Трансдермальная гормональная система в лечении первичной дисменореи: опыт применения у пациенток раннего репродуктивного возраста

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1. Исходные характеристики пациенток (среднее ± SD)

Таблица 2. Динамика интенсивности боли по ВАШ (среднее ± SD)

Таблица 3. Динамика количества дней использования анальгетиков (среднее ± SD)

Рис. 2. Динамика физического компонента здоровья

Рис. 3. Динамика психического компонента здоровья

Рис. 4. Удовлетворенность пациенток лечением по шкале Лайкерта

Введение

Первичная дисменорея, определяемая как рецидивирующая боль внизу живота и/или пояснице, возникающая в отсутствие органической патологии со стороны органов малого таза, представляет собой актуальную проблему для здоровья девушек, особенно раннего репродуктивного возраста. Согласно глобальным данным, распространенность первичной дисменореи варьируется в широких пределах, достигая 45–85% среди женщин репродуктивного возраста, что делает ее одним из наиболее частых гинекологических состояний [1, 2]. Тяжелая форма дисменореи, характеризующаяся интенсивной болью и сопутствующими симптомами, такими как тошнота, слабость и головная боль, существенно влияет на качество жизни молодых девушек, приводя к пропускам занятий, снижению успеваемости и ограничению социальной активности [3]. По данным исследований, у пациенток с первичной дисменореей значительно снижаются показатели качества жизни по неспецифическому опроснику для оценки качества жизни SF-36 (The Short Form – 36), особенно в отношении физического функционирования, ролевой деятельности, обусловленной физическим состоянием, и общего состояния здоровья [4]. При оценке интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), у пациенток с тяжелой формой первичной дисменореи часто количество баллов достигает 7–10, что свидетельствует о выраженном болевом синдроме [5].

В настоящее время лечение пациенток с первичной дисменореей предусматривает использование фармакологических и нефармакологических методов. К первой линии медикаментозной терапии относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые эффективно купируют болевой синдром, подавляя синтез простагландинов [6]. Однако длительное применение НПВП ассоциируется с развитием нежелательных побочных эффектов, таких как гастроинтестинальные расстройства и сердечно-сосудистые осложнения, что ограничивает использование этих препаратов в долгосрочной перспективе [7].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), представляющие собой еще один эффективный метод лечения первичной дисменореи, оказывают комплексное воздействие на патогенез заболевания, включая снижение продукции простагландинов и объема менструальной кровопотери [8]. В подростковом периоде, особенно на начальных этапах применения КОК, целесообразно использовать препараты с низким содержанием этинилэстрадиола (20 мкг и менее). Это позволит минимизировать риск побочных эффектов, таких как тошнота, головная боль и нагрубание молочных желез, и повысить приверженность терапии [9].

Трансдермальные гормональные системы (ТГС) на основе этинилэстрадиола и норэлгестромина (ЕВРА) – альтернативный метод гормональной контрацепции и лечения дисменореи, характеризующийся рядом преимуществ перед КОК. Речь, в частности, идет о стабильной концентрации гормонов в плазме крови, отсутствии эффекта «первого прохождения» через печень, снижении риска пропусков приема препарата и улучшенной переносимости [10]. Систематический обзор и метаанализ показали, что ТГС на основе этинилэстрадиола и норэлгестромина обладает сопоставимой эффективностью с пероральными КОК в отношении контрацепции, снижения интенсивности боли при дисменорее и повышения качества жизни [11].

Несмотря на имеющиеся данные об эффективности ТГС у женщин репродуктивного возраста с дисменореей, количество исследований эффективности и безопасности данного метода у пациенток раннего репродуктивного возраста ограниченно. С учетом возрастающей потребности в безопасных и эффективных методах лечения первичной дисменореи у девушек раннего репродуктивного периода целью нашего исследования стала оценка эффективности и безопасности ТГС ЕВРА в лечении первичной дисменореи на основе опыта применения в отделении гинекологии Российской детской клинической больницы – филиала Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Полученные результаты могут внести вклад в разработку оптимальных стратегий лечения первичной дисменореи у пациенток данной возрастной группы.

Материал и методы

Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводилось с сентября 2024 г. по март 2025 г. и соответствовало принципам Хельсинкской декларации и требованиям GCP (Good Clinical Practice).

Критериями включения в исследование были:

• возраст от 12 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней;
• диагностированная первичная дисменорея средней и тяжелой степени, соответствующая критериям Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain) [12];
• регулярный менструальный цикл продолжительностью 21–38 дней в течение последних шести месяцев;
• отсутствие противопоказаний к применению ТГС ЕВРА (этинилэстрадиол/норэлгестромин);
• подписанное добровольное информированное согласие от родителей (или законных представителей) и самой пациентки (для пациенток старше 15 лет).

Критерии исключения:

• вторичная дисменорея (органическая патология органов малого таза, например эндометриоз, аномалии и пороки женской репродуктивной системы, воспалительные заболевания органов малого таза);
• тяжелые сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, заболевания печени и почек);
• эндокринные нарушения (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы);
• нарушение свертываемости крови (наследственные тромбофилии);
• мигрень с аурой;
• применение гормональных препаратов (КОК, гормональные пластыри, вагинальные кольца) в течение последних трех месяцев до включения в исследование;
• гиперчувствительность к этинилэстрадиолу, норэлгестромину или любому другому компоненту ТГС ЕВРА;
• индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м² (обоснование: у пациенток с избыточной массой тела эффективность ТГС может быть снижена);
• наличие половой жизни.

После скрининга и оценки соответствия критериям включения/исключения 200 пациенток были рандомизированы на две равные группы – основную и контрольную. В основной группе применяли ТГС ЕВРА (этинилэстрадиол 33,9 мкг/норэлгестромин 203 мкг) в соответствии с инструкцией по применению: пластырь наклеивали на кожу живота, ягодицы, плеча или верхней части туловища на семь дней, затем пластырь заменяли новым (три пластыря в течение трех недель), после чего следовал семидневный перерыв. Пациентки контрольной группы получали плацебо-пластырь, идентичный по внешнему виду ТГС ЕВРА, по аналогичной схеме.

Рандомизация проводилась с использованием компьютерной программы генерации случайных чисел с блоками по 4, чтобы обеспечить равномерное распределение пациенток между группами. Распределение по группам было скрыто от исследователей и пациенток.

Длительность исследования составила три менструальных цикла (три месяца). В течение всего периода исследования пациенткам рекомендовалось вести дневник и фиксировать в нем интенсивность боли, потребность в анальгетиках и любые побочные эффекты, а также придерживаться стандартных гигиенических рекомендаций в отношении менструальной гигиены.

В качестве первичной конечной точки рассматривали изменение интенсивности боли от исходной точки до окончания третьего месяца лечения. Интенсивность боли оценивали по ВАШ ежедневно во время менструации.

Вторичными конечными точками служили:

• изменение количества дней использования анальгетиков (НПВП) во время менструации по сравнению с исходным уровнем;
• изменение качества жизни, оцениваемое с помощью опросника SF-36 [4], от исходной точки до окончания третьего месяца лечения;
• доля пациенток, сообщивших об уменьшении интенсивности боли на ≥ 50% по ВАШ;
• оценка удовлетворенности лечением пациентками и исследователями с использованием пятибалльной шкалы Лайкерта (1 – крайне неудовлетворен, 5 – полностью удовлетворен).

Оценка безопасности предполагала:

• регистрацию всех нежелательных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ) в период исследования, а также анализ серьезности НЯ и связи НЯ и ПЭ с применением ТГС ЕВРА или плацебо;
• определение изменений артериального давления и массы тела;
• проведение стандартного физикального осмотра при каждом визите.

Для оценки статистической значимости различий между группами использовали следующие методы:

• для сравнения количественных данных с нормальным распределением (интенсивность боли по ВАШ, количество дней приема анальгетиков, показатели SF-36) – t-критерий Стьюдента для независимых выборок или анализ ковариации (ANCOVA) с учетом исходных значений в качестве ковариаты;
• для сравнения количественных данных с ненормальным распределением (оценка удовлетворенности лечением) – U-критерий Манна – Уитни;
• для сравнения категориальных данных (доля пациенток с уменьшением интенсивности боли на ≥ 50%, частота НЯ и ПЭ) – критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера.

Статистическая значимость установлена на уровне < 0,05. Статистический анализ осуществлен с помощью программного обеспечения SAS, версия 9.3.

Результаты

В период с сентября 2024 г. по март 2025 г. в исследование было включено 200 пациенток, соответствовавших критериям включения/исключения. Пациентки были рандомизированы на две равные группы – основную (ТГС ЕВРА) и контрольную (плацебо). Важно отметить, что на протяжении всего периода исследования не зафиксировано ни одного случая выбывания из исследования, что обеспечивает высокую статистическую приверженность полученных результатов. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Пациентки в группах были сопоставимы по исходным демографическим и клиническим характеристикам (табл. 1). Средний возраст пациенток группы ТГС ЕВРА составил 15,2 ± 1,8 года, пациенток группы плацебо – 15,4 ± 1,7 года (p = 0,45). Средняя интенсивность боли по ВАШ на момент включения в исследование в основной группе составила 7,8 ± 1,2, в контрольной – 7,9 ± 1,1 (p = 0,67).

С помощью опросника SF-36 оценивали два компонента – PCS (Physical Component Summary) и MCS (Mental Component Summary). В группе ТГС ЕВРА PCS составил 45,2 ± 5,1, MCS – 42,1 ± 6,2; в группе плацебо – 44,8 ± 4,9 и 41,5 ± 6,0 соответственно.

Статистически значимых различий между группами по ИМТ, длительности менструального цикла и количеству дней использования анальгетиков до начала исследования не установлено (p > 0,05 для всех показателей). Данный факт подтверждает адекватную рандомизацию и обеспечивает корректное сравнение эффективности исследуемых методов.

Результаты оценки интенсивности боли по ВАШ представлены в табл. 2. В группе ТГС ЕВРА наблюдалось статистически значимое снижение интенсивности боли по сравнению с исходным уровнем после первого (p < 0,001), второго (p < 0,001) и третьего (p < 0,001) менструальных циклов. К концу третьего месяца лечения средняя интенсивность боли по ВАШ снизилась до 2,5 ± 1,0 в группе ТГС ЕВРА, что на 68%, или более чем в три раза, меньше исходного значения. В контрольной группе наблюдалось незначительное снижение интенсивности боли, которое не достигло статистической значимости (p > 0,05 для всех временных точек). Разница между группами по интенсивности боли по ВАШ была статистически значимой на протяжении всего периода исследования (p < 0,001). К концу третьего месяца лечения 78% пациенток группы ТГС ЕВРА сообщили об уменьшении интенсивности боли на ≥ 50% по ВАШ, в то время как в контрольной группе данный показатель составил лишь 22% (p < 0,001).

Применение ТГС ЕВРА способствовало статистически значимому снижению количества дней использования анальгетиков (НПВП во время менструации по сравнению с исходным уровнем) (табл. 3). В основной группе количество дней использования анальгетиков снизилось с 3,2 ± 0,8 до 0,8 ± 0,5 к концу третьего месяца лечения (p < 0,001). В контрольной группе существенных изменений не наблюдалось (p > 0,05). Межгрупповые различия в количестве дней использования анальгетиков были статистически значимыми во все сроки наблюдения (p < 0,001).

Использование ТГС ЕВРА ассоциировалось со статистически и клинически значимым улучшением показателей физического и психического здоровья по SF-36. В группе ТГС ЕВРА имело место существенное повышение баллов по шкалам PCS (с 45 до 59 через три месяца; p < 0,01) и MCS (с 42 до 54 через три месяца; p < 0,05). В контрольной группе (плацебо) динамика показателей PCS и MCS не достигла статистической значимости (рис. 2 и 3).

Оценка удовлетворенности лечением пациентками и исследователями показала, что большинство пациенток группы ТГС ЕВРА были удовлетворены или полностью удовлетворены лечением: средняя оценка 4,2 ± 0,7 по пятибалльной шкале Лайкерта (рис. 4). В контрольной группе удовлетворенность лечением была значительно ниже: средняя оценка 2,8 ± 0,9 (p < 0,001). При этом зафиксирована положительная корреляция между оценками пациенток и оценками исследователей (p < 0,001), что подтверждает объективность наблюдаемого эффекта ТГС ЕВРА.

При оценке безопасности ТГС ЕВРА наиболее частыми были следующие НЯ: головная боль (8%), тошнота (5%) и раздражение кожи в месте наклеивания пластыря (3%). Эти НЯ носили характер легких или умеренных по степени тяжести и не требовали прекращения участия в исследовании. В контрольной группе характер и частота НЯ были сопоставимы. Серьезных НЯ, связанных с применением ТГС ЕВРА, на зарегистрировано. Не выявлено статистически значимых изменений артериального давления и массы тела в обеих группах.

По завершении исследования 82% пациенток изъявили желание продолжить терапию ТГС ЕВРА.

Обсуждение

Первичная дисменорея – распространенное гинекологическое состояние среди девушек-подростков и молодых женщин, значительно снижающее качество жизни и приводящее к ограничению повседневной активности. Настоящее исследование было посвящено оценке эффективности и безопасности ТГС ЕВРА в лечении первичной дисменореи у пациенток раннего репродуктивного возраста.

Сопоставимость исходных демографических и клинических характеристик пациенток двух групп (основной и контрольной) подтверждает адекватность рандомизации и позволяет объективно сравнивать результаты в обеих группах. Отсутствие случаев выбывания из исследования свидетельствует о высокой приверженности терапии и, вероятно, хорошей переносимости ТГС ЕВРА.

Ключевым результатом стало статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ в группе ТГС ЕВРА по сравнению с группой плацебо уже после первого менструального цикла (p < 0,001). После трех месяцев лечения в группе ТГС ЕВРА интенсивность боли снизилась на 68% от исходного уровня, в то время как в группе плацебо существенной динамики не наблюдалось. Кроме того, снижение данного показателя более чем в три раза по сравнению с исходным подчеркивает высокую эффективность ТГС в лечении пациенток раннего репродуктивного возраста с первичной дисменореей. Значимым является и тот факт, что у 78% пациенток группы ТГС ЕВРА отмечалось уменьшение интенсивности боли на ≥ 50% по ВАШ, что свидетельствует о клинически значимом эффекте лечения.

Помимо снижения интенсивности боли применение ТГС ЕВРА способствовало статистически значимому уменьшению количества дней использования анальгетиков (НПВП) во время менструации (p < 0,001). Это крайне важно, поскольку длительный прием НПВП ассоциируется с развитием потенциальных побочных эффектов, таких как гастропатия и сердечно-сосудистый риск. Снижение потребности в анальгетиках свидетельствует о том, что ТГС ЕВРА позволяет эффективно контролировать симптомы дисменореи и уменьшить медикаментозную нагрузку на организм.

Улучшение показателей физического (PCS) и психического (MCS) компонентов здоровья, оцененных по SF-36, в группе ТГС ЕВРА свидетельствует о положительном влиянии терапии на качество жизни пациенток. Дисменорея часто сопровождается ограничением физической активности, нарушением сна и эмоциональным дистрессом. Улучшение показателей SF-36 может быть связано как с уменьшением боли, так и с улучшением общего самочувствия и психоэмоционального состояния.

Высокая удовлетворенность лечением, отмеченная пациентками группы ТГС ЕВРА и исследователями, является важным фактором, способствующим приверженности терапии и достижению оптимальных результатов. Удобство применения трансдермальной системы (один пластырь в неделю) может быть преимуществом перед другими формами гормональной контрацепции, требующими ежедневного приема таблеток.

Профиль безопасности ТГС ЕВРА в нашем исследовании был благоприятным. Наиболее частые НЯ (головная боль, тошнота и раздражение кожи в месте наклеивания пластыря) были легкими или умеренными по степени тяжести и не требовали прекращения лечения. Отсутствие серьезных НЯ, статистически значимых изменений артериального давления и массы тела свидетельствует о безопасности применения ТГС ЕВРА у пациенток раннего репродуктивного возраста. Следует отметить, что частота НЯ в контрольной группе была сопоставимой, что может указывать на неспецифические факторы, влияющие на самочувствие пациенток.

Заключение

Проведенное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование подтвердило эффективность и безопасность ТГС ЕВРА в лечении пациенток раннего репродуктивного возраста с первичной дисменореей. Наблюдаемые значимые улучшения ключевых показателей, таких как интенсивность боли, потребность в анальгетиках и качество жизни, позволяют говорить о существенном клиническом преимуществе ТГС ЕВРА перед плацебо.

Таким образом, ТГС ЕВРА представляет собой перспективный метод лечения пациенток раннего репродуктивного возраста с первичной дисменореей, который не только эффективно купирует болевой синдром, но также повышает качество жизни и снижает потребность в анальгетиках. Полученные результаты позволяют рекомендовать ТГС ЕВРА в качестве препарата первой линии для лечения первичной дисменореи в данной возрастной группе.