Старт терапии сахарного диабета с комбинации инсулина деглудек и инсулина аспарт или перевод на нее с других режимов у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа*

Рис. 1. Изменение HbA1c в течение периода наблюдения в зависимости от вида терапии после перевода на ИДегАсп, среднее значение (95% ДИ), %

Рис. 2. Изменение массы тела в течение периода наблюдения в зависимости от вида терапии после перевода на ИДегАсп, среднее значение (95% ДИ), кг

Эпизоды гипогликемии, имевшие место до начала использования ИДегАсп (исходный уровень) и до EOS или отмены

Сахарный диабет (СД) 2 типа приобрел эпидемический характер. Согласно данным Международной диабетической федерации, на 1 января 2021 г. в мире насчитывалось 537 млн больных, из них практически 90% с СД 2 типа [1].

Ключевым звеном патогенеза СД 2 типа принято считать инсулинорезистентность, на фоне которой на начальных этапах формируется компенсаторная гиперинсулинемия, ведущая к истощению инсулярного аппарата с недостаточной секрецией инсулина. Поэтому наряду с пер­оральной сахароснижающей терапией многие пациенты с СД 2 типа получают инсулинотерапию.

Инициация инсулинотерапии, как правило, осуществляется в виде монотерапии базальным инсулином длительного действия или двухфазным препаратом инсулина в комбинации с пер­оральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или без них.

Целевых показателей гликемии чаще всего не позволяет достигать клиническая инертность, заключающаяся в неспособности или нежелании интенсифицировать терапию. Так, при недостижении целевых показателей гликемии за три – шесть месяцев следует провести интенсификацию терапии путем титрации дозы инсулина.

Причины клинической инертности разнообразны и могут зависеть как от врачей, так и от пациентов [2]. Преодолеть барьеры с обеих сторон можно при наличии таких схем инсулинотерапии, которые сокращают количество введений инсулина до одного или двух, ассоциируются с меньшим риском гипогликемических состояний и обладают большей гибкостью, особенно по сравнению с базис-болюсными схемами.

Инсулин деглудек/инсулин аспарт (ИДегАсп, Райзодег®, компания «Ново Нордиск», Дания) – комбинированная лекарственная форма базального инсулина деглудек и прандиального инсулина аспарт с фиксированным соотношением компонентов.

ИДегАсп – первый и единственный растворимый комбинированный препарат, содержащий 70% аналога инсулина сверхдлительного действия деглудек и 30% аналога инсулина ультракороткого действия аспарт в одной инъекции, обеспечивающий потребность как в базальном, так и в прандиальном инсулине [3].

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), предусмотренных программой BOOST [4–8], у пациентов с СД 2 типа при применении ИДегАсп продемонстрирован хороший гликемический контроль с низким риском развития гипогликемий, возможностью гибкого режима дозирования и низкой ежедневной инъекционной нагрузкой.

РКИ общепризнаны золотым стандартом для сравнения эффективности и безопасности различных схем и методов лечения, однако они ограничены определенным дизайном и критериями включения.

Результаты исследований в повседневной клинической практике дополняют данные РКИ.

Именно это побудило провести исследование в условиях реальной клинической практики для оценки клинических исходов у пациентов с СД 2 типа, начавших сахароснижающую терапию с ИДегАсп или перешедших на ИДегАсп с других режимов терапии согласно местной клинической практике в шести странах мира, таких как Австралия, Индия, Малайзия, Филиппины, Саудовская Аравия и ЮАР (исследование ARISE).

Надо отметить, что ранее было проведено ретроспективное исследование, показавшее снижение гликемии натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c) после 12 месяцев лечения ИДегАсп в смешанной популяции пациентов с СД 2 типа, ранее получавших инсулинотерапию, но не ИДегАсп [9]. В проспективном японском исследовании с участием больных СД 2 типа, ранее получавших базальный инсулин с дополнительным введением инсулина короткого действия или без такового, установлено, что переход на ИДегАсп ассоциировался с поддержанием контроля гликемии, снижением потребности в суточной дозе общего и базального инсулина, а также со сходной частотой развития легкой гипогликемии по сравнению с исходной терапией [10].

