Современные возможности предупреждения тошноты и рвоты при химио- и лучевой терапии в онкологии

В 70–80% случаев химиотерапия сопровождается тошнотой и рвотой [1, 2]. Подобные осложнения встречаются и при радиотерапии, особенно захватывающей верхние регионы абдоминальной области, или при краниоспинальном облучении.

Результаты исследований качества жизни свидетельствуют о том, что большинство онкологических больных тошноту и рвоту ставят на первое место среди нежелательных последствий терапии [3–6]. Известны случаи отказа пациентов от потенциально излечивающего лечения из-за эметогенного эффекта, вызванного химиотерапией [7].

Опасность представляют и объективные медицинские последствия рвоты. Дегидратация, анорексия, электролитные нарушения и надрывы слизистой оболочки желудка (синдром Мэллори – Вейсса) нередко имеют место после высокоэметогенной терапии [8].

Рвота координируется центром, расположенным в дорсолатеральной области ретикулярной формации рядом с центром дыхания. Рвотный центр получает афферентную стимуляцию от ряда центральных и периферических рецепторных областей [9]:

• рецепторной триггерной зоны (РТЗ), расположенной в area postrema дна четвертого желудочка головного мозга;
• области кортекса мозжечка и лимбической системы, ответственной за сенсорную стимуляцию (вкус, запах, боль);
• вестибулярного аппарата лабиринта внутреннего уха, воспринимающего изменение положения тела (морская болезнь);
• периферической стимуляции из различных висцеральных органов (блуждающий нерв, спинальная симпатическая иннервация), возникающей при приеме экзогенных раздражителей или выделении эндогенных продуктов вследствие ишемии или воспаления.

Множественность нервных путей, стимулирующих рвотный центр, существенно осложняет фармакологический контроль эметогенных реакций.

Существуют различные классификации тошноты и рвоты. Наиболее распространена классификация, подразделяющая тошноту и рвоту после назначения цитостатиков на острую, отсроченную и рвоту ожидания [10]. Кроме того, выделяют резистентную, или «прорывную», рвоту, возникающую несмотря на проведение фармакологической профилактики.

Острая тошнота и рвота возникают в течение 24 часов от начала облучения или введения химиопрепаратов.

Отсроченная тошнота и рвота развиваются обычно после высокоэметогенных курсов химиотерапии (цисплатин, высокие дозы циклофосфамида) более чем через 24 часа от их начала и продолжается от двух до пяти суток.

Рвота ожидания, как правило, возникает перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с перенесенной химиотерапией, – запаха, вида процедурного кабинета [11, 12]. Обычно рвота ожидания возникает ко второму-третьему циклу химиотерапии, если предыдущие сопровождались тошнотой и рвотой.

Точный механизм развития тошноты и рвоты на фоне применения химиопрепаратов неизвестен. Не исключено, что цитостатики действуют различными путями, а некоторые из них обладают множественными вариантами стимуляции эметогенных реакций.

В большей степени механизм развития тошноты и рвоты после использования химиопрепаратов сводится к стимуляции цитостатиками или продуктами распада тканей РТЗ, раздражению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изменению вкусовых и обонятельных ощущений и кортикальных механизмов (психологическое воздействие, прямая церебральная активация).

Цитостатики могут непосредственно взаимодействовать с РТЗ или стимулировать ее за счет афферентной иннервации, воздействуя на иные рецепторные области (ЖКТ). Такое взаимодействие сопровождается выделением нейротрансмиттеров (серотонина, субстанции Р, допамина, гистамина, гастрина, вазопрессина, апоморфина, тиротропин-рилизинг-гормона и др.), способных в той или иной мере стимулировать рвотный центр. РТЗ в большом количестве содержит рецепторы к серотонину (5-гидрокситриптофану, 
или 5-НТ).

Роль рецепторов к серотонину третьего типа (5-НТ3) в возникновении тошноты и рвоты после назначения цитостатиков установлена в начале 1990-х гг. Синтез соединений, селективно блокирующих серотониновые рецепторы третьего типа, позволил получить ряд препаратов, эффективно препятствующих развитию тошноты и рвоты, в том числе после применения высокоэметогенных химиотерапевтических режимов [13].

К группе нейтротрансмиттеров, активно участвующих в формировании эметогенных реакций, также относится субстанция Р. Этот нейропептид, содержащийся в ЖКТ и РТЗ, реализует свой эффект при связывании со специфическим нейрорецептором NK-1 [14]. Антагонисты этого рецептора (апрепитант, фосапрепитант) способны предотвращать вызванные различными стимулами тошноту и рвоту, в том числе не предотвращаемые на фоне применения антагонистов допаминовых и гистаминовых рецепторов. Эффективность блокаторов NK-1-рецептора доказана и в клинических исследованиях.

Блокаторы 5-НТ3-рецепторов, антагонисты рецептора NK-1 и глюкокортикостероидные гормоны (дексаметазон) представляют основу современной антиэметической стратегии в онкологии. Наиболее применяемыми препаратами считаются блокаторы 5-НТ3-рецепторов. До последнего времени в российской клинической практике были представлены три препарата данной группы: гранисетрон (Китрил), ондансетрон (Зофран, Латран, Эмесет) и трописетрон (Навобан). Химическая структура и механизм действия этих препаратов схожи. Метаанализы контролируемых исследований не показали принципиальных отличий в эффективности данных лекарственных средств.

В 2011 г. в России был зарегистрирован еще один антагонист 5-НТ3-рецепторов – палоносетрон. Палоносетрон обладает рядом преимуществ, которые определяют его особое положение в группе. Данный препарат имеет структурную формулу, отличную от таковой антагонистов 5-НТ3-рецепторов предыдущего поколения, у которых она напоминает серотонин. Как следствие, сродство с 5-НТ3-рецепторами у палоносетрона в 100 раз сильнее, чем у других препаратов этого класса [15]. Период полувыведения около 40 часов, что в 4 раза превышает максимум для других антагонистов серотониновых рецепторов [16]. Кроме того, палоносетрон связывается с рецепторами 5-НТ3 аллостерически (прочие 5-НТ3-антагонисты имеют конкурентный тип связывания с рецептором) и характеризуется эффектом интернализации (связываясь с палоносетроном, рецептор погружается в клетку; это позволяет блокировать его на более длительное время). Тем самым палоносетрон оказывает более длительное ингибирующее действие на рецепторы серотонина в сравнении с ондансетроном, гранисетроном и трописетроном.

Кроме того, палоносетрон блокирует перекрестное (с 5-НТ3-рецепторов на NK1-рецепторы) усиление эффекта субстанции Р, тем самым опосредованно блокируя ее действие.

Преимущество палоносетрона уже доказано в клинических исследованиях. В одно из них [17] было включено 677 пациентов, получавших палоносетрон в дозе 0,25 или 0,75 мг либо ондансетрон 32 мг за 30 минут до начала высокоэметогенной химиотерапии. Анализ результатов показал, что палоносетрон в дозах 0,25 и 0,75 г по крайней мере так же эффективен, как ондансетрон 32 мг, в предотвращении рвоты в первые 24 часа (59,2, 65,5 и 57,0% полного контроля). Частота полного контроля отсроченной рвоты (24–120 часов) при использовании палоносетрона оказалась значимо выше, чем на фоне применения ондансетрона, в течение пяти дней (0–120 часов). Две трети пациентов (n = 447) получали дополнительно дексаметазон. Пациенты, принимавшие палоносетрон 0,25 мг плюс дексаметазон, имели значительно более высокие показатели эметического контроля, чем те, кто получал ондансетрон плюс дексаметазон, в отношении отсроченной рвоты (42,0% по сравнению с 28,6%) и на протяжении пяти дней в целом (40,7% против 25,2%). Переносимость палоносетрона и ондансетрона была хорошей.

В другом контролируемом исследовании [18] 592 пациента были рандомизированы на группы палоносетрона в дозе 0,25 или 0,75 г и доласетрона (не зарегистрирован в России) в дозе 0,1 г за 30 минут до получения умеренно эметогенной химиотерапии. Первичным критерием эффективности была доля больных с полным ответом (полное отсутствие эпизодов рвоты и потребности в применении дополнительных антиэметиков) в течение первых 24 часов после химиотерапии. Вторичным критерием служило предотвращение отсроченной рвоты (2–5 дней после химиотерапии). Полный ответ в течение первых 24 часов был зафиксирован у 63,0% больных, получавших палоносетрон 0,25 г, у 57,1% пациентов, принимавших палоносетрон 0,75 г, и 52,9% больных, применявших доласетрон 0,1 г. Частота полного контроля в отсроченный период (24–120 ч после химиотерапии) составила 48,1, 51,9 и 36,1% соответственно, р = 0,002, а для всего периода – 41,8, 42,9 и 30,9% соответственно, р = 0,016. Нежелательные явления были в основном легкой или умеренной степени и не связаны с исследуемым препаратом. Их частота в группах была аналогичной. Серьезных осложнений, вызванных применением сравниваемых препаратов, не отмечалось.

В объемное исследование [19] было включено 1143 онкологических больных, получавших высокоэметогенную химиотерапию (цисплатин или сочетание антрациклинов и циклофосфамида (AC/EC)).

Пациенты были случайным образом рандомизированы на группы одной дозы палоносетрона (0,25 мг) либо одной дозы гранисетрона (40 мкг/кг) за 30 минут до химиотерапии в первый день. Дополнительно в группах вводили дексаметазон в дозе 16 мг внутривенно в первый день и в дозе 8 мг внутривенно у пациентов, получавших цисплатин, или 4 мг перорально для тех, кто получал AC/EC, во второй и третий день. Для стратификации групп с целью обеспечить между ними баланс дополнительно учитывали влияние таких факторов, как пол, возраст, эметогенность химиотерапии. Первичным критерием эффективности была доля пациентов с полным ответом на протяжении острой фазы (0–24 часа после химиотерапии), а также доля больных с полным ответом в отсроченную фазу (24–120 часов после химиотерапии). Все пациенты, получавшие лечение, были включены в анализ данных по эффективности.

Всего в анализ эффективности были включены 1114 пациентов: 555 больных составили группу палоносетрона и 559 – группу гранисетрона. Полный ответ во время острой фазы отмечался у 75,3% пациентов группы палоносетрона и у 73,3% группы гранисетрона (различие 2,9%, 95% доверительный интервал 2,70–7,27). В отсроченную фазу 56,8% больных группы палоносетрона имели полный ответ. В группе гранисетрона этот показатель составил 44,5% (р < 0,0001). Основными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были запоры – 17,4% в группе палоносетрона и 15,7% в группе гранисетрона, повышенные уровни аспартатаминотрансферазы – 4,3 и 6,0%, аланинаминотрансферазы – 2,9 и 5,9% соответственно. Не зафиксировано ни одного осложнения четвертой степени тяжести.

Метаанализ данных первых четырех контролируемых исследований палоносетрона [20] показал его преимущество. Частота полного ответа в группе палоносетрона (n = 1787) была значительно выше, чем в группе антагонистов 5-НТ3-рецепторов предыдущих поколений (n = 1175), как для отсроченной эметогенной реакции (57% против 45%, р < 0,0001), так и для всего периода после химиотерапии в целом (51% против 40%, р < 0,0001). Отношение рисков для острой, отсроченной и суммарной эметогенной реакции составило 1,15 (0,98–1,34), 1,62 (1,40–1,88) и 1,56 (1,34–1,81) в пользу палоносетрона. Его применение также сопровождалось значимым снижением ощущения тошноты для всех трех периодов наблюдения. Частота связанных с лечением неблагоприятных событий была сопоставимой – 26,5% для палоносетрона 0,25 г, 20,0% для палоносетрона 0,75 мг и 27,5% для антагонистов 5-НТ3-рецепторов предыдущих поколений.

В другой метаанализ [21] были включены данные восьми контролируемых исследований в однородной группе пациентов с использованием модели исключения случайных эффектов для объединения данных. Общая группа насчитывала 3592 пациентов. Метаанализ показал наличие статистически значимых различий в пользу палоносетрона по сравнению с различными антагонистами 5-HT3-рецепторов предыдущих поколений в профилактике как острой (р = 0,0003), так и отсроченной (р < 0,00001) эметогенной реакции. Суммарно это трансформировалось в преимущество на весь эметогенный период после химиотерапии (р < 0,00001). Анализ в подгруппах продемонстрировал сохранение статистически значимых различий в пользу палоносетрона для доз 0,25 и 0,75 г. В то же время большая доза палоносетрона в сравнении с антагонистами 5-HT3-рецепторов статистически значимо чаще вызывала запор (р = 0,04).

Высокая эффективность и удобство назначения палоносетрона (один раз в два-три дня) делают его перспективным в профилактике эметогенных реакций при многодневной химиотерапии. Эта проблема (химиотерапия в течение нескольких недель или месяцев) остается не до конца решенной с позиции контроля тошноты и рвоты. Злокачественные глиомы, когда темозоломид (умеренно эметогенный химиопрепарат) назначается в течение нескольких месяцев одновременно с лучевой терапией на головной мозг, схемы химиотерапии герминогенных опухолей, включающих препараты платины, нередко требуют контроля тошноты и рвоты на срок более пяти дней. Несколько небольших по объему исследований [22] показали эффективность применения палоносетрона через день на протяжении недели и более.

Еще одним дискуссионным вопросом является стоимость фармакологической профилактики тошноты и рвоты после химиотерапии. В ходе исследований, посвященных этому вопросу, изучали стоимость применения различных антагонистов 5-НТ3-рецепторов. Анализ данных из Европы (Германия) и Америки (США и Канада) показал аналогичные данные [23]. В большинстве стран непосредственная стоимость палоносетрона превышает стоимость ондансетрона, гранисетрона или других антагонистов 5-НТ3-рецепторов. В то же время более высокая эффективность препарата существенно снижает суммарную стоимость лечения за счет меньших затрат на терапию «спасения» и создает предпосылки для улучшения качества жизни за счет сокращения частоты и выраженности таких тягостных побочных действий химиотерапии, как тошнота и рвота.

Палоносетрон рекомендован в качестве предпочтительного препарата из группы антагонистов 5-НТ3-рецепторов для предотвращения химио- и радиоиндуцированных рвоты и тошноты международными и российскими руководствами (MASCC, ASCO, NCCN, ESMO, RUSSCO).