

95. Mazzali M., Kipari T., Ophascharoensuk V., Wesson J.A., Johnson R., Hughes J. Osteopontin – a molecule for all seasons // Q. J. Med. 2002. Vol. 95. № 1. P. 3–13.

96. Denhardt D.T., Noda M., O'Regan A.W., Pavlin D., Berman J.S. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 107. № 9. P. 1055–1061.

97. Ohmori R., Momiyama Y., Taniguchi H., Takahashi R., Kusuhara M., Nakamura H., Ohsuzu F. Plasma osteopontin levels are associated with the presence and extent of coronary artery disease // Atherosclerosis. 2003. Vol. 170. № 2. P. 333–337.

98. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M., Denhardt D.T., Alpers C.E., Schwartz S.M. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. 1993. Vol. 92. № 4. P. 1686–1696.

99. Steitz S.A., Speer M.Y., McKee M.D., Liaw L., Almeida M., Yang H., Giachelli C.M. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification // Am. J. Pathol. 2002. Vol. 161. № 6. P. 2035–2046.

100. Ihara H., Denhardt D.T., Furuya K., Yamashita T., Muguruma Y., Tsuji K., Hruska K.A., Higashio K., Enomoto S., Nifuji A., Rittling S.R., Noda M. Parathyroid hormone-induced bone resorption does not occur in the absence of osteopontin // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. № 16. P. 13065–13071.

101. Shao J.S., Cheng S.L., Charlton-Kachigian N., Loewy A.P., Towler D.A. Teriparatide (human parathyroid hormone (1-34)) inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor-deficient mice // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. № 50. P. 50195–50202.

102. Elzanowski A., Barker W.C., Hunt L.T., Seibel-Ross E. Cystatin domains in alpha-2-HS-glycoprotein and fetuin // FEBS Lett. 1988. Vol. 227. № 2. P. 167–170.

103. Chen N.X., O'Neill K.D., Chen X., Duan D., Wang E., Sturek M.S., Edwards J.M., Moe S.M. Fetuin-A uptake in bovine vascular smooth muscle cells is calcium dependent and mediated by annexins // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. Vol. 292. № 2. P. F599–F606.

104. Ketteler M. Fetuin-A and extraosseous calcification in uremia // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005. Vol. 14. № 4. P. 337–342.

105. Ketteler M., Bongartz P., Westenfeld R., Wildberger J.E., Mahnken A.H., Böhm R., Metzger T., Wanner C., Jahnen-Dechent W., Floege J. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study // Lancet. 2003. Vol. 361. № 9360. P. 827–833.

106. Lebreton J.P., Joisel F., Raoult J.P., Lannuzel B., Rogez J.P., Humbert G. Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2 HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant // J. Clin. Invest. 1979. Vol. 64. № 4. P. 1118–1129.

107. Schafer C., Heiss A., Schwarz A., Westenfeld R., Ketteler M., Floege J., Muller-Esterl W., Schinke T., Jahnen-Dechent W. The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. № 3. P. 357–366.

108. Simon M., Maresh J.G., Harris S.E., Hernandez J.D., Arar M., Olson M.S., Abboud H.E. Expression of bone morphogenetic protein-7 mRNA in normal and ischemic adult rat kidney // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. № 3. Pt. 2. P. F382–F389.

109. Wang S., Chen Q., Simon T.C., Strebeck F., Chaudhary L., Morrissey J., Liapis H., Klahr S., Hruska K.A. Bone morphogenic protein-7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy // Kidney Int. 2003. Vol. 63. № 6. P. 2037–2049.

110. Wang S.N., Lapage J., Hirschberg R. Loss of tubular bone morphogenetic protein-7 in diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. Vol. 12. № 11. P. 2392–2399.

111. Davies M.R., Lund R.J., Mathew S., Hruska K.A. Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. № 4. P. 917–928.

112. González E.A., Lund R.J., Martin K.J., McCartney J.E., Tond- ravi M.M., Sampath T.K., Hruska K.A. Treatment of a murine mo- del of high-turnover renal osteodystrophy by exogenous BMP-7 // Kidney Int. 2002. Vol. 61. № 4. P. 1322–1331.

113. Davies M.R., Lund R.J., Hruska K.A. BMP-7 is an efficacious treatment of vascular calcification in a murine model of atherosclerosis and chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14. № 6. P. 1559–1567.

114. Liu S., Tang W., Zhou J., Stubbs J.R., Luo Q., Pi M., Quarles L.D. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. № 5. P. 1305–1315.

115. Saito H., Maeda A., Ohtomo S., Hirata M., Kusano K., Kato S., Ogata E., Segawa H., Miyamoto K., Fukushima N. Circulating FGF-23 is regulated by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. № 4. P. 2543–2549.

116. Inoue Y., Segawa H., Kaneko I., Yamanaka S., Kusano K., Kawakami E., Furutani J., Ito M., Kuwahata M., Saito H., Fukushima N., Kato S., Kanayama H.O., Miyamoto K. Role of the vitamin D receptor in FGF23 action on phosphate metabolism // Biochem. J. 2005. Vol. 390. Pt. 1. P. 325–331.

117. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S., Yamazaki Y., Yamashita T., Fukumoto S., Ikeda K., Fujimori A., Fukagawa M. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron. Clin. Pract. 2005. Vol. 101. № 2. P. c94–c99.

118. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23 // Nat. Genet. 2000. Vol. 26. № 3. P. 345–348.

119. Shimada T., Mizutani S., Muto T., Yoneya T., Hino R., Takeda S., Takeuchi Y., Fujita T., Fukumoto S., Yamashita T. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. № 11. P. 6500–6505.

120. Razzaque M.S., Sitara D., Taguchi T., St-Arnaud R., Lanske B. Premature aging-like phenotype in fibroblast growth factor 23 null mice is a vitamin D-mediated process // FASEB J. 2006. Vol. 20. № 6. P. 720–722.

121. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y., Hasegawa H., Takeuchi Y., Fujita T., Fukumoto S., Tomizuka K., Yamashita T. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 113. № 4. P. 561–568.

122. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T., Rauh-Hain J.A., Tamez H., Shah A., Smith K., Lee H., Thadhani R., Jüppner H., Wolf M. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 6. P. 584–592.

123. Kuro-o M. Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence // Biol. Chem. 2008. Vol. 389. № 3. P. 233–241.

124. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease – what's new? // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. № 6. P. 1705–1708.

125. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. С. 413–454.

126. Wu-Wong J.R., Nakane M., Ma J., Ruan X., Kroeger P.E. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2006. Vol. 186. № 1. P. 20–28.

127. Henley C., Colloton M., Cattley R.C., Shatzen E., Towler D.A., Lacey D., Martin D. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. Vol. 20. № 7. P. 1370–1377.

128. Wolisi G.O., Moe S.M. The role of vitamin D in vascular calcification in chronic kidney disease // Semin. Dial. 2005. Vol. 18. № 4. P. 307–314.

129. Cardus A., Panizo S., Parisi E. et al. Differential effects of vitamin D analogs on vascular calcification // J. Bone Miner. Res. 2007. Vol. 22. P. 860–866.

130. Jono S., Nishizawa Y., Shioi A., Morii H. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 increases in vitro vascular calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone-related peptide // Circulation. 1998. Vol. 98. № 13. P. 1302–1306.

131. Cardús A., Parisi E., Gallego C., Aldea M., Fernández E., Valdivielso J.M. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGF-mediated pathway // Kidney Int. 2006. Vol. 69. № 8. P. 1377–1384.

132. Mathew S., Strebeck F., Hruska K.A. The protective actions of vitamin D analogs in the vascular calcification of chronic kidney disease (CKD) // J. Am. Soc. Nephrol. In press.

133. Mathew S., Lund R.J., Chaudhary L.R., Geurs T., Hruska K.A. Vitamin D receptor activators can protect against vascular calcification // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. № 8. P. 1509–1519.

134. Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus J.M., Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. № 5. P. 446–456.

135. Brown A.J., Finch J., Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport // J. Lab. Clin. Med. 2002. Vol. 139. № 5. P. 279–284.

136. Slatopolsky E., Cozzolino M., Finch J.L. Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)(2)D(2) and 1alpha-hydroxyvitamin D(2) on calcium and phosphorus in normal and uremic rats // Kidney Int. 2002. Vol. 62. № 4. P. 1277–1284.

137. Li Y.C., Kong J., Wei M., Chen Z.F., Liu S.Q., Cao L.P. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. № 2. P. 229–238.