Потребность в проведении многоцентрового исследования в реальной клинической практике оставалась актуальной для получения данных, позволяющих экстраполировать результаты программы РКИ BOOST на значительно более обширную популяцию пациентов.

Исследование реальной клинической практики ARISE было 26-недельным, открытым, неинтервенционным. Анализу подверглись данные 1102 взрослых пациентов с СД 2 типа, которые либо начали сахароснижающую терапию с ИДегАсп, либо перешли на ИДегАсп после других режимов лечения (пероральные сахароснижающие препараты, базальный инсулин, базис-болюсный режим инсулинотерапии, готовые смеси инсулина, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1)) в соответствии с местной клинической практикой [11]. ПССП включали производные сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 и ингибиторы α-глюкозидазы.

У взрослых пациентов с СД 2 типа начало сахароснижающей терапии с ИДегАсп или перевод на нее с других режимов терапии ассоциировались со статистически значимым улучшением гликемического контроля, более низкой дозой инсулина (у получавших инсулин до исследования) и частотой гипогликемий.

Результаты данного исследования в условиях реальной клинической практики дополняют совокупность данных РКИ, оценивающих влияние старта сахароснижающей терапии с ИДегАсп или перевода на ИДегАсп у пациентов с СД 2 типа.

Дизайн исследования

Исследование отвечало всем требованиям доказательной медицины.

Дизайн исследования предусматривал исходный визит, во время которого после получения информированного согласия начинали лечение, визиты для наблюдения в соответствии с местной клинической практикой и визит в конце исследования.

Решение о начале сахароснижающей терапии с использования ИДегАсп или переводе на нее с других режимов терапии принималось до исходного визита и не зависело от решения о включении больного в исследование.

Начальную дозу и частоту введения ИДегАсп, а также любые последующие корректировки доз определял врач. Врач также принимал решение о коррекции дозы ИДегАсп или отмене других сахароснижающих препаратов.

Включение в исследование не было конкурентным, а исследовательские центры выбирались исходя из их способности включить достаточное число участников.

Критерии включения в исследование:

• пациенты с СД 2 типа старше 18 лет;
• лечение сахароснижающими препаратами, кроме ИДегАсп, в течение не менее 26 недель.

Критерии исключения:

• предшествующее участие в исследовании;
• предшествующее лечение ИДегАсп;
• аллергическая реакция на активную фармацевтическую субстанцию или любой из вспомогательных компонентов, указанных в местной инструкции по применению ИДегАсп;
• недееспособность по причине психического заболевания;
• нежелание участвовать в исследовании или языковой барьер, который мог бы привести к недостаточному пониманию или сотрудничеству.

Данные из всех 65 исследовательских центров шести стран собраны за период с августа 2019 г. по декабрь 2020 г.

Цели и конечные точки

Первичная цель исследования – изучить гликемический контроль (изменение уровня HbA1c относительно исходного) и некоторые другие клинические результаты, полученные после начала сахароснижающей терапии с ИДегАсп или перевода на ИДегАсп с других режимов лечения.

Вторичная цель – изучить клиническое применение ИДегАсп в реальных амбулаторных условиях с анализом причин начала или прекращения лечения.

Вторичные конечные точки включали долю достигших уровня HbA1c < 7,0% по окончании лечения и долю достигших уровня HbA1c ниже предварительно определенного индивидуального целевого уровня на момент окончания исследования. Индивидуальные целевые диапазоны были следующие: < 6,5%, от 6,5 до < 7,0%, от 7,0 до < 7,5%, от 7,5 до < 8,0% и ≥ 8,0%.

Анализировали динамику гликемии плазмы натощак (ГПН), изменение дозы базального и прандиального инсулина, массы тела к концу исследования, а также частоту эпизодов легкой гипогликемии, в том числе в ночное время, возникших в течение четырех недель до начала использования ИДегАсп и в течение четырех недель до окончания исследования, а также тяжелых эпизодов гипогликемии, возникших в течение 26 недель до начала лечения ИДегАсп и в течение 26 недель исследования. Частота эпизодов гипогликемий представляла собой дополнительные конечные точки исследования.

Легкая гипогликемия определялась как эпизод с симптомами и/или самостоятельно измеренным значением глюкозы крови ≤ 3,9 ммоль/л, как ночной эпизод при восприятии пациента вероятной гипогликемии в ночное время. Тяжелой гипогликемией считался эпизод гипогликемии, требующий посторонней помощи.

Изучены также причины начала лечения ИДегАсп на исходном этапе, а также причины прекращения лечения ИДегАсп и данные о количестве прекративших лечение.

Результаты исследования

Демографические и клинические характеристики исследуемой популяции

В исследовании 1102 пациента начали сахароснижающую терапию ИДегАсп или были переведены на ИДегАсп с других режимов терапии. Они были включены в популяцию полного анализа.

Завершили 26-недельное исследование 92,1% участников.

Средний возраст больных в момент исходного визита составлял 58,60 (12,23) года, средний уровень HbA1c – 9,80 (1,99) %, средняя продолжительность СД – 13,3 (8,33) года.

Из 1057 участников, ранее получавших сахароснижающие препараты, 35,1% применяли только ПССП, 21,9% – смешанный инсулин (± ПССП), 21,8% – базальный инсулин (± ПССП), 13,0% – инсулин в базис-болюсном режиме (± ПССП), 8,2% – арГПП-1 ± инсулин (± ПССП).

Диабетическая нейропатия имела место у 216 (24,7%) пациентов, диабетическая нефропатия – у 178 (20,3%), сердечно-сосудистое заболевание – у 150 (17,1%), диа­бетическая ретинопатия – у 102 (11,6%), заболевание периферических сосудов – у 15 (1,7%).

Расчет целевого уровня HbA1c осуществлялся индивидуально.

В начале лечения 52,2% (n = 575) участников исследования получали ИДегАсп один раз в сутки, 47,6% (n = 525) – два раза в день. Частота дозирования была описана как «другая» у двух пациентов. Средняя начальная суточная доза ИДегАсп составляла 35,9 ЕД в общей популяции исследования и 24,3 ЕД у пациентов, ранее принимавших только ПССП.

У 62,7% пациентов индивидуальный целевой показатель HbA1c составлял от 7,0 до < 7,5%.

Наиболее частой (93,1%) причиной назначения ИДегАсп была необходимость улучшения контроля гликемии.

В качестве причин начала лечения ИДегАсп также указывались возможное снижение риска развития гипогликемии (26,4%), гибкость режима дозирования (26,0%), меньшее число инъекций по сравнению с базис-болюсной инсулинотерапией (25,1%), а также отсутствие необходимости в ресуспендировании препарата (8,9%).

Контроль гликемии

Среднее значение HbA1c на исходном визите составляло 9,7%, на заключительном – 8,3%. Показатели HbA1c были статистически значимо ниже в момент окончания исследования по сравнению с исходным уровнем (расчетное различие -1,4% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -1,51; -1,29; p < 0,0001) (рис. 1). Статистически значимое снижение уровня HbA1c зарегистрировали во всех подгруппах предшествующего лечения (см. рис. 1). Снижение было наибольшим у получавших только ПССП (расчетное различие -2,00% (95% ДИ -2,17; -1,85); p < 0,0001) и наименьшим у находившихся на базис-болюсной инсулинотерапии (расчетное различие -0,90% (95% ДИ -1,20; -0,52); p < 0,0001) и смешанном инсулине (расчетная разница -0,90% (95% ДИ -1,17; -0,64); p < 0,0001).

Статистически значимое уменьшение HbA1c до окончания исследования по сравнению с исходным уровнем зарегистрировали во всех шести странах, при этом наибольшим оно было в когорте пациентов из Саудовской Аравии (расчетное различие -2,00% (95% ДИ -2,31; -1,78); p < 0,0001), наименьшим – в когорте пациентов из Австралии (расчетное различие -0,80% (95% ДИ -1,05; -0,56); p < 0,0001).

Кроме того, в общей исследуемой популяции до окончания исследования зарегистрировано значимое снижение ГПН относительно исходного уровня (расчетная разница -2,70 ммоль/л (95% ДИ -2,98; -2,46); p < 0,0001).

Доза инсулина

У получавших инсулинотерапию (только базальный инсулин, инсулин в базис-болюсном режиме или готовую смесь инсулина) исходно средняя общая суточная доза инсулина составляла 49,1 ЕД, в момент окончания исследования – 48,1 ЕД. При этом к моменту окончания исследования констатировано статистически значимое  увеличение суточной дозы прандиального компонента инсулина по сравнению с исходной дозой. Так, средняя суточная доза прандиального компонента инсулина исходно составляла 15,6 ЕД. В момент окончания исследования она повысилась до 17,0 ЕД (расчетная разница 1,80 ЕД (95% ДИ 0,62–3,02); p = 0,0031). В отношении базального компонента инсулина отмечено статистически значимое снижение суточной дозы относительно исходной. Если исходно доза базального компонента инсулина составляла 33,50 ЕД, то в момент окончания исследования – 31,30 ЕД (расчетная разница -2,30 ЕД (95% ДИ -3,51; -1,01); p = 0,0004).

Статистически значимое снижение общей суточной дозы инсулина зарегистрировано и у тех, кто ранее получал готовые смеси инсулина и инсулинотерапию в базис-болюсном режиме. Суточная доза инсулина снизилась с 56,8 до 52,6 ЕД в подгруппе, получавшей готовые смеси инсулина (расчетное различие -5,9 ЕД (95% ДИ -8,94; -2,90); p = 0,0002) и с 68,3 и 54,2 ЕД в подгруппе базис-болюсной инсулинотерапии (расчетная разница -13,80 ЕД (95% ДИ -18,24; -9,27); p < 0,0001).

Гипогликемии

Зарегистрировано значительное снижение частоты легкой гипогликемии (относительный риск (ОР) 0,46 (95% ДИ 0,30–0,71); p = 0,0004), легкой ночной гипогликемии (ОР 0,23 (95% ДИ 0,12–0,44); p < 0,0001) и тяжелой гипогликемии (ОР 0,06 (95% ДИ 0,02–0,24); p < 0,0001) после начала лечения или перехода на ИДегАсп (таблица).

Масса тела

Анализ динамики массы тела продемонстрировал статистически значимое ее снижение в общей популяции по сравнению с исходным уровнем (расчетное различие -1,00 кг (95% ДИ -1,51; -0,52); p < 0,0001) (рис. 2), что соответствовало данным вторичного анализа.

Использование ресурсов здравоохранения

Начало использования ИДегАсп привело к значимому снижению частоты самостоятельно зарегистрированных пациентами амбулаторных визитов (ОР 0,44 (95% ДИ 0,35–0,54); p < 0,0001), обращений в отделения неотложной помощи (ОР 0,22 (95% ДИ 0,11–0,44); p < 0,0001), количества пропущенных рабочих дней (ОР 0,06 (95% ДИ 0,03–0,14); p < 0,0001) и госпитализаций в стационар (ОР 0,24 (95% ДИ 0,14–0,41); p < 0,0001).

Нежелательные явления

В период исследования зарегистрировано всего 172 нежелательных явления (НЯ) у 99 больных. Большинство НЯ классифицированы как маловероятно связанные с лечением ИДегАсп. Только у одного пациента НЯ классифицировано как вероятно связанное с лечением ИДегАсп. Это была тяжелая гипогликемия, приведшая к падению и перелому бедренной кости.

Обсуждение результатов

У пациентов с СД 2 типа, включенных в проспективное неинтервенционное исследование в условиях реальной клинической практики, применение ИДегАсп в течение 26–36 недель ассоциировалось со значительным снижением уровня HbA1c, ГПН, массы тела, дозы инсулина, а также частоты тяжелых, легких и легких ночных эпизодов гипогликемий по сравнению с исходными показателями.

Статистически значимое улучшение показателей HbA1c наблюдалось у пациентов во всех шести странах, при этом наибольшее – в Саудовской Аравии, наименьшее – в Австралии.

Сравнение степени снижения уровня HbA1c в зависимости от исходно получаемой сахароснижающей терапии показало схожие результаты. Однако более значительным оно было у получавших только ПССП. Анализируя причины исходно высокого значения HbA1c у пациентов данной подгруппы, исследователи сделали заключение о наличии клинической инертности, а также недоверия к инсулину или страха перед инъекциями.

Следует отметить, что доля пациентов, достигших целевого показателя HbA1c < 7,0%, в момент окончания исследования численно превосходила таковую на исходном этапе.

Значимое снижение ГПН наряду с уменьшением HbA1c было достигнуто без увеличения риска гипогликемий.

Следует подчеркнуть, что базальный компонент фиксированной комбинации – инсулин деглудек имеет очень низкую фармакокинетическую и фармакодинамическую вариабельность по сравнению с другими базальными инсулинами, что позволяет меньше беспокоиться о сложностях титрации дозы, а прандиальный компонент – инсулин аспарт удовлетворяет физиологическим потребностям после обильного приема пищи с меньшим риском развития поздней постпрандиальной гипогликемии.

Именно страх перед развитием гипогликемии является основной причиной клинической инертности в титрации дозы инсулина как среди пациентов с СД 2 типа, так и среди врачей. Снижение риска гипогликемий было второй наиболее частой причиной выбора врачами ИДегАсп для начала лечения.

Еще одним барьером в инициации инсулинотерапии у больных СД 2 типа является прибавка веса. В данном исследовании после лечения ИДегАсп наблюдалось снижение массы тела на 1 кг как в общей популяции, так и в подгруппах, ранее получавших только ПССП, базальный инсулин и инсулинотерапию в базис-болюсном режиме. Несомненно, причины такого результата различны в подгруппах и зависят от исходной терапии производными сульфонилмочевины (особенно в Саудовской Аравии и Индии), а также от суточной дозы инсулина у ранее получавших инсулин в базис-болюсном режиме.

Низкий риск гипогликемических состояний позволял пациентам воздерживаться от перекусов, обусловленных страхом развития гипогликемии.

Немаловажно, что после старта сахароснижающей терапии с ИДегАсп или перевода на ИДегАсп отмечалось сокращение количества амбулаторных визитов, обращений в отделения неотложной помощи, пропущенных рабочих дней и госпитализаций, связанных с сахарным диабетом и его осложнениями, а также обращений в отделения неотложной помощи, госпитализаций и пропущенных рабочих дней, связанных с тяжелой гипогликемией. Эти данные обнадеживают и подтверждают улучшения на фоне терапии ИДегАсп, зарегистрированные по клиническим показателям.

В целом результаты данного проспективного неинтервенционного 26-недельного исследования в условиях реальной клинической прак­тики, проведенного в шести странах, соответствуют данным, полученным в программе клинических исследований BOOST [4–8].

Результаты РКИ и реальной клинической прак­тики могут различаться отчасти из-за несоблюдения сложных режимов лечения [12]. Однако совпадение положительных данных этих исследований и программы клинических исследований BOOST может отражать преимущества применения ИДегАсп по сравнению с использованием других схем инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа. В отличие от смешанного инсулина, такого как двухфазный инсулин аспарт 30/70, ИДегАсп не требует ресуспендирования перед каждой инъекцией и обеспечивает гибкость во времени введения с основным приемом пищи в течение дня [13]. Это позволяет пациентам выбирать удобное время для основного приема пищи, так как нет необходимости есть в одно и то же время каждый день. Применение ИДегАсп также может быть предпочтительнее базис-болюсных схем инсулинотерапии с точки зрения простоты, сокращения расходов, так как требуется меньше игл и тестов для мониторинга уровня глюкозы в крови, и количества инъекций, когда страх перед ними является препятствием для перехода на инсулин.