Сравнительная эффективность курсовой инъекционной терапии Инъектраном или в комбинации с Ферматроном у пациентов с остеоартритом голеностопных суставов на фоне базового приема Генитрона

Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование

Таблица 2. Характеристика клинических показателей у пациентов разных групп перед началом терапии

Таблица 3. Характеристика параклинических и лабораторных показателей у пациентов разных групп перед началом терапии

Рис. 1. Динамика изучаемых показателей в первой группе на фоне лечения

Таблица 4. Динамика клинических и лабораторных показателей эффективности терапии в первой группе

Рис. 2. Динамика изучаемых показателей во второй группе на фоне лечения

Таблица 5. Динамика клинических и лабораторных показателей эффективности терапии во второй группе

Рис. 3. Динамика изучаемых показателей в третьей группе на фоне лечения

Таблица 6. Динамика клинических и лабораторных показателей эффективности терапии в третьей группе

Введение

Остеоартрит (ОА) – заболевание, развивающееся в результате различных механических и биологических факторов, нарушающих существующее равновесие между процессами деградации и синтеза во всех компонентах матрикса, прежде всего в суставном хряще.

Распространенность ОА в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений у лиц старше 65 лет [1]. При этом женщины болеют ОА почти в два раза чаще мужчин. Как правило, поражаются коленные и тазобедренные суставы, что нередко приводит к инвалидизации [2].

Остеоартрит – мультифакториальное заболевание. Помимо возраста и пола в качестве факторов риска его развития рассматривают наследственную предрасположенность, избыточную массу тела и т.д. [3].

Несмотря на высокую медико-социальную значимость заболевания, стандартов оказания помощи при поражении голеностопного сустава не существует. Действующий стандарт по оказанию помощи больным артрозами 2005 г. предписывает использовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС). Этиопатогенетическая терапия не предлагается [4]. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению остеоартроза 2016 г. не нашли широкого применения в клинической практике. Кроме того, на современном этапе развития отечественного здравоохранения рекомендательные согласительные документы необязательны для исполнения. Поэтому в клинической практике часто руководствуются зарубежными клиническими рекомендациями и протоколами лечения больных ОА. Наиболее востребованы рекомендации экспертов Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза 2016 г. – используются при лечении кокс- и гонартрозов. Рекомендации экспертов Национального института здоровья и качества медицинской помощи по ведению страдающих остеоартритом применимы топографически ко всем суставам, в том числе голеностопным [5]. Согласно данному документу, в качестве начальной фармакотерапии целесообразны топические НПВП, несмотря на то что максимальная их концентрация составляет всего 15% от концентрации системных НПВП, назначаемых в аналогичной дозе. Возможно также применение парацетамола, при неэффективности которого предлагается использовать пероральные НПВП, в том числе ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 2 (мелоксикам, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, ацеклофенак и др.), или опиоидные анальгетики (трамадол) в течение короткого периода времени в дополнение к парацетамолу или вместо него.

В отношении хондропротекторов (глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата), а также солей гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения экспертная группа рекомендует продолжить исследования. При интенсивном болевом синдроме может быть целесообразно внутрисуставное введение ГКС (метилпреднизолона или триамцинолона). В случае неэффективности терапевтических мер показано хирургическое лечение – эндопротезирование.

Целью данного исследования стала оценка влияния инъекционной терапии хондроитина сульфатом, а также комплексной инъекционной терапии хондроитина сульфатом и гиалуронатом натрия на фоне базового приема мелоксикама на функциональный и объективный статус пораженного голеностопного сустава.

Материал и методы

С 2017 по 2018 г. проведено наблюдение за 100 пациентами с начальными стадиями посттравматического и идиопатического ОА голеностопного сустава (первая или вторая степень по классификации Келлгрена – Лоуренса).

При разработке критериев включения/исключения учитывался зарубежный опыт проведения аналогичных исследований [6–9].

В наблюдение были включены пациенты, соответствующие следующим критериям:

• амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 45 лет;
• посттравматический или идиопатический ОА голеностопного сустава первой или второй степени, подтвержденный как минимум одной рентгенографией в течение трех месяцев до включения в исследование и протекающий с периодами выраженного обострения, чаще сезонного, признаками стойкого синовита, умеренными изменениями в гемограмме воспалительного характера;
• ОА, установленный на основании критериев Американской коллегии ревматологов 1987 г.;
• боль при ходьбе ≥ 30 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ);
• обязательное соблюдение указаний врача.

Критерии исключения:

• возраст менее 45 лет;
• боль при ходьбе < 30 мм по ВАШ;
• рентгенологическое поражение сустава третьей или четвертой степени по классификации Келлгрена – Лоуренса;
• хирургическое лечение ОА в анам­-незе;
• болезни крови;
• прием антикоагулянтов;
• вторичный ОА на фоне иммуновоспалительных заболеваний суставов;
• прием ГКС в течение месяца до проведения исследования;
• тяжелые заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы;
• фенилкетонурия;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 12 месяцев;
• непереносимость НПВП, в том числе аспириновая бронхиальная астма;
• сахарный диабет 1-го типа;
• онкологические заболевания;
• беременность, период лактации;
• отсутствие письменного согласия на осмотр и лечение.

Исследование предполагало три обязательных визита: первый – перед лечением, второй – через три месяца терапии (промежуточные результаты), третий – через шесть месяцев (окончательные результаты). Консервативное лечение пациентов первой группы (n = 35) заключалось в применении инъекционного препарата из группы хондропротекторов хондроитина сульфата (Инъектрана) 200 мг № 30 через день внутримышечно и НПВП мелоксикама (Генитрон) 15 мг внутримышечно первые три дня с переходом в дальнейшем на его пероральные формы – до 14 дней. Во второй группе (n = 35) использовали комбинацию хондроитина сульфата (Инъектрана) в той же дозе с препаратом гиалуроновой кислоты (Ферматроном) 1% в преднаполненном шприце 2 мл № 2 с интервалом семь дней в полость голеностопного сустава и мелоксикам (Генитрон) в той же дозе. Пациенты третьей группы (n = 30) получали только мелоксикам (Генитрон) в аналогичной дозе в течение 14 дней. Учитывая относительно длительное применение НПВП, для гастропротекции всем больным был назначен Омепразол перорально. Режим применения – по 20 мг два раза в сутки в течение 14 дней.

Выбор препаратов был обусловлен наличием обширной доказательной базы по применению хондроитина сульфата и гиалуроната натрия при ОА, а также их хорошей переносимостью. Кроме того, данные лекарственные средства рекомендованы для лечения ОА ведущими международными экспертными организациями [10–12].

В препарате Инъектран хондроитина сульфат представлен в виде гомогенизированной субстанции MV 7-13 kDa. Его оптимальная абсорбция и биодоступность обеспечиваются низким молекулярным весом, терапевтический эффект – близким к составу хряща человека соотношением сульфатных групп. Так, соотношение хондроитина-4 и -6 сульфата составляет 2:1, что является маркером молодости хряща. Результаты последних исследований убедительно доказали, что с возрастом в хрящевой ткани уменьшается содержание хондроитина-4 сульфата и увеличивается содержание хондроитина-6 сульфата. Хондроитина-4 сульфат лучше аккумулирует влагу и обладает лучшими амортизационными свойствами [13]. Хондроитина сульфат – структурный модулятор, который, интегрируясь в структуры хрящевой ткани, стимулирует ее синтез и подавляет деструкцию. Его своевременное и регулярное применение обеспечивает торможение, стабилизацию и профилактику развития деструктивных процессов в суставе.

Ферматрон 1%-ный относится к четвертому поколению препаратов гиалуроновой кислоты, имеет оптимальный молекулярный вес 1,1–2,2 млн Да, в большей степени соответствующий молекулярному весу нормальной синовиальной жидкости человека. Он изготовлен путем бактериальной ферментации. Стерилизация препарата проводится с помощью микромембранной фильтрации с сохранением его максимальной нативности. Стабилизация рН осуществляется фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому. Гиалуроновая кислота влияет на синовиальный гомеостаз путем восстановления вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, стабилизации коллагеновых волокон капсулы и лигаментарного аппарата, восстановления скорости транспорта метаболитов от клеток через синовиальную среду в лимфатические сосуды и поддержания нормального уровня транссиновиального обмена за счет барьерной и механической функции. На микроуровне происходит восстановление вязкоэластичного окружения клеточных структур синовиальной оболочки, ноцицепторов, угнетение миграции, фагоцитоза и высвобождения простагландинов, а также стимуляция выработки эндогенной гиалуроновой кислоты синовиоцитами [14]. Учитывая наличие разных доз дериватов гиалуроновой кислоты, Ферматрон 1%-ный был выбран из фармакоэкономических соображений и вследствие лучшей переносимости при введении в голеностопный сустав.

Мелоксикам (Генитрон) обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим действием. Данный препарат относится к классу оксикамов, производных эноловой кислоты. Мелоксикам ингибирует синтез простагландинов в результате избирательного подавления ферментативной активности ЦОГ-2. При этом синтез простагландинов в области воспаления подавляется в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках.

Оценка эффективности терапии проводилась по клиническим, параклиническим и лабораторным показателям. Изменение объема движений больного сустава (амплитуда в градусах) констатировали клинически, выраженности синовита – по результатам ультразвукового исследования. Динамику болевого синдрома определяли по ВАШ. Оценка неспецифического воспалительного процесса проводилась по результатам лабораторных исследований. В частности, определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ).

При анализе результатов использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты

В таблице 1 представлена характеристика больных, включенных в исследование. Среди них преобладали женщины в возрасте 56–65 лет с длительностью ОА от пяти до десяти лет, второй степени дегенеративного процесса в период обострения.

Исходные клинические, параклинические и лабораторные показатели представлены в табл. 2 и 3.

Статистически значимых различий в отношении исследуемых критериев в группах не обнаружено (p ≥ 0,1).

Все больные успешно прошли курс назначенной терапии.

Изменение показателей эффективности лечения у пациентов первой группы представлено на рис. 1. У большинства получавших Инъектран амплитуда сгибания и разгибания во время второго визита статистически значимо увеличилась (p < 0,05), однако к третьему визиту она снизилась. Изменение пронации/супинации стопы оказалось статистически незначимым (p ≥ 0,1). Степень боли уменьшилась на 25 мм к моменту второго визита (p < 0,01) и незначительно увеличилась к концу наблюдения. Выраженность синовита также снижалась, но не всегда это носило достоверный характер. Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении лабораторных показателей (табл. 4).

Более выраженной оказалась динамика исследуемых показателей во второй группе (рис. 2).

В группе Инъектрана и Ферматрона наблюдались аналогичные изменения. Однако они были более значительными. Так, интенсивность болевого синдрома к третьему визиту снизилась на 35 мм (p < 0,01), при этом положительная динамика отмечалась в течение всего периода наблюдения. Амплитуда сгибания и разгибания значимо возрастала на фоне лечения, однако изменение пронации/супинации стопы оказалось недостоверным (p ≥ 0,1). В отличие от первой группы динамика морфологических изменений была статистически значимой (p < 0,01). Лабораторные показатели также имели позитивную динамику, а в случае СРБ – даже достоверную (табл. 5).

Сравнение результатов лечения в первой и второй группах показало, что применение исследуемых препаратов было эффективным. Однако совместное использование Инъектрана и Ферматрона на фоне базового приема Генитрона обеспечивало синергизм лечебного воздействия, о чем свидетельствует динамика клинических и параклинических показателей.

В третьей группе также наблюдалась положительная динамика оцениваемых показателей. Однако в отношении большинства из них не отмечено статистической достоверности результатов, за исключением выраженности боли и синовита во время второго визита. Как и в первой группе, указанные показатели ухудшились к третьему визиту (рис. 3, табл. 6).

Обсуждение результатов

Анализ полученных результатов свидетельствует, что терапии в первую очередь различались по выраженности клинических и параклинических эффектов. Так, у большинства получавших Инъектран и Ферматрон в дополнение к Генитрону к концу наблюдения клинические, параклинические и сонографические показатели статистически значимо улучшились, среди лабораторных – достоверно изменился только уровень СРБ. Кроме того, только во второй группе положительная динамика сохранялась как во время второго, так и во время третьего визита. Ни в первой, ни в третьей группах такой закономерности не выявлено. Объяснением данного факта могут служить особенности фармакодинамики используемых препаратов – хондроитина сульфата, гиалуроновой кислоты, мелоксикама. Возможно, при взаимодействии хондроитина сульфата с гиалуроновой кислотой первая субстанция протектирует последнюю от разрушающего воздействия факторов агрессии, в частности гиалуронидазы и аггрекиназы, путем угнетения их активности и потенцирования противовоспалительного действия, а также регуляторного эффекта на метаболизм околосуставного хряща.

Заключение

На амбулаторном этапе среди пациентов с начальными стадиями ОА голеностопного сустава следует выделять когорту с преобладанием в клинической картине фазы обострения по типу артритической. Таковая характеризуется стойким синовитом и изменением лабораторных показателей, ассоциированных с воспалением.

Использование в качестве комплексного консервативного лечения ОА голеностопного сустава препаратов Инъектран, Ферматрон и Генитрон достоверно позволяет добиться раннего клинического ответа. Причиной достижения значимых показателей может быть взаимодействие хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты. В частности, хондроитина сульфат защищает гиалуроновую кислоту от воздействия гиалуронидазы и аггрекиназы путем угнетения их активности и потенцирования противовоспалительного действия, а также регуляторного эффекта на метаболизм хряща.

При определении выраженности эффекта предложенной схемы амбулаторного лечения ОА голеностопного сустава первой и второй степени оценка синовита и лабораторных показателей воспаления была значимой, но не всегда статистически доказательной.

Полученные результаты позволяют рекомендовать предложенную схему терапии (хондроитина сульфат плюс гиалуроновая кислота плюс мелоксикам) для включения в регламентирующие документы по лечению больных ОА голеностопных суставов при условии получения достаточной доказательной базы.