138. Cardús A., Gallego C., Muray S., Marco M.P., Parisi E., Aldea M., Fernández E. Differential effect of vitamin D analogues on the proliferation of vascular smooth muscle cells // Nefrologia. 2003. Vol. 23. Suppl. 2. P. 117–121.

139. Hirata M., Katsumata K., Endo K., Fukushima N., Ohkawa H., Fukagawa M. In subtotally nephrectomized rats 22-oxacalcitriol suppresses parathyroid hormone with less risk of cardiovascular calcification or deterioration of residual renal function than 1,25(OH)2 vitamin D3 // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. № 9. P. 1770–1776.

140. Schroeder N.J., Cunningham J. What's new in vitamin D for the nephrologist? // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. № 4. P. 460–266.

141. Meric F., Yap P., Bia M.J. Etiology of hypercalcemia in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy // Am. J. Kidney Dis. 1990. Vol. 16. № 5. P. 459–464.

142. Zacharias J.M., Fontaine B., Fine A. Calcium use increases risk of calciphylaxis: a case-control study // Perit. Dial. Int. 1999. Vol. 19. № 3. P. 248–252.

143. Garrett J.E., Capuano I.V., Hammerland L.G., Hung B.C., Brown E.M., Hebert S.C., Nemeth E.F., Fuller F. Molecular cloning and functional expression of human parathyroid calcium receptor cDNAs // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. № 21. P. 12919–12925.

144. Haut L.L., Alfrey A.C., Guggenheim S., Buddington B., Schrier N. Renal toxicity of phosphate in rats // Kidney Int. 1980. Vol. 17. № 6. P. 722–731.

145. Loghman-Adham M. Role of phosphate retention in the progression of renal failure // J. Lab. Clin. Med. 1993. Vol. 122. № 1. P. 16–26.

146. Walser M. Calcium carbonate-induced effects on serum Ca х P product and serum creatinine in renal failure: a retrospective study // Adv. Exp. Med. Biol. 1980. Vol. 128. P. 281–287.

147. Hsu C.H. Are we mismanaging calcium and phosphate metabolism in renal failure? // Am. J. Kidney Dis. 1997. Vol. 29. № 4. P. 641–649.

148. Bleyer A.J., Burke S.K., Dillon M., Garrett B., Kant K.S., Lynch D., Rahman S.N., Schoenfeld P., Teitelbaum I., Zeig S., Slatopolsky E. A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33. № 4. P. 694–701.

149. Chertow G.M., Dillon M., Burke S.K., Steg M., Bleyer A.J., Garrett B.N., Domoto D.T., Wilkes B.M., Wombolt D.G., Slatopol- sky E. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1999. Vol. 51. № 1. P. 18–26.

150. Hutchison A.J., Maes B., Vanwalleghem J., Asmus G., Mohamed E., Schmieder R., Backs W., Jamar R., Vosskühler A. Long-term efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: results from a 3-year study // Nephron. Clin. Pract. 2006. Vol. 102. № 2. P. c61–c71.

151. Joy M.S., Finn W.F.; LAM-302 Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-titration, phase III study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42. № 1. P. 96–107.

152. Cozzolino M., Brancaccio D., Gallieni M., Slatopolsky E. Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease // Kidney Int. 2005. Vol. 68. № 2. P. 429–436.

153. Cozzolino M., Dusso A.S., Liapis H., Finch J., Lu Y., Burke S.K., Slatopolsky E. The effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on kidney calcification in uremic rats // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. № 9. P. 2299–2308.

154. Katsumata K., Kusano K., Hirata M., Tsunemi K., Nagano N., Burke S.K., Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats // Kidney Int. 2003. Vol. 64. № 2. P. 441–450.

155. Collins A.J., St Peter W.L., Dalleska F.W., Ebben J.P., Ma J.Z. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients // Clin. Nephrol. 2000. Vol. 54. № 4. P. 334–341.

156. Hofer A.M., Brown E.M. Extracellular calcium sensing and signaling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. Vol. 4. № 7. P. 530–538.

157. Shahapuni I., Mansour J., Harbouche L., Maouad B., Benyahia M., Rahmouni K., Oprisiu R., Bonne J.F., Monge M., El Esper N., Presne C., Moriniere P., Choukroun G., Fournier A. How do calcimimetics fit into the management of parathyroid hormone, calcium, and phosphate disturbances in dialysis patients? // Semin. Dial. 2005. Vol. 18. № 3. P. 226–238.

158. Lindberg J.S. Calcimimetics: a new tool for management of hyperparathyroidism and renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease // Kidney Int. 2005. Vol. 95. Suppl. P. S33–S36.

159. Moe S.M., Chertow G.M., Coburn J.W., Quarles L.D., Goodman W.G., Block G.A., Drüeke T.B., Cunningham J., Sherrard D.J., McCary L.C., Olson K.A., Turner S.A., Martin K.J. Achieving NKF-K/DOQI bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl // Kidney Int. 2005. Vol. 67. № 2. P. 760–771.

160. Moe S.M., Cunningham J., Bommer J., Adler S., Rosansky S.J., Urena-Torres P., Albizem M.B., Guo M.D., Zani V.J., Goodman W.G., Sprague S.M. Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. Vol. 20. № 10. P. 2186–2193.

161. Cunningham J., Urena P., Reichel H., Holzer H., Drueke T., Zani V., Hutton S., Turner S., Braun J. Long term efficacy of cinacalcet in secondary hyperparathyroidism (HPT) of end stage renal disease (ESRD) / XLII Congress of the ERA-EDTA, June 4–7, 2005, Istanbul, Turkey // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. Vol. 20. Suppl. 5. Abstr. SP210. P. V89.

162. Ureña P., Jacobson S.H., Zitt E., Vervloet M., Malberti F., Ashman N., Leavey S., Rix M., Os I., Saha H., Ryba M., Bencova V., Baños A., Zani V., Fouque D. Cinacalcet and achievement of the NKF/K-DOQI recommended target values for bone and mineral metabolism in real-world clinical practice – the ECHO observational study // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. № 9. P. 2852–2859.

163. Bover J., Perez R., Molina M., Benavides B., Ariza F., Miguel J.L., Tornero F., Torregrosa J.V.; Renal Osteodystrophy Group of Spanish Society of Nephrology and all investigators from REHISET study. Cinacalcet treatment for secondary hyperparathyroidism in dialysis patients: an observational study in routine clinical practice // Nephron. Clin. Pract. 2011. Vol. 118. № 2. P. c109–c121.

164. Ohanian J., Gatfield K.M., Ward D.T., Ohanian V. Evidence for a functional calcium-sensing receptor that modulates myogenic tone in rat subcutaneous small arteries // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 288. № 4. P. H1756–H1762.

165. Jensen B., Farach-Carson M.C., Kenaley E., Akanbi K.A. High extracellular calcium attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes // Exp. Cell Res. 2004. Vol. 301. № 2. P. 280–292.

166. Odenwald T.R.E., Roesch F., Schaefer F., Schmitt C.P. The calcimimetic R568 lowers blood pressure, but not total body sodium content, in rats // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. Abstract 279.

167. Foley R.N., Li S., Liu J., Gilbertson D.T., Chen S.C., Collins A.J. The fall and rise of parathyroidectomy in U.S. hemodialysis patients, 1992 to 2002 // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. № 1. P. 210–218.

168. Malluche H.H., Monier-Faugere M.C., Wang G., Frazã O.J.M., Charytan C., Coburn J.W., Coyne D.W., Kaplan M.R., Baker N., McCary L.C., Turner S.A., Goodman W.G. An assessment of cinacalcet HCl effects on bone histology in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Clin. Nephrol. 2008. Vol. 69. № 4. P. 269–278.

169. Lien Y.H., Silva A.L., Whittman D. Effects of cinacalcet on bone mineral density in patients with secondary hyperparathyroidism // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. Vol. 20. № 6. P. 1232–1237.

170. Cunningham J., Danese M., Olson K., Klassen P., Chertow G.M. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005. Vol. 68. № 4. P. 1793–1800.

171. Block G.A., Zaun D., Smits G., Persky M., Brillhart S., Nieman K., Liu J., St Peter W.L. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients // Kidney Int. 2010. Vol. 78. № 6. P. 578–589.

172. Raggi P., Chertow G.M., Torres P.U., Csiky B., Naso A., Nossuli K., Moustafa M., Goodman W.G., Lopez N., Downey G., Dehmel B., Floege J.; ADVANCE Study Group. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. Vol. 26. № 4. P. 1327–1339.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности