Вилдаглиптин. Первая пятилетка под знаком качества. II Всероссийский конгресс с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии». Сателлитный симпозиум компании «Новартис Фарма»

Рис. 1. Динамика результатов стресс-ЭхоКГ с велоэргометрией у больных СД 2 типа на фоне терапии вилдаглиптином

Рис. 2. Медиана мощности физической нагрузки на фоне терапии вилдаглиптином

Рис. 3. Площадь висцерального жира на уровне L4 до и после комбинированной терапии СД 2 типа метформином и вилдаглиптином

Рис. 4. Достижение уровня НbА1с < 7,0% без эпизодов гипогликемии и увеличения массы тела

Главный эндокринолог Департамента здравоохранения Москвы, главный врач Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения Москвы, д.м.н., профессор Михаил Борисович АНЦИФЕРОВ открыл своим выступлением юбилейную сессию, посвященную пятилетнему опыту применения вилдаглиптина в нашей стране. В начале своего доклада он остановился на истории открытия инкретинов.

В течение многих лет ученые искали оптимальные методы лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. В результате исследований был обнаружен принципиально новый механизм регуляции гомеостаза глюкозы с помощью гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов, вырабатываемых в ответ на прием пищи и вызывающих глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина.

В 1902 г. английские ученые В. Байлиз и Э. Старлинг (Лондон) обнаружили, что кишечная слизь содержит гормон, стимулирующий экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его «секретин». В 1906 г. Б. Мор (Ливерпуль) предположил, что секретин может воздействовать не только на экзокринную, но и на эндокринную часть поджелудочной железы. Он выделил экстракт слизистой двенадцатиперст­ной кишки и использовал его для лечения 25-летнего пациента с СД 2 типа. Через месяц лечения у больного уменьшились симптомы глюкозурии, а через четыре месяца наблюдалась стойкая компенсация заболевания – перестал определяться сахар в моче.

Название «инкретин» появилось в 1932 г. для гормона, выделенного из слизи верхнего отдела кишечника и способного вызывать гипогликемию. В 60-х гг. прошлого века Х. Элрик (1964) и М. Перли (1967) обнаружили более выраженное увеличение секреции инсулина на фоне пероральной нагрузки глюкозой по сравнению с внутривенной инфузией, сопровождающейся идентичным повышением гликемии. Таким образом был открыт феномен инкретинового эффекта.

В 70-х гг. выделен и исследован глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, вырабатываемый К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки. Главными функциями этого вновь открытого пептида являются стимуляция биосинтеза и глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина.

В 1983 г. группа ученых во главе с Г. Беллом определила структуру глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), который вырабатывается L-клетками из проглюкагона и обладает инсулинотропной активностью.

Докладчик подчеркнул, что эра инкретинов фактически началась в 2000 г. – после конгресса Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA), в рамках которого П. Ротенбергом впервые было продемонстрировано ингибирование дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) субстанцией ДПП728 у человека. Первооткрывателем новой молекулы стал американский ученый Э. Виллхауэр. Компании «Новартис Фарма» было предоставлено право дать название новому классу препаратов в терапии СД 2 типа – «глиптины». Уникальные свойства и большой терапевтический потенциал инкретиновых препаратов позволили им за короткий срок занять прочные позиции в современных алгоритмах лечения СД 2 типа.

С 2000 по 2014 г. в ходе 135 международных клинических исследований с участием больных СД 2 типа доказаны эффективность и безопасность вилдаглиптина при применении как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. В частности, показано, что при добавлении вилдаглиптина к метформину улучшается контроль СД и снижается уровень HbA1c более чем на 1% [1], не происходит увеличения массы тела, а частота возникновения гипогликемий в 14 раз меньше по сравнению с терапией глимепирид + метформин [2].

В 2009 г. вилдаглиптин был зарегистрирован в России. Поскольку эндокринологи с энтузиазмом восприняли появление нового препарата для лечения СД 2 типа, профессор М.Б. Анциферов назвал время внедрения вилдаглиптина в терапевтическую практику в нашей стране пятилеткой свершений и революционных открытий. Это время ознаменовалось проведением симпозиумов, конгрессов, съездов, посвященных инкретиновой терапии, в России и странах СНГ. Для систематизации терапевтической стратегии и алгоритма лечения пациентов с СД 2 типа ведущие эксперты Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2011 г. опубликовали проект Консенсуса по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа, в котором основными приоритетами в выборе терапии признаны эффективность и безопасность лечения, сделан акцент на персонифицированный подход к выбору целей терапии контроля углеводного обмена и определено место ингибиторов ДПП-4. В целом лечение должно быть направлено на раннее начало и своевременную интенсификацию. На основании Консенсуса совета экспертов РАЭ были созданы российские рекомендации, в которых ингибиторы ДПП-4 выведены на первую линию терапии СД 2 типа. Приоритет следует отдавать препаратам с минимальным риском возникновения гипогликемии (метформину, ингибиторам ДПП-4, агонистам ГПП-1), а в случае комбинированного лечения выбирать сочетание препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни (инсулинорезистентность, секрецию инсулина и глюкагона).

М.Б. Анциферов рассказал, что вилдаглиптин используется в Москве с сентября 2010 г. Была проведена наблюдательная программа по оценке эффективности использования препарата Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) в клинической практике. В ней приняло участие 200 врачей-эндокринологов из 15 поликлиник и 3200 пациентов с СД 2 типа, которые получали препарат Галвус Мет в дозе 50/1000 мг два раза в сутки. Наблюдение за пациентами продолжалось 12 месяцев с промежуточным контролем через три и шесть месяцев. Показание к терапии – необходимость улучшения контроля заболевания, не достигнутого на предшествующем этапе лечения.

На фоне приема препарата Галвус Мет было отмечено улучшение контроля гликемии: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,5% (6,9 против 8,4%). В результате терапии у 59% пациентов целевой уровень HbA1c составил менее 7%. Следовательно, большинство пациентов смогли достичь терапевтических целей лечения.

На фоне приема препарата Галвус Мет в пять с половиной раз уменьшилось число гипогликемических эпизодов. Не было отмечено повышения массы тела. Удовлетворение проводимым лечением высказало 95% пациентов [3].

В 2009 г. в Москве проведен фармакоэкономический анализ применения препарата Галвус Мет. Сравнили две схемы лечения СД 2 типа: вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) в дозе 50/1000 мг два раза в сутки (по данным приведенной выше наблюдательной программы) и глимепирид + метформин в дозе 4/2000 мг в сутки.

В исследовании использовали следующие методы:

• анализ «затраты – эффективность» – стоимость терапии за единицу сахароснижающей эффективности в рублях;
• анализ «затраты – полезность» – затраты на год сохраненной качественной жизни (quality adjusted life years – QALY).

Анализ показателя «затраты – эффективность» продемонстрировал, что при равной сахароснижающей эффективности обеих схем, но большей стоимости препарата Галвус Мет дополнительные затраты по сравнению с комбинацией глимепирид + метформин составили 11 000 рублей на одного больного в год. Анализ показателя «затраты – полезность» свидетельствовал, что отсутствие тяжелых гипогликемических состояний, благоприятный профиль безопасности и снижение массы тела улучшают качество жизни больных, получающих Галвус Мет. Это привело к более высокому значению QALY.

Показатель готовности платить был в два раза ниже верхней границы для Российской Федерации. Это подтверждает, что использование препарата Галвус Мет является экономически выгодным подходом в фармакотерапии больных СД 2 типа [4].

Профессор М.Б. Анциферов отметил, что по данным показателей динамики мирового рынка пероральных сахароснижающих препаратов за 2012–2013 гг. наблюдается устойчивый рост доли ингибиторов ДПП-4. Подобная тенденция отмечается и в Москве, причем среди используемых ингибиторов ДПП-4 лидирующие позиции занимает комбинация вилдаглиптина и метформина (79%).

Профессор Александр Сергеевич АМЕТОВ рассказал о нескольких отечественных клинических исследованиях эффективности вилдаглиптина в лечении СД 2 типа.

Известно, что ингибирование фермента ДПП-4 повышает уровень активных инкретинов в крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется – глюкозозависимая инсулиновая секреция бета-клетками повышается, а секреция глюкагона альфа-клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемию. Улучшение функции островковых клеток способствует улучшению гликемиче­ского контроля. Следовательно, ингибиторы ДПП-4 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основное действие которых направлено на повышение активности собственных инкретинов организма.

Докладчик подчеркнул, что, по данным современных исследований, механизмы, которые лежат в основе развития патологического процесса при СД 2 типа, стали более понятными. При этом расширились возможности влияния на восстановление функций островковых клеток глюкозозависимым образом. Исследования, которые проводятся в настоящее время, являются перспективными, поскольку основаны на патогенетически обо­снованной терапии с применением ингибиторов ДПП-4. На кафедре эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования было проведено исследование, посвященное применению ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, а также в сочетании с другими препаратами у больных СД 2 типа с коморбидными состояниями (ожирением, ишемической болезнью сердца).

В работе приняло участие 60 пациентов с СД 2 типа с ишемической болезнью сердца: 44 (73,4%) женщины и 16 (26,6%) мужчин. Все больные имели избыточную массу тела (индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м²).

В зависимости от назначенной сахароснижