Тиоктовая кислота: точка приложения – диабетическая нейропатия

Таблица 1. Классификация диабетической нейропатии

Таблица 2. Двойные слепые плацебоконтролируемые клинические исследования эффективности АЛК [9]

Таблица 3. Клинические исследования эффективности АЛК при диабетической нейропатии [10]

Таблица 4. Метаанализ клинических исследований по данным G.S. Mijnhout и соавт. (2012)

Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее важных проблем здравоохранения вследствие опережающего все прогнозы темпа роста числа заболевших. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation – IDF), на сегодняшний день в мире насчитывается 382 млн больных СД. Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 2003 по 2030 г. число ассоциированных с СД смертей увеличится более чем на 60%. В то же время благодаря повышению качества медицинского обслуживания повышается продолжительность жизни больных СД, а значит, и частота осложнений СД, лечение которых требует все больше экономических, социальных, интеллектуальных ресурсов.

Течение СД в 60–90% случаев осложняется диабетической нейропатией, повышающей риск сердечно-сосудистой смерти и смерти в первую очередь вследствие развития синдрома диабетической стопы. Примерно у 41% больных СД 1 и 2 типа диагностирована диабетическая нефропатия [1], через 10 лет приводящая к развитию почечной недостаточности. Ангиоретинопатия диагностируется у 38% больных, при этом заболевании риск потери зрения у пациентов с СД повышен в 25 раз [2].

Макроангиопатия стала еще одной проблемой диабетологии. Ею обусловлено приблизительно 70% смертей среди больных СД 2 типа. Так, риск инфарктов миокарда при СД повышается в 3,7 раза у мужчин и в 5,9 раза у женщин, инсульта – в среднем в 6 раз. Необходимо отметить, что уже на этапе выявления СД 2 типа более 50% больных имеют разные стадии диабетических осложнений [2].

В основе развития поздних осложнений СД лежит гипергликемия, вызывающая метаболические нарушения. Однако хороший контроль углеводного обмена не всегда предотвращает их. Так, исследование STENO-2 показало, что, несмотря на интенсивное лечение больных в течение 13 лет не только сахароснижающими, но и гипотензивными и гиполипидемическими препаратами в сочетании с диетотерапией и изменением образа жизни, осложнения СД прогрессировали в 51% случаев [3]. Именно предшествующие компенсации периоды гипергликемии определяют риск развития и прогрессирования диабетических осложнений. Данный феномен получил название гипергликемической, или метаболической, памяти [4]. Он обусловлен многофакторными нарушениями внутриклеточной энергетики, развивающимися уже при относительно краткосрочных эпизодах гипергликемии и сохраняющимися даже в условиях хорошего контроля заболевания.

Достижение хороших или даже удовлетворительных показателей углеводного обмена сегодня является желанной, но труднодостижимой целью. Так, по данным литературы, у 2403 больных СД 2 типа уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) составляет 9,35%, что очень далеко от целевых значений. Микроальбуминурия и протеинурия отмечены у 22 и 34% больных соответственно, диабетическая ретинопатия – у 83%, диабетическая нейропатия – у 80% [5]. Именно поэтому приоритетным направлением терапевтических воздействий на сегодняшний день являются осложнения СД. Это позволит не только снизить показатели инвалидизации и смертности среди больных СД, но и повысить качество и продолжительность их жизни.

Патогенез осложнений СД сложен. И хотя в нем задействовано много факторов, ведущая роль отводится гипергликемии. Если с колебаниями среднесуточного уровня гликемии с помощью пероральных сахароснижающих препаратов и/или инсулинотерапии удается справиться, то краткосрочные подъемы уровня глюкозы в крови, связанные с приемом пищи или другими причинами, как правило, не поддаются коррекции. Однако даже краткосрочное повышение уровня глюкозы запускает в клетках ряд окислительных и воспалительных процессов, в основе которых лежит прежде всего действие продуцируемых в избытке супероксидных радикалов [6, 7]. В норме супероксидные радикалы генерируются в небольших количествах и обладают защитным действием, но в условиях хронической гипергликемии их образование повышается. Это приводит к окислительной активации полиаденозинфосфат-рибозы полимеразы, которая ингибирует гликолитический фермент – глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу.

Существуют следующие пути расщепления глюкозы на стадии образования глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата:

• альдозоредуктазный путь с аккумуляцией сорбитола в клетках;
• гексозаминовый путь, который блокирует пентозофосфатный путь и приводит к истощению запасов клеточного глутатиона;
• активация протеинкиназы С вследствие аккумуляции внутри клетки диацилглицина;
• активация редокс-сенситивного транскрипционного фактора NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), который стимулирует транскрипцию и экспрессию провоспалительных цитокинов;
• переход глицеральдегид-3-фосфата в трифосфатоксоальдегид и далее в конечные продукты гликирования (КПГ), вызывающие поражения сосудистой стенки генерализованного характера.

По мнению некоторых исследователей, данные изменения в сочетании с генетической предрасположенностью, усугубляющими факторами (алкоголь, медикаменты (изониазид, нитрофурантоин), токсические вещества (таллий)) запускают метаболические нарушения, приводящие к развитию диабетической нейропатии:

• активацию полиолового шунта – ферментативное окисление глюкозы до сорбитола и фруктозы. Эти продукты, накапливаясь в нервных клетках, изменяют осмос, конкурируют с глюкозой в синтезе миоинозитола;
• дефицит миоинозитола, который необходим для передачи нервного импульса и аксонального транспорта Na, K, Ca. Глюкоза конкурирует за транспортные системы с миоинозитолом, при этом снижается и внутриклеточный синтез миоинозитола;
• неферментативное гликирование внутри- и внеклеточных белковых структур; гликирование миелина приводит к частичной демиелинизации волокна;
• повреждающее действие окислительного стресса, сопровождающего эндоневральную гипоксию и усиленное самоокисление ненасыщенных липидов;
• антитела к инсулину, по мнению некоторых ученых, могут реагировать с фактором роста нерва, вызывая нейральную атрофию;
• поражение микрососудов вызывает ишемию нерва и приводит к повреждению аксонов.

Большое количество патогенетических факторов, по всей вероятности, объясняет топическое многообразие проявлений диабетической нейропатии, при которой возможно вовлечение в процесс практически всех нейрональных структур. Именно поэтому для постановки диагноза необходима классификация, которая бы максимально охватывала весь спектр функциональных и органических поражений нервной системы.

Отечественными и зарубежными исследователями предложены различные классификации диабетической нейропатии: в зависимости от поражения отделов нервной системы, распространенности клинических проявлений, тяжести поражения. Наиболее полной и понятной для врача-клинициста, на наш взгляд, является классификация М.И. Балаболкина (2000) (табл. 1) [8].

При диабетической нейропатии нарушения со стороны различных отделов нервной системы часто сочетаются, например к симметричной сенсорной нейропатии добавляется кардиальная автономная нейропатия.

Учитывая топическое многообразие проявлений диабетической нейропатии, а также патогенетическую многофакторность, наиболее перспективными в терапии данного заболевания остаются препараты широкого спектрального метаболического действия, в частности препараты тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты.

Альфа-липоевая кислота (АЛК) была открыта E. Snell и соавт. в 1937 г., в 1951 г. впервые выделена из экстрактов говяжьей печени, а в 1952 г. определена ее структурная формула: 1,2-дитиолан-3-валериановая кислота.

АЛК – это эндогенно образующееся вещество, имеющее большое значение для нормального энергетического обмена, поскольку действует как кофермент в мультиферментных комплексах митохондрий: дегидразе пировиноградной кислоты, ферменте, который катализирует преобразование пировиноградной кислоты в ацетил-кофермент А (активный ацетат) (возникает NADH через цепь процесса дыхания-аденозинтрифосфата); альфа-дегидразе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование альфа-кетоглутарата в сукцинил-кофермент А (возникает NADH через цепь процесса дыхания-аденозинтрифосфата); дегидразе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.

Во всех трех случаях АЛК связана через аминовую группу остатка лизина с центральным компонентом ацилтрансферазы.

Фундаментальные биохимические исследования, открывшие физиологическую роль АЛК в метаболизме, послужили поводом для изучения ее активности уже как препарата для терапии осложнений СД, особенно диабетической нейропатии.

Клинико-экспериментальными доказательствами эффективности препаратов АЛК послужили результаты исследований, проведенных еще в прошлом веке (табл. 2) [9].

Теоретическим обоснованием применения АЛК при диабетической нейропатии стало связанное с гипергликемией и сопутствующими метаболическими нарушениями усиление продукции свободных радикалов в тканях. В условиях неэффективного функционирования эндогенной антиоксидантной протективной системы это приводит к развитию окислительного стресса. Супероксидный анион вызывает угнетение NО-зависимой вазодилатации через подавление активности NО-синтазы. Повышенный сосудистый тонус снижает эндоневральный кровоток и вызывает ишемию невральных структур, которая в свою очередь усиливает продукцию NО. Этим и объясняется повреждение тканей, обусловленное окислительным стрессом.

Как было сказано выше, АЛК является антиоксидантом естественного происхождения, содержащим липамидную группу ферментного комплекса пирувата и альфа-кетокислот. Большая часть вещества не ионизирована и жирорастворима в кислой среде, что обусловливает хорошую биодоступность при приеме внутрь даже при нарушенной моторике в результате развития диабетической автономной нейропатии. АЛК улучшает эндоневральный кровоток, предотвращая подавление NО-синтазы, что в свою очередь препятствует ишемическому повреждению нерва, увеличивает скорость проведения и нормализует уровень глутатиона.

Известно, что окислительный стресc активизирует транскрипционный фактор NF-kB, который усиливает продукцию эндотелина 1 и тканевого эндотелиального фактора, что является важным патогенетическим звеном диабетической нейропатии. Этот же механизм вносит вклад в развитие болезни Альцгеймера и атеросклероза.

АЛК предотвращает редуцированную свободными радикалами активизацию транскрипционного фактора NF-kB и повышает молекулярную адгезию эффективнее других известных антиоксидантов. Кроме того, АЛК восстанавливает уровень нейропептидов спинномозговой жидкости (нейропептид Y и субстанция Р), повышающих эндоневральную утилизацию глюкозы и активность супероксид-дисмутазы и супероксид-каталазы. Доказана способность вещества нормализовать повышенные формации КПГ и снижать гексозаминовый путь, играющих ключевую роль в формировании диабетической нейропатии [6].

Позже было показано, что АЛК уменьшает нейрональную чувствительность к болевым проявлениям через селективное ингибирование нейрональных кальциевых каналов Т-типа [6].

К настоящему моменту свойства АЛК изучены как в условиях in vitro, так и в исследованиях с участием животных и человека. Так, в базах Medline и Embase опубликовано более 250 и 110 научных работ соответственно, в которых изучались эффекты и механизмы действия АЛК. В 10 плацебоконтролируемых исследованиях изучалось применение АЛК у пациентов с диабетической нейропатией. В связи с тем что наша работа адресована в первую очередь клиницистам, мы остановимся на наиболее интересных клинических исследованиях, проведенных за последние годы [10] (табл. 3).

Так, в исследовании A.S. Ametov и соавт. (2003) изучали влияние инфузионной терапии АЛК на показатели TSS и чувствительность. Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении симптомов диабетической нейропатии [11].

T. Tankova и соавт. (2004) оценивали эффективность интравенозного курса и поддерживающей пероральной терапии в отношении проявлений автономной нейропатии и лабораторные параметры окислительного стресса. Было отмечено положительное влияние терапии на симптомы заболевания и повышение плазменных антиоксидантных показателей [12].

J.R. Hahm и соавт. (2004) изучали динамику нейропатических симптомов по оценкам врачей и пациентов. Авторы отметили, что улучшение симптоматики было зарегистрировано в отсутствие достоверных изменений уровня глюкозы и HbA1c [13].

Работа D. Ziegler и соавт. (2006) продемонстрировала уменьшение болевых проявлений на фоне снижения выраженности симптомов и нейрональных нарушений [14].

A. Burekovic и соавт. (2008), проанализировав влияние внутривенного курса с последующей пероральной терапией на субъективные и объективные проявления диабетической нейропатии, получили убедительные данные об уменьшении симптомов заболевания [15].

Достоверное улучшение неврологических симптомов в группе АЛК по сравнению с группой плацебо зафиксировано также X.M. Gu и соавт. (2010) [16].

Проведенная A.S. Ametov и соавт. (2010) оценка эффективности внутривенного назначения АЛК по шкалам TSS NIS-LL достоверно показала эффективность трехнедельного курса терапии [17].

Интерес представляет исследование D. Ziegler и соавт. (2011). В течение четырех лет авторы анализировали влияние пероральной терапии АЛК у пациентов с дистальной симметричной сенсомоторной формой диабетической нейропатии. Была достоверно показана эффективность длительного приема АЛК у больных с выраженными изменениями периферической нервной системы [18].

Таким образом, проведенные исследования доказали эффективность препаратов АЛК при диабетической нейропатии в разных терапевтических режимах. Однако с точки зрения доказательной медицины высшей оценкой обоснования использования того или иного лекарственного препарата служит независимый метаанализ проведенных клинических исследований. В отношении АЛК он был сделан G.S. Mijnhout и соавт. в 2012 г. [19]. Критериями отбора клинических исследований стали:

• рандомизированность и плацебо-контроль;
• исследуемая популяция – больные СД с болевой формой периферической диабетической нейропатии;
• использование шкалы симтомов нейропатии (TSS).

Данным требованиям при анализе более чем 350 работ отвечали, по мнению автора, только четыре. Эти исследования приведены в табл. 4.

Анализ позволил сделать следующие выводы: внутривенное введение АЛК уже в краткосрочной перспективе приводит к значительному и клинически значимому уменьшению выраженности симптомов диабетической периферической нейропатии, является оправданным и весьма эффективным для пациентов, у которых не был достигнут желаемый результат при пероральном приеме препарата.

Положительный эффект применения АЛК при СД не ограничивается влиянием на нервную систему. Так, при использовании метода капилляроскопии и лазерной допплеровской флоуметрии показано положительное воздействие препарата на микроциркуляцию у больных с диабетической нейропатией [7, 8].

Со стороны углеводного обмена АЛК повышает инсулин-индуцированную утилизацию глюкозы, снижая периферическую резистентность к инсулину, ослабляет глюкозотоксичность и оказывает протекторное действие в отношении бета-клеток. Последние данные свидетельствуют о том, что АЛК ингибирует процессы глюконеогенеза в печени. Под действием АЛК увеличивается захват глюкозы клетками мышечной ткани и адипоцитами из-за транслокации транспортеров глюкозы 1-го и 4-го типа. Следовательно, АЛК в большей или меньшей степени улучшает показатели углеводного обмена, однако на фоне применения АЛК может потребоваться коррекция гипогликемической терапии [7, 10].

Одним из важных механизмов, реализующих эффекты препарата, является улучшение функции автономной нервной системы. Диабетическая автономная нейропатия участвует в нескольких механизмах, формирующих лабильное течение диабета: нарушение ощущения больными симптомов гипогликемии, адекватной секреции контринсулярных гормонов в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Нарушение секреции контринсулярных гормонов может быть обусловлено либо нарушением сигнальных путей, участвующих в прохождении сигнала, необходимого для инициации секреции гормонов, и, как следствие, снижением скорости секреции гормонов, либо повышением гликемического порога для ее начала. Не исключено, что лабильное течение диабета может быть следствием патологической адаптации организма к предыдущим гипогликемиям. Улучшая метаболизм глюкозы и функцию автономной нервной системы, АЛК восстанавливает не только секрецию контринсулярных гормонов, но и адекватную реакцию организма на адренергические и нейропенические симптомы, сопутствующие гипогликемии.

Признанием клинической эффективности препарата на национальном уровне стало включение АЛК в стандарты специализированной медицинской помощи при диабетической полинейропатии (приказы Министерства здравоохранения РФ от 24.12.2012 № 1544н и от 28.12.2012 № 1577н).

Одним из наиболее часто используемых и хорошо зарекомендовавших себя препаратов АЛК является препарат Берлитион® (компания «Берлин-Хеми/А.Менарини», Германия). Его эффективность при разных формах диабетической нейропатии многократно подтверждена клиническими работами. Так, работа М.Х. Аль-Замиль, Е.В. Брежневой (2008) показала улучшение со стороны всех видов чувствительности, а также моторного дефицита (по результатам электронейромиограммы) [20].

С.Ю. Калинченко и соавт. (2012) доказали эффективность препарата Берлитион® при эректильной дисфункции, развившейся вследствие диабетического поражения автономной нервной системы [21]. В исследовании И.Г. Хмелевской и соавт. (2008 г.) терапия препаратом Берлитион® у детей, больных СД и диабетической нейропатией, способствовала купированию субъективных симптомов диабетической нейропатии и улучшению показателей неврологического статуса и скорости проведения возбуждения [22].

На основании нескольких сотен опубликованных более чем за 50 лет исследований можно предложить несколько механизмов, обеспечивающих эффективность препарата:

1) нейротропные эффекты:

• положительное влияние на аксональный транспорт;
• уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов;
• нормализация аномального поступления глюкозы к нерву;
• предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете;
• стимуляция роста аксонов;

2) влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов:

• участие в окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот (пирувата и альфа-кетоглютарата) с активацией цикла Кребса;
• усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, повышение потребления кислорода;
• повышение основного обмена;
• нормализация глюконеогенеза и кетогенеза;
• торможение образования холестерина;

3) цитопротективное действие:

• повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С/Е, цистин/цистеин и глутатионовую);
• стабилизация митохондриальных мембран, увеличение эндоневрального кровотока;

4) влияние на реактивность организма:

• стимуляция ретикулоэндотелиальной системы;
• иммунотропное действие (снижение уровней интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли);
• противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием);

5) гепатопротективное действие:

• накопление гликогена в печени;
• торможение накопления липидов в печени (при некоторых патологических состояниях);
• повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени;

6) дезинтоксикационное действие (ФОС, медь, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.).

Таким образом, накопленный опыт применения АЛК (например, препарата Берлитион®) свидетельствует о широком спектре метаболической активности в отношении ведущих патогенетических звеньев поражения не только нервной, но и других систем при СД.