Ведение пациентов с сахарным диабетом, перенесших ишемический инсульт в период пандемии

Благодаря всестороннему изучению патогенеза и клинических особенностей COVID-19 удалось установить достаточно высокую частоту поражения разных органов и систем организма, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Особый интерес исследователей вызывает проблема цереброваскулярных заболеваний у больных с COVID-19. Первые наблюдения за выборками таких пациентов показали наличие тяжелого, нередко прогрессирующего поражения легких с развитием пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, системной воспалительной реакции, ассоциированных с высоким уровнем летальности [1]. Последующие исследования продемонстрировали высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических, у пациентов, перенесших COVID-19 [2].

Следует отметить, что в ряде исследований, проведенных, в частности, в начале пандемии, отмечалось снижение числа госпитализаций по поводу как острого инфаркта миокарда (ИМ)/острого коронарного синдрома [3], так и острого нарушения мозгового крово­обращения [4]. По мнению исследователей, данный парадокс, вероятно, объясняется не истинным снижением заболеваемости, а изменением режима функционирования лечебных учреждений, обусловленным проведением карантинных мероприятий, задержкой госпитализации не только из-за сокращения коечного фонда, но также из-за нежелания пациентов получать лечение в условиях стационара в силу увеличения риска инфицирования, особенностями кодирования диагнозов и причин наступления летального исхода.

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на работу системы оказания медицинской помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения, в том числе ишемическим инсультом (ИИ), практически во всем мире. Как свидетельствуют результаты ретроспективного обсервационного международного исследования, проведенного на шести континентах в 40 странах (187 сосудистых центров), только за три первых месяца пандемии число госпитализированных по поводу всех типов инсульта снизилось на 19,2% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) -19,7–-18,7), внутричерепных кровоизлияний – на 11,5% (95% ДИ -12,6–-10,6). Количество проведенных механических тромбэктомий уменьшилось на 12,7% (95% ДИ -13,6–-11,8) [5].

Аналогичные данные были получены и при проведении систематизированного обзора, в результате которого исследователи, проанализировавшие данные 29 исследований (n = 212 960), опубликованные 9 октября 2020 г. [6], отметили значительное снижение частоты госпитализаций по поводу инсульта (относительный риск (ОР) 0,69; 95% ДИ 0,61–0,79) и преобладание окклюзии крупных сосудов (ОР 1,62; 95% ДИ 1,24–2,12). Интересно, что авторы отметили неоднозначные изменения качества оказания помощи госпитализированным пациентам: увеличилось число пациентов, получивших эндоваскулярное лечение (ОР 1,14; 95% ДИ 1,02–1,28), причем количество процедур внутривенной тромболитической терапии снизилось (ОР 0,72; 95% ДИ 0,54–0,96). Несколько увеличились время доставки пациентов в стационар – на 32 минуты (95% ДИ 0–64) и начала терапии – на 5 минут (95% ДИ 2–7).

В многонациональном латиноамериканском исследовании (семь стран, 18 центров, март – июнь 2020 г.) сравнивали частоту и причины госпитализаций пациентов с инсультом с аналогичными показателями того же периода 2019 г. [7]. В большинстве стран имело место незначительное, но статистически значимое снижение количества госпитализаций после инсульта по сравнению с тем же периодом 2019 г. (1187 и 1166 соответственно; p = 0,03), что прежде всего касалось пациентов с ИИ (78,3 против 73,9%; p = 0,01) с неинвалидизирующим поражением (значения по Шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) 0–5 баллов; 50,1 и 44,9%; p = 0,03). Наблюдалось существенное увеличение доли отсроченных госпитализаций (через 48 часов после появления симптомов; 13,8 и 20,5%; p < 0,001).

Важно, что в исследованиях распространенности сердечно-сосудистых осложнений COVID-19, их клинических особенностей и характера исходов участвовали исключительно больные, находившиеся на стационарном лечении, в том числе в отделениях интенсивной терапии, требовавшие респираторной поддержки. То есть эти больные характеризовались заведомо более тяжелым течением заболевания, чем, например, амбулаторные пациенты, больные с относительно легким, неосложненным течением заболевания [8–10].

Серьезными методологическими ограничениями значительной части ранних исследований, обусловленными тяжелой эпидемиологической ситуацией, стали отсутствие адекватных групп сравнения, неоднородные критерии включения пациентов в исследования, сбор информации в отдельных клинических центрах (по сути многие исследования представляли собой серии госпитальных наблюдений или описания отдельных наблюдений/серий наблюдений) [11, 12]. Результаты большинства подобных исследований продемонстрировали достаточно высокую частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений (в первую очередь атеротромботических) у пациентов с COVID-19, что позволило говорить о специфическом характере поражения системы гемостаза у инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [13]. Кроме того, на основании результатов ранних исследований ученые констатировали высокую частоту неуточненного патогенетического подтипа ИИ (криптогенный инфаркт головного мозга). Вероятно, данное предположение, в значительной степени скорректированное исходя из результатов более поздних исследований, было связано с отсутствием единого алгоритма обследования пациентов, недооценкой роли тяжелого инфекционного заболевания, системной воспалительной реакции и обусловленных ими изменений систем гемостаза и органов кровообращения.

Так, уже в первых исследованиях связи COVID-19 с риском развития ИИ показано, что наличие коронавирусной инфекции повышает вероятность возникновения острой церебральной ишемии, причем ИИ развивается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. В одном из первых исследований, проведенных в г. Ухань (Китай), из 214 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, инсульт развился у 5,7% [14].

Особенности поражения центральной нервной системы у пациентов с COVID-19 изучались и в отечественных исследованиях [15, 16]. На основании полученных результатов были предложены оптимальные способы лечения таких больных [17].

Последующие исследования характеризовались более спланированным дизайном, включали четкие критерии диагностики как коронавирусной инфекции, так и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты обследования больных сопоставлялись с данными обследования группы сравнения. В данном аспекте интерес представляют результаты шведского масштабного когортного исследования, в котором оценивали частоту случаев развития острого ИМ и ИИ у всех пациентов с COVID-19 (n = 86 742) в период с 1 февраля по 14 сентября 2020 г. Контрольную группу составили 348 481 человек без COVID-19 [18]. Поскольку установить точную дату инфицирования коронавирусом невозможно и уже на ранней стадии заболевания возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений, авторы рассматривали несколько моделей развития осложнений COVID-19 исходя из возможной даты инфицирования и времени появления первых симптомов респираторного заболевания. Наиболее высокий риск развития острого ИМ и ИИ наблюдался при использовании модели, учитывающей первый день инфицирования. Для развития острого ИМ отношение шансов (ОШ) составило 6,61 (3,56–12,20), для ИИ – 6,74 (3,71–12,20) на протяжении первых двух недель COVID-19. Впоследствии в случае благоприятного течения COVID-19 ОШ развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий снижалось примерно в четыре раза на протяжении четырех недель. Одним из ограничений данного исследования стало отсутствие сведений о тяжести течения коронавирусной инфекции, характере и выраженности сопутствующих заболеваний, особенностях проводимой терапии. Оказалось, что течение заболевания и прогноз существенно хуже у пациентов с COVID-19, течение которого осложнилось поражением сердечно-сосудистой системы. Это послужило основанием для выявления групп больных с максимальным риском развития таких осложнений и разработки оптимальных стратегий лечения и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений [8].

Весной 2021 г. были опубликованы результаты мета­анализа всех исследований, опубликованных с 1 ноября 2019 г. по 8 июля 2020 г., в которых сообщалось о случаях развития инсульта на фоне COVID-19 [19]. Всего из 326 исследований были отобраны и проанализированы результаты 30 исследований (n = 55 176; 899 пациентов с инсультом), характеризующихся адекватным дизайном и достаточной мощностью. Средний возраст больных, перенесших инсульт на фоне COVID-19, составил 65,5 (40,4–76,4) года, средняя частота развития инсульта – 1,74% (95% ДИ 1,09–2,51), средний показатель смертности от инсульта – 31,76% (95% ДИ 17,77–47,31). Кроме того, у пациентов с инсультом имели место выраженные нарушения свертывающей системы крови, функции печени, гематологические расстройства. Результаты анализа позволили авторам сделать вывод, что, хотя инсульт и является нечастым осложнением COVID-19, его развитие сопровождается увеличением летальности. В отличие от ряда предыдущих исследований, в которых отмечалась высокая частота криптогенного ИИ, авторы метаанализа установили связь между риском развития инсульта и более старшим возрастом, наличием и тяжестью сопутствующих заболеваний, тяжестью течения COVID-19.

Аналогичные данные о частоте острого ИИ у пациентов с COVID-19 были получены при анализе результатов обследования 8163 пациентов из США с COVID-19, из которых у 103 (1,3%) развился острый ИИ [20]. У пациентов с COVID-19 и ИИ значительно чаще, чем у больных COVID-19 без ИИ, регистрировались факторы сердечно-сосудистого риска, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, фибрилляция предсердий и застойная сердечная недостаточность. Перенесенный ИИ у пациентов с COVID-19 был связан с необходимостью их размещения в учреждениях паллиативной помощи и наступлением летального исхода (ОР 2,1; 95% ДИ 1,6–2,4; р < 0,0001) после внесения корректировки на возможные конфаундеры. В группе сравнения (19 513 пациентов с острым ИИ без COVID-19) ИИ развился у 199 (1,0%). На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что ИИ является относительно редким осложнением COVID-19. При этом его развитие связано с повышением уровня летальности и тяжелой инвалидизации.

В ретроспективном когортном исследовании участвовали 3556 пациентов с COVID-19, госпитализированных с 15 марта по 19 апреля 2020 г. в лечебные учреждения Нью-Йорка. ИИ, подтвержденный методами визуализации, наблюдался нечасто и имел место у 32 (0,9%) пациентов [21]. У пациентов с ИИ и COVID-19 в два раза чаще развивался ИИ неустановленного патогенетического подтипа, заболевание ассоциировалось с большей степенью ранней инвалидизации и более высокой летальностью.

В целом сопоставимые данные об относительно умеренном повышении риска развития ИИ у пациентов с разными вариантами течения COVID-19 были получены в одномоментном (поперечном, англ. cross-sectional study) исследовании. Исследователи проанализировали все случаи выписки пациентов с COVID-19 из стационаров в штате Нью-Йорк с января по апрель 2020 г. [22]. Статистический анализ выполнен с построением логистической регрессии с учетом возможных факторов-конфаундеров с целью минимизации погрешности расчетов. Из 24 808 выписанных пациентов у 2513 (10,1%) диагностирован COVID-19, у 566 (0,2%) – острый ИИ. Авторы установили, что у пациентов с COVID-19 вероятность развития ИИ на четверть меньше, чем у пациентов без COVID-19 (ОШ 0,25; 95% ДИ 0,16–0,40). Выявленная связь была постоянной для всех возрастных групп. У пациентов с ИИ и сопутствующей инфекцией с тяжелым острым респираторным синдромом имели место более высокие показатели летальности (ОШ 10,50; 95% ДИ 3,54–31,18) и более тяжелая инвалидизация, требующая проведения последующих реабилитационных мероприятий (ОШ 2,45; 95% ДИ 0,81–1,25). Данные об отсутствии связи между COVID-19 и развитием ИИ могут быть обусловлены упомянутыми выше факторами, в частности значительными ограничениями работы систем оказания медицинской помощи пациентам с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в период пандемии, вследствие чего часть пациентов с острым ИИ не была госпитализирована.

Ряд исследований был посвящен изучению особенностей исхода острого инсульта у пациентов с COVID-19. В одно из таких исследований, проведенных по принципу «случай – контроль», были включены все пациенты, госпитализированные по поводу инсульта в 13 специализированных стационаров Англии и Шотландии в период с 9 марта по 5 июля 2020 г. [23]. Основную группу составили 86 пациентов с инсультом (у 81 – ишемический, у пяти – геморрагический) с COVID-19 на момент развития цереброваскулярной патологии. Группу сравнения составили 1384 больных инсультом (у 1193 – ишемический, у 191 – геморрагический) без лабораторно подтвержденного COVID-19. В основной группе чаще наблюдалось поражение крупных артерий (17,9 и 8,1% соответственно; р < 0,03), имел место более выраженный неврологический дефицит (8 и 5 баллов по NIHSS соответственно; р < 0,002), на протяжении  всего периода заболевания регистрировались более высокие показатели концентрации в крови D-димера (р < 0,01). Ранние исходы инсульта оказались менее благоприятными у пациентов основной группы, о чем свидетельствовали более высокие значения по шкале Рэнкина, характеризующие степень инвалидизации (4 и 3 балла; р < 0,0001), и более высокий уровень летальности (19,8 и 6,9%; р < 0,0001). Примечательно, что инсульт чаще развивался у представителей азиатской расы основной группы при сопоставлении с группой сравнения (18,8 и 6,7% соответственно; р < 0,0002). Повторный инсульт во время пребывания в стационаре несколько чаще регистрировался в основной группе (2,3 и 1,0%; различия не носили достоверного характера). На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что наличие COVID-19 является важным фактором, который влияет на ранние исходы инсульта, приводит к более тяжелой инвалидизации и увеличению летальности.

Основные механизмы развития ишемического инсульта у больных COVID-19

Факт повышения риска развития атеротромботических событий, таких как ИИ и острый ИМ, на фоне разнообразных вирусных или бактериальных инфекций, в том числе COVID-19, документирован и не вызывает сомнений [24–26]. Имеются все основания говорить об остром инфекционном процессе как о самостоятельном независимом и исключительно важном факторе риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего тромботических [27, 28]. Соответственно у больных с инфекционными заболеваниями риск подобных осложнений возрастает на фоне сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска и более тяжелого течения заболевания. Представляется важным, что повышение вероятности развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с инфекционным заболеванием – процесс, ограниченный во времени. Риск развития таких событий снижается по мере купирования воспалительного процесса (на протяжении полугода). Особенностью инфекционного заболевания, обусловленного вирусом SARS-CoV-2, является несколько более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что риск развития ИИ, в первую очередь связанного с тромбозом крупных вне- и внутричерепных артерий, у пациентов с COVID-19 в 7,6 раза выше, чем у больных гриппом [29, 30].

Патогенез COVID-19 отличают более тяжелая воспалительная реакция организма, протекающая по типу цитокинового шторма [31], а также непосредственное воздействие вируса SARS-CoV-2 на эндотелиоциты [32]. При COVID-19 наблюдается эндотелиальная дисфункция, которая сопровождается существенной структурной перестройкой эндотелия вследствие повреждения и гибели эндотелиоцитов, в том числе по механизму апоптоза [32]. Эти процессы способны приводить к повреждению фибриновой шапочки атеросклеротической бляшки, вызывая атеротромботические осложнения. Эндотелиальная дисфункция в значительной степени определяет течение заболевания и его исходы, как ранние, так и поздние [33]. В частности, предполагается связь эндотелиальной дисфункции и стойких когнитивных нарушений у пациентов, перенесших COVID-19.

С целью изучения истинной роли цитокинового шторма и/или нейровоспаления в патогенезе поражения нервной системы при COVID-19 было проведено обследование 18 пациентов с различными неврологическими осложнениями (инсульт, энцефалопатический синдром) [34]. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) определяли концентрацию цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 6, фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, интерферон (ИФН) гамма, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-17A), маркеров воспаления и свертывания крови (высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), ферритин, фибриноген, D-димер, фактор свертывания VIII) и легких цепей нейрофиламентов (НФ). В ЦСЖ отсутствовали плеоцитоз и признаки повышения концентрации провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ферритин, D-димер). Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа, ИЛ-12p70) и ИЛ-10 в ЦСЖ имело место только у пациентов с COVID-19, перенесших инсульт (подобные изменения авторы наблюдали и в группе сравнения (больные, перенесшие инсульт, без COVID-19)). Высокочувствительный СРБ  был обнаружен у больных с тяжелыми формами COVID-19 и отсутствовал в группе сравнения, тогда как содержание НФ оказалось повышенным у пациентов с инсультом и тяжелым течением COVID-19 при сопоставлении с группой сравнения и пациентами с менее тяжелым течением COVID-19. РНК вируса SARS-CoV-2 не была обнаружена в ЦСЖ ни у одного из пациентов независимо от тяжести течения заболевания и характера осложнений. По мнению авторов, отсутствие признаков выраженного воспалительного процесса в ЦСЖ, как и отсутствие РНК SARS-CoV-2, не подтвердили высказанного ранее предположения о специфичности воздействия вируса на нервную ткань и роль нейровоспаления в развитии осложнений COVID-19, в том числе ИИ.

Определенную роль в инициации и прогрессировании указанных патологических процессов могут играть нарушения функционирования ангиотензинпревращающего фермента (АТФ) и гиперкоагуляция [31, 32]. Интересно, что, несмотря на установленную роль эндотелиальной дисфункции при COVID-19, убедительные данные, что заболевание связано с риском развития микроангиопатий (болезни мелких церебральных артерий), отсутствуют. В то же время именно они являются частым морфологическим следствием дисфункции эндотелия.

Еще одной отличительной особенностью процесса тромбообразования у пациентов с COVID-19 является отсутствие выраженной тромбоцитопении и высокий уровень фибриногена наряду со значительным повышением концентрации D-димера [35]. Вероятно, данная особенность связана с выраженной воспалительной реакцией, инициирующей процессы тромбообразования.

В более ранних исследованиях было установлено, что не только COVID-19, но и другие коронавирусные инфекции (ближневосточный респираторный синдром, атипичная пневмония, вызываемая вирусом SARS-CoV) также ассоциированы с повышением риска развития острых сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Причина этого феномена до настоящего времени точно не установлена, хотя важная роль отводится непосредственно вирусной пневмонии и дизрегуляции активности рецепторов АТФ.

В настоящее время активно изучается совокупность указанных изменений гемостаза и сосудистой реактивности, обусловленной эндотелиальной дисфункцией в острой и подострой стадиях COVID-19. Вместе с тем сведений об отдаленном влиянии перенесенного COVID-19 на риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний недостаточно.

Одним из важных факторов развития ИИ у пациентов с COVID-19 считается фибрилляция предсердий. При этом убедительно показано, что частота тяжелых нарушений сердечного ритма резко возрастает у пациентов с коронавирусной инфекцией, особенно при ее тяжелом течении [37]. Соответственно у пациентов с фибрилляцией предсердий увеличивается риск развития кардиоэмболического ИИ, в частности при наличии гиперкоагуляции, гипергликемии и других нарушений гомеостаза. Вероятно, тяжелый COVID-19 может послужить ключевым фактором ухудшения течения не диагностированной ранее фибрилляции предсердий.

Одним из характерных признаков тяжелого течения COVID-19 является коагулопатия, получившая название коагулопатии, обусловленной сепсисом (англ. sepsis-induced coagulopathy, SIC). Для данного состояния характерно значительное повышение концентрации в крови D-димера и фибриногена [38, 39]. Считается, что SIC – предшественник синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), также характеризуется повышением показателей протромбинового времени (ПВ) и тромбоцитопенией, но без гипофибриногенемии. Возникновение SIC связано с системной воспалительной реакцией, вызванной тяжелым течением инфекционного процесса, сопровождающегося эндотелиальной дисфункцией и распространенными микротромбозами, при этом геморрагический синдром не развивается [12, 39].

Результаты ретроспективного анализа итогов наблюдения за 440 пациентами с тяжелой формой COVID-19 позволили констатировать, что достоверными предикторами 28-дневной летальности служат возраст, показатели ПВ, концентрация D-димера и тромбоцитопения [1]. Как и следовало ожидать, летальность среди пациентов с повышенным содержанием D-димера или полными проявлениями SIC, получавших прямые антикоагулянты (простой или низкомолекулярный гепарин), достоверно ниже, чем среди пациентов, исходная тяжесть клинического состояния которых и выраженность нарушений системы гемостаза не отличались от таковых у больных основной группы, не принимавших антикоагулянтов. Кроме того, авторы отметили, что микрососудистые тромботические осложнения распространялись и на венозный сегмент сосудистого русла, что приводило к массивным нарушениям легочного кровообращения, нарушению процессов газообмена и дыхательной недостаточности.

Лечение пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом

Исходя из имеющихся сведений о повышенном риске тромбообразования у пациентов с COVID-19 изначально для его предупреждения предлагалось применять прямые антикоагулянты. Однако потребовалось уточнение конкретных показаний в зависимости от тяжести течения заболевания, сроков начала и длительности лечения. Решению этих вопросов, а также определению оптимальной дозы гепарина (терапевтической или профилактической) были посвящены исследования ACTIV-4a, ATTACC и REMAP-CAP [40, 41]. В декабре 2020 г. включение в рандомизированное клиническое исследование пациентов с тяжелым течением COVID-19 (нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии) было приостановлено из-за отсутствия клинически значимого эффекта, а через месяц – больных с умеренно тяжелым течением заболевания (не нуждались в пребывании в блоке интенсивной терапии) ввиду несомненного преимущества назначения гепарина в терапевтических дозах. У пациентов с умеренно тяжелым заболеванием, независимо от концентрации D-димера, при использовании терапевтических доз антикоагулянтов достоверно снижалось количество дней пребывания в стационаре для поддержания функции различных органов. Результаты позволили констатировать, что гепарины в терапевтических дозах максимально эффективны в случае раннего начала лечения (до перехода пациентов в группу тяжелого течения COVID-19). Кроме того, исследователи отметили повышение риска геморрагических осложнений на фоне применения терапевтических доз фракционированных гепаринов по сравнению со стандартными режимами профилактической антитромботической терапии (1,9 и 0,9% случаев тяжелых геморрагических осложнений соответственно).

Вместе с тем имеются и несколько иные результаты. Так, в исследовании ACTION изучали эффективность и безопасность ривароксабана, эноксапарина и нефракционированного гепарина в терапевтических и профилактических дозах в стационарных и амбулаторных (после выписки) условиях [42]. Результаты оказались неоднозначными. Авторы не смогли продемонстрировать убедительного преимущества терапевтических доз ривароксабана как в стационаре, так и после выписки перед профилактическими дозами гепарина в условиях стационара. Был сделан вывод о необходимости дальнейшего изучения оптимальных доз и сроков антикоагулянтной терапии с учетом особенностей препарата и характера течения. Помимо возможной профилактической эффективности антитромбоцитарной терапии серьезной проблемой является соблюдение безопасности лечения.

Изучение механизмов расстройств системы гемостаза и микроциркуляции, в частности данные о роли цитокинового шторма, повышении экспрессии тканевых факторов, мощной активации функционального состояния тромбоцитов, обусловленной повышенным образованием Р-селектина в условиях воспаления, а также усиленном образовании тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, положило начало для детального обсуждения потенциальной эффективности не только антикоагулянтов, но и антиагрегантов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с COVID-19 [43]. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали эффективность ряда антиагрегантов и противовоспалительных препаратов в отношении повышенной агрегации тромбоцитов in vitro.

Клиническим подтверждением этого предположения являются результаты применения препаратов, подавляющих воспалительную реакцию у пациентов с COVID-19 и тем самым снижающих риск тромбообразования за счет угнетения формирования тромбоцитарных агрегантов. Метаанализ серии клинических испытаний у пациентов с тяжелым течением COVID-19 показал, что системное применение глюкокортикостероидов ассоциировано со снижением 28-дневной смертности от всех причин [44]. Ранее о значительном влиянии этих препаратов на состояние системы гемостаза не сообщалось. Как показали результаты систематизированного обзора, применение глюкокортикостероидов у пациентов с воспалительными заболеваниями способствует снижению концентрации в крови прокоагулянтов (фактор фон Виллебранда, фибриноген) и, напротив, повышению концентрации антифибринолитического белка – ингибитора активатора плазминогена 1 [45].

Обсуждается возможность применения антиагрегантов для предотвращения эпизодов острой церебральной ишемии у пациентов с COVID. Одним из них является дипиридамол (ДП, Курантил), характеризующийся способностью подавлять активность 5, 6, 7, 10 и 11-го подтипов фосфодиэстеразы, повышать в клетках концентрацию циклического аденозинмонофосфата, увеличивать содержание аденозина, а также повышать активность плазминогена – энзима процесса фибринолиза [46]. ДП положительно влияет на состояние эндотелия, повышает его чувствительность к оксиду азота [47]. ДП обладает широким спектром плейотропных эффектов, не связанных с системой микроциркуляции. В частности, он способен замедлять репликацию ряда вирусов, облегчать течение острых респираторных заболеваний и т.д. [48, 49].

В ряде многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований (ESPS, ESPS-2, ESPRIT, PRoFESS) убедительно продемонстрирована высокая антитромбоцитарная активность ДП [50–52]. ДП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой достоверно снижает риск развития острого ИИ и транзиторной ишемической атаки (ТИА), а также наступления летального исхода вследствие сердечно-сосудистых событий. Благодаря оригинальному механизму действия, не связанному с угнетением активности циклооксигеназ, применение ДП сопровождается незначительным повышением риска гастроинтестинальных кровотечений, которое намного ниже, чем при назначении комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом или антагонистами витамина К.

В подавляющем большинстве исследований оценивали эффективность и безопасность ДП в целях предупреждения атеротромботических событий при атеросклеротическом поражении артерий крупного калибра. Вместе с тем имеются сведения о потенциальной эффективности препарата и при заболевании мелких церебральных артерий вследствие выраженного положительного воздействия препарата на состояние эндотелия [53].

Несомненный практический интерес представляет возможность максимально раннего применения ДП с целью повторной профилактики ИИ. Изучению данной проблемы было посвящено исследование EARLY (n = 543), в ходе которого пациенты с ИИ в первые 24 часа ИИ/ТИА получали ацетилсалициловую кислоту или ее комбинацию с ДП. Оказалось, что проводимая терапия снижает отдаленный риск повторных ИИ (ОР 0,76; ДИ 0,63–0,92; p = 0,005), наступление тяжелой инвалидизации и летального исхода (ОР 0,64; ДИ 0,49–0,84; p = 0,001) [54].

Наличие плейотропных эффектов ДП позволяет обсуждать возможность его назначения пациентам с COVID-19. В качестве потенциально полезных свойств препарата у таких больных рассматриваются антиагрегантный эффект, способность восстанавливать функции эндотелия, индукция синтеза интерферона, обусловливающая блокирование репликации вируса SARS-CoV-2 [55]. Несомненный интерес представляют такие свойства ДП, как его собственная противовирусная активность, подавление острого воспалительного процесса, предупреждение фиброзирования тканей и т.д. [49, 56].

Опубликованы обнадеживающие результаты клинических исследований применения ДП у пациентов с COVID-19. Так, применение ДП (50 мг три раза в сутки, 14 дней) на фоне стандартной терапии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 позволило добиться значимого улучшения состояния в семи случаях [57]. Клиническое улучшение наблюдалось на фоне статистически значимого снижения концентрации в крови D-димера и нормализации ряда других показателей состояния системы гемостаза.

Сопоставимые результаты получены и в ходе другого наблюдательного исследования [58].

Результаты исследований подтверждают хорошую переносимость ДП, что имеет принципиально важное значение при лечении больных COVID-19 с высоким риском полиорганного поражения.

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о высоком риске развития тромботических осложнений COVID-19, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания, наличием сопутствующих патологических состояний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Дальнейшие исследования позволят уточнить значимость прогностических факторов, определяющих вероятность развития осложнений COVID-19, и определить группы пациентов, у которых применение ДП будет наиболее эффективным.