Уникальная фиксированная комбинация саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения (Комбоглиз Пролонг®): высокая степень эффективности и безопасности в лечении больных сахарным диабетом типа 2

Рис. 1. Физиологические эффекты ГПП-1

Рис. 2. Снижение уровня HbA1c на фоне терапии саксаглиптином, вилдаглиптином и ситаглиптином в разных возрастных группах

Рис. 3. Динамика HbA1c на фоне лечения (результаты исследования Онглиза® против глипизида)

Рис. 4. Количество пациентов, перенесших более одного эпизода гипогликемии (результаты исследования Онглиза® против глипизида)

Рис. 5. Количество пациентов с гипогликемиями в зависимости от исходного уровня HbA1c через два года наблюдения (результаты исследования Онглиза® против глипизида)

Рис. 6. Динамика массы тела на фоне лечения (результаты исследования Онглиза® против глипизида)

Рис. 7. Риск госпитализаций вследствие сердечной недостаточности на фоне проводимой терапии

Рис. 8. Риск госпитализаций по поводу событий, входящих в комбинированную конечную точку

Рис. 9. Риск развития гипогликемии в зависимости от уровня HbA1c и возраста пациентов

Рис. 10. Строение таблетки Комбоглиз Пролонг® (2,5 и 5 мг/1000 мг)

Введение

Сахарный диабет (СД) типа 2 – тяжелое и прогрессирующее заболевание, требующее постоянного приема сахароснижающих препаратов и своевременной интенсификации терапии. Рост числа больных СД и высокая частота его осложнений – одни из наиболее актуальных проблем, с которыми сегодня сталкивается мировое сообщество.

Первыми базовыми мероприятиями при постановке диагноза СД типа 2 являются прием метформина и изменение образа жизни. В случае недостаточной эффективности монотерапии рекомендована комбинированная терапия [1]. В дополнение к метформину одобрено несколько групп препаратов. Однако некоторые предложенные модели лечения не всегда эффективны и имеют побочные реакции [2]. Так, прием препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) связан с риском развития гипогликемии и увеличением массы тела. Использование тиазолидиндионов ассоциируется с повышением массы тела, задержкой жидкости в организме, риском развития застойной сердечной недостаточности и переломов; ингибиторов α-глюкозидазы – побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): ощущением дискомфорта, метеоризмом, диареей [2]. Следовательно, вопрос выбора наиболее оптимального препарата остается открытым. Основное требование – предпочтение следует отдавать препаратам с минимальным количеством побочных эффектов.

Достойное место в сахароснижающей терапии сегодня занимают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4). Среди их преимуществ выделяют [3, 4]:

• усиление глюкозозависимой активности β-клеток;

• подавление секреции глюкагона;

• низкий риск развития гипогликемии;

• способность контролировать массу тела.

Кроме того, показано, что иДДП-4 не уступают по эффективности традиционным препаратам [5–7].

Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американский колледж эндокринологов рекомендуют инкретины в качестве препаратов первой линии, когда существует высокий риск развития гипогликемии [2]. Эксперты Российской ассоциации эндокринологов (2011) указали на возможность применения препаратов из группы иДПП-4 и аГПП-1 в дебюте СД типа 2 – как в составе моно-, так и комбинированной терапии (в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)) [8].

Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД типа 2 одновременное назначение сахароснижающих препаратов с взаимодополняющими механизмами действия оправданно. Наиболее рациональной признана комбинация иДПП-4 и метформина: воздействуют и на инсулинорезистентность, и на дисфункцию β-клеток. При этом отсутствует риск увеличения массы тела и развития гипогликемии. Как следствие, обеспечивается дополнительный сахароснижающий эффект по сравнению с монотерапией и снижаются побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ. Данная комбинация, возможно, позволит отсрочить назначение ПСМ и переход на инсулинотерапию.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4

ГПП-1 занимает центральное место среди инкретинов. К его благоприятным эффектам относят улучшение функции β-клеток, глюкозозависимой секреции инсулина и подавление секреции глюкагона, а также внепанкреатические эффекты (замедление опорожнения желудка и снижение аппетита) (рис. 1) [9]. Указанные эффекты кратковременны вследствие его быстрой дегидратации и влияния сериновой протеазы – фермента ДПП-4. Для увеличения времени действия ГПП-1 была разработана новая группа препаратов – иДПП-4 [10].

Наиболее изученным на сегодняшний день препаратом из группы иДПП-4 является саксаглиптин (в клинических исследованиях принимало участие более 17 000 пациентов) [11]. Эффективность и безопасность, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, саксаглиптина доказана во многих исследованиях
[6, 12–17]. Важно отметить, что их участниками были больные СД типа 2 среднего и пожилого возраста (старше 75 лет) с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ССЗ, почечной недостаточностью.

Не так давно получены данные об эффективности и безопасности саксаглиптина по сравнению с другими иДПП-4. В рандомизированном открытом исследовании эффективности и безопасности иДПП-4 (саксаглиптина 5 мг, ситаглиптина 100 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки) у пациентов с декомпенсированным СД типа 2 (уровень HbA1c – 7,5–10%) на фоне приема метформина и других сахароснижающих препаратов (глимепирида, акарбозы или пиоглитазона) отмечено снижение уровня HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии во всех группах терапии. Значение HbA1c в группе саксаглиптина сократилось на 1,2%, группе вилдаглиптина – на 1,3%, группе ситаглиптина – на 1,1%. Показатели гликемии натощак и постпрандиальной гликемии – на 1,8, 2,4, 1,5 и 3,4, 3,7, 3,2 ммоль/л соответственно. Разница в снижении уровней HbA1c и постпрандиальной гликемии в группах была недостоверной (рис. 2). В отношении гликемии натощак в группе вилдаглиптина выявлено наибольшее снижение (р < 0,001), группе ситаглиптина – наименьшее (р < 0,001). Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7%, была одинаковой во всех группах (для саксаглиптина – 59%, вилдаглиптина – 65%, ситаглиптина – 59%). Эпизоды гипогликемии были редкими и нетяжелыми: в группе саксаглиптина – 6% случаев, группе вилдаглиптина – 2%, группе ситаглиптина – 3% случаев. Существенных различий между группами в отношении нежелательных явлений не получено. Результаты исследования показали, что глиптины имеют сопоставимую эффективность и безопасность. Тем не менее в отношении такого показателя, как гликемия натощак, саксаглиптин продемонстрировал преимущество над ситаглиптином [18].

Саксаглиптин (Онглиза®)

Саксаглиптин – мощный селективный иДПП-4. Воздействие саксаглиптина на секрецию инсулина и глюкагона путем увеличения концентрации нативного ГПП-1 приводит к снижению уровня глюкозы не только в постпрандиальном периоде, но и натощак, что способствует достижению целевого уровня HbA1c у больных СД типа 2 [19].

Так, у пациентов, ранее не получавших сахароснижающих препаратов, прием саксаглиптина ассоциировался со снижением уровня HbA1c на 0,7–0,9% (в зависимости от дозы препарата). При этом наибольшая эффективность зафиксирована при приеме препарата в дозе 5 мг один раз в сутки. В группе плацебо значение HbA1c уменьшилось на 0,27% [20].

Эффективность саксаглиптина сопоставима с эффективностью ПСМ. При этом на фоне приема препарата не отмечается существенного повышения частоты эпизодов гипогликемии и изменения массы тела. Так, при сравнении эффективности и безопасности терапии саксаглиптином (n = 428) и глипизидом (n = 430) в дополнение к метформину у пациентов с СД типа 2 и неэффективным гликемическим контролем (HbA1c – 6,5–10%) выявлено, что терапия саксаглиптином аналогична по эффективности терапии глипизидом при достоверно меньшей частоте эпизодов гипогликемии (3,0 против 36,3% случаев соответственно, p < 0,0001) и отсутствии увеличения массы тела (-1,1 против +1,1 кг соответственно, p < 0,0001) (рис. 3–6). Нежелательные явления также реже отмечались в группе саксаглиптина (9,8 против 31,2%) 21].

В связи с тем что получены данные о нежелательных эффектах, в том числе сердечно-сосудистых, ряда препаратов, часто используемых больными СД (сахароснижающих, гиполипидемических, снижающих массу тела), необходим тщательный анализ безопасности новых сахароснижающих средств. Прецедент с росиглитазоном в 2007 г. стал поводом введения Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов США новых требований к доказательной базе по безопасности гипогликемических средств [22].

Безопасность саксаглиптина у пациентов с СД типа 2 в отношении риска развития ССЗ особенно важна, поскольку СД является независимым фактором риска развития сосудистых патологий [23]. Метаанализ восьми клинических исследований показал, что применение саксаглиптина в виде монотерапии или комбинации с другими сахароснижающими препаратами не сопровождается увеличением риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, частота серьезных осложнений в основной группе (n = 3356) составила 0,7%, в группах сравнения (n = 1251) – 1,4%. При этом частота летальных исходов вследствие ССЗ была низкой – 0,2 и 0,8% случаев соответственно. Острые сердечно-сосудистые осложнения зафиксированы у 1,1% пациентов основной группы и 1,8% пациентов групп сравнения [24].

Исследование SAVOR стало первым исследованием, подтвердившим безопасность иДПП-4 в отношении риска развития ССЗ [16]. SAVOR – крупное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование фазы IV. В нем участвовали пациенты с СД типа 2 старше 40 лет и высоким риском развития ССЗ. Так, у 80% больных были диагностированы ССЗ, у 20% – зафиксированы множественные факторы риска: для мужчин – возраст старше 55 лет, для женщин – возраст старше 60 лет, дислипидемия, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, курение. Результаты исследования показали, что добавление к стандартной терапии саксаглиптина (n = 613) по сравнению с добавлением плацебо (n = 609) не повышало риска достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, а также развития нефатального инфаркта миокарда и ишемического инсульта)  (7,3 против 7,2% случаев соответственно (отношение рисков (ОР) 1,0 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,89–1,12, р < 0,001)). Для вторичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда и инсульт, сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или с целью коронарной реваскуляризации) также не было отмечено различий между группами (ОР 1,02 (95% ДИ 0,94–1,11), p = 0,66). В то же время в группе саксаглиптина наблюдалось повышение риска госпитализаций вследствие сердечной недостаточности – 3,5 против 2,8% (ОР 1,27 (95% ДИ 1,07–1,51), p = 0,007). Необходимо отметить, что причинно-следственная связь между данным событием и проводимой терапией не установлена. В группе саксаглиптина риск госпитализаций коррелировал с повышением уровня предсердного натрийуретического пептида, а также с диагностированной сердечной недостаточностью на начало терапии. При этом с увеличением длительности терапии  частота госпитализаций существенно снижалась, а среди госпитализированных не наблюдалось повышения количества случаев достижения первичной конечной точки.

Таким образом, результаты исследования SAVOR продемонстрировали сердечно-сосудистую и общую безопасность терапии саксаглиптином у обширной группы пациентов (с большой длительностью СД типа 2, различными уровнями HbA1c, принимавших разные классы сахароснижающих препаратов и имевших в анамнезе ССЗ).

Кроме того, в ходе ретроспективного сравнительного когортного исследования (2010–2013) была проведена оценка риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне приема саксаглиптина и ситаглиптина (> 100 000 пациентов), а также на фоне приема других препаратов из группы иДПП-4 и ПСМ (> 200 000 пациентов). В исследование были включены пациенты с ССЗ и без таковых. При сравнении терапии саксаглиптином и ситаглиптином у пациентов с ССЗ в анамнезе ОР госпитализаций составило 0,95 (95% ДИ 0,70–1,28), у пациентов без таковых – 0,99 (95% ДИ 0,56–1,75). При сравнении терапии иДПП-4 и ПСМ ОР составило 0,95 (95% ДИ 0,78–1,15) и 0,59 (95% ДИ 0,38–0,89) соответственно. Полученные результаты подтвердили преимущество терапии иДПП-4 над терапией ПСМ, а также терапии саксаглиптином над терапией ситаглиптином (рис. 7 и 8) [25].

Саксаглиптин в комбинации с метформином

Метформин – наиболее часто назначаемый препарат для моно- и комбинированной терапии. В связи с этим для повышения приверженности пациентов лечению, а также снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ был разработан метформин модифицированного высвобождения (МВ). Режим приема – один раз в день [26].

Комбинация «метформин + иДПП-4» на сегодняшний день считается наиболее предпочтительным вариантом для старта терапии СД типа 2. Эффективность и переносимость стартовой комбинированной терапии саксаглиптином и метформином по сравнению с монотерапией саксаглиптином или метформином у пациентов с декомпенсированным СД типа 2 (средний уровень HbA1c – 9,5%), не получавших ранее медикаментозного лечения, оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Дозу метформина до 2000 мг/сут увеличивали постепенно. В конце исследования уровень HbA1c достоверно больше снизился в группе комбинированной терапии (-2,5% по сравнению с -1,7% в группе саксаглиптина и -2,0% в группе метформина). Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7%, также была выше в группе комбинированной терапии (60, 31 и 40% соответственно). Максимальное снижение HbA1c зафиксировано в группе комбинированной терапии (-3,3%) у пациентов с наиболее высокими исходными значениями указанного показателя (≥ 10%). Частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах. Комбинированная терапия не повышала количество эпизодов гликемии по сравнению с монотерапией [27].

Эффективность саксаглиптина у пациентов с СД типа 2 и неадекватным гликемическим контролем (HbA1c – 7–10%) на фоне монотерапии метформином (1500–2550 мг/сут) оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании. В него было включено 743 пациента. У всех получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином отмечено достоверное снижение уровня HbA1c на 0,7%, глюкозы натощак – на 1,2 ммоль/л, постпрандиальной гликемии – на 3,2 ммоль/л. Наблюдалось также снижение постпрандиальной секреции глюкагона и увеличение постпрандиальной секреции инсулина (по сравнению с исходными данными) [13].

Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования GENERATION фазы IIIb и IV с участием пациентов с декомпенсированным СД типа 2 (возраст – старше 65 лет) свидетельствовали о том, что при сопоставимой эффективности саксаглиптина (5 мг/сут) и глимепирида (≤ 6 мг/сут), добавленных к метформину, на фоне приема первого значительно сокращается риск тяжелых гипогликемий – 1,1 против 15,3% случаев, р < 0,0001 (рис. 9). В отношении остальных побочных эффектов различий между группами не выявлено [17].

У пожилых пациентов особенно следует избегать развития гипогликемии: тяжелые гипогликемии повышают риск сердечно-сосудистых событий [28]. Следовательно, у таких больных саксаглиптин может стать альтернативой глимепириду.

Фиксированная комбинация саксаглиптина и метформина МВ (Комбоглиз Пролонг®)

Метаанализ исследований фиксированных комбинаций и отдельных таблетированных препаратов у пациентов с СД типа 2 показал, что при применении фиксированных комбинаций приверженность пациентов лечению повышается и улучшается гликемический контроль [29].

Изучение биоэквивалентности фиксированных комбинаций «саксаглиптин 5 мг/метформин МВ 500 мг» и «саксаглиптин 5 мг/метформин МВ 1000 мг» и отдельных таблетированных форм саксаглиптина и метформина МВ у здоровых добровольцев показало сопоставимость фармакокинетических параметров натощак и после приема пищи, а также хорошую их переносимость [30].

В России фиксированная комбинация саксаглиптина и метформина МВ представлена препаратом Комбоглиз Пролонг® (2,5 и 5 мг/1000 мг) (рис. 10). Дополнительным преимуществом фиксированной комбинации является режим применения – один раз в день [31].

Вывод

Результаты клинических исследований продемонстрировали эффективность саксаглиптина в отношении улучшения гликемического контроля у пациентов с СД типа 2 как в составе моно-, так и комбинированной терапии. Прием саксаглиптина не ассоциируется с повышением совокупного риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта.

Для старта терапии наиболее предпочтительна комбинация саксаглиптина и метформина. Комбинированную терапию саксаглиптином и метформином можно рекомендовать пациентам как молодого, так и пожилого возраста вследствие хорошей эффективности и переносимости, низкого риска развития гипогликемии, а также нейтрального влияния на массу тела.