Современная патогенетическая терапия системной красной волчанки

Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы [1]. Отличительной особенностью СКВ являются хроническое течение с чередованием ремиссий и обострений и возможность вовлечения в патологический процесс новых органов и систем на любой стадии заболевания.

В начале XX века заболевание считалось фатальным, так как около половины больных погибали в течение первых лет и даже месяцев с момента развития симптоматики. За столетие ситуация изменилась: выживаемость больных существенно возросла и достигла 90% спустя 5 лет и 80% через 10 лет после установления диагноза [2]. Главными составляющими достигнутого успеха считают совершенствование методов диагностики заболевания, использование новых схем иммуносупрессивной терапии и доступность современных методов лечения при развитии необратимого органного повреждения (трансплантация почки, эндопротезирование суставов и др.).

Однако ряд проблем, касающихся курации больных СКВ, остаются актуальными и на современном этапе. СКВ свойственна непредсказуемость течения, возможность рецидивов даже на фоне терапии и отсутствие четких предикторов развития обострения. Нередко наблюдается рефрактерность к традиционным методам лечения. Развитие побочных эффектов лекарственных препаратов лимитирует применение у части больных адекватных терапевтических схем. Возросшая продолжительность жизни больных СКВ, погибавших ранее в молодом возрасте, ассоциируется с накоплением бремени сопутствующей патологии (атеросклероза, остеопороза и др.) и необратимым повреждением внутренних органов вследствие самого заболевания и проводимой терапии.

СКВ – хроническое заболевание, которое требует длительного, в большинстве случаев пожизненного приема лекарственных препаратов, причем тактика терапии и дозы препаратов должны постоянно модифицироваться в зависимости от клинической ситуации. Современные цели лечения многогранны и заключаются в достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, предотвращении поражения жизненно важных органов (в первую очередь почек и центральной нервной системы), своевременном выявлении и контроле сопутствующей патологии, профилактике осложнений лекарственной терапии и улучшении качества жизни.

Основным патогенетическим лекарственным средством у больных СКВ являются глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. ГК считаются препаратами выбора при всех вариантах СКВ, независимо от давности и активности болезни. Длительный эмпирический опыт ревматологов свидетельствует, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, постепенно переходя с высоких доз в фазе высокой активности заболевания до поддерживающих доз при стабильном состоянии, сохраняя минимальные дозы даже в период стойкой клинической ремиссии [3].

Больным СКВ с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (преднизолон < 10 мг/сутки), с умеренной активностью – средние дозы (20–40 мг/ сутки). При наличии тяжелой органной патологии – диффузном поражении центральной нервной системы (ЦНС), волчаночном нефрите, гематологических нарушениях (тромбоцитопении, гемолитической анемии), генерализованном поражении кожи – необходимы более высокие дозы ГК – свыше 40 мг/сутки. Длительность инициирующей ГК-терапии в зависимости от активности и скорости достижения клинического эффекта колеблется от 4 до 12 недель. Снижение дозы проводится постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (5–10 мг/сутки) следует принимать длительно [4, 5].

Сверхвысокие дозы ГК внутривенно (15–20 мг/кг веса) – так называемая пульс-терапия (от англ. рulse – толчок, удар) – оказались весьма эффективными при развитии угрожающих для жизни проявлений СКВ. Патофизиологическим обоснованием применения ударных доз ГК является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции путем влияния на подавляющее большинство известных цитокинов, при этом внутривенное введение значительно превосходит по эффективности пероральное назначение в аналогичных дозировках. У определенной категории больных с быстро прогрессирующим течением и наличием прогностически неблагоприятных факторов (молодой возраст, активные формы волчаночного нефрита, диффузное поражение центральной нервной системы, высокая иммунологическая активность) данный метод лечения должен использоваться с дебюта заболевания или незамедлительно при обострении. Наряду с быстрым достижением эффекта при использовании сверхвысоких доз ГК, отмечено такое дополнительное положительное свойство пульс-терапии, как стероид-сберегающее действие, позволяющее впоследствии для подавления активности назначать меньшие дозы пероральных ГК [6, 7].

Эра применения ГК в ревматологии, стартовавшая в середине 50-х гг. прошлого века, коренным образом изменила ситуацию в лечении больных ревматическими заболеваниями и в первую очередь СКВ, однако не решила всех проблем. Монотерапия ГК не всегда позволяет достигнуть ремиссии при отдельных вариантах СКВ и не улучшает отдаленные результаты. В связи с этим уже в конце 1960-х гг. выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных и других лекарственных препаратов [8]. До настоящего времени больным СКВ наиболее часто назначались следующие цитостатические препараты: циклофосфамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в ряде случаев используются хлорбутин, метотрексат, циклоспорин А и лефлуномид. Введение цитостатиков в лечебные схемы позволяет увеличить выживаемость больных, в первую очередь с поражением жизненно важных органов, а также подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК. Показаниями к назначению цитостатических иммунодепрессантов являются активный волчаночный нефрит (ВН) и генерализованный васкулит; поражение центральной нервной системы, высокая активность болезни и резистентность к ГК; развитие побочных реакций ГК уже на первых этапах лечения; необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона.

Циклофосфамид – препарат выбора в составе индукционных схем лечения при активном ВН и тяжелом поражении ЦНС. Препарат назначается ежемесячно по 0,5–1 г/м2 внутривенно капельно в течение 6 месяцев, затем ежеквартально в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и приемом ГК внутрь. Назначение ЦФ часто позволяет контролировать клинические проявления СКВ, рефрактерные к монотерапии высокими дозами ГК (такие как тромбоцитопения, нейролюпус, легочные геморрагии, системный васкулит и др.) [9].

Азатиоприн используют для поддержания индуцированной ЦФ ремиссии ВН, при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также поражениях кожи. Стандартная терапевтическая доза составляет 2–3 мг/кг массы тела в сутки, максимальный эффект на фоне лечения развивается не ранее 6–9 месяцев [10].

Метотрексат (МТХ) иногда назначают при рефрактерном к монотерапии ГК артрите и поражениях кожи. МТХ также оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как алопеция, плеврит и слабость; у половины больных удается уменьшить суточную дозу ГК [11]. Циклоспорин А (ЦсА) (в дозах < 5 мг/кг в сутки) – препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении [12]. В ряде исследований показана эффективность невысоких доз препарата при анемии, лейкопении, кожных проявлениях СКВ, полисерозите и артрите.

Имеются положительные результаты использования внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при тромбоцитопении, поражении ЦНС (судорожный синдром, кома, поперечный миелит), антифосфолипидном синдроме и нефрите. Препарат главным образом применяется в случае развития угрожающих для жизни состояний, эффект наступает достаточно быстро, в течение нескольких дней, однако бывает, как правило, непродолжительным. Схемы назначения препарата в настоящее время не стандартизированы; обычная доза ВВИГ варьирует от 0,4 до 2 г/кг веса в течение 4–5 дней. Следует отметить, что мнения о действии ВВИГ при люпуснефрите достаточно противоречивы: наряду с данными о снижении протеинурии, увеличении клиренса креатинина и регресса нефротического синдрома, зарегистрированы случаи нефротоксичности препарата [13]. Данное осложнение требует обдуманного подхода к назначению ВВИГ у больных с поражением почек и тщательного мониторинга терапии. Особое место в лечении больных СКВ занимают аминохинолиновые производные (АП). Хлорохин фосфата (Делагил) и гидроксихлорохин сульфата (ГКХ, Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при СКВ, главным образом при невысокой и умеренной активности болезни [14].

Детальное изучение механизмов действия препаратов обнаружило противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, гипогликемический и анальгетический эффекты, что позволило по-новому взглянуть на возможности использования АП при СКВ. Доказано, что прием АП достоверно снижает частоту обострений СКВ (как умеренных, так и тяжелых) и способствует уменьшению дозы принимаемых внутрь ГК. Многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили антитромботическую роль АП у больных антифосфолипидным синдромом при назначении их в профилактических целях. Получены данные о протективном действии АП в отношении поражения жизненно важных органов: применение ГКХ (Плаквенил) снижало риск возникновения почечной патологии на 70% и поддерживало ремиссию волчаночного нефрита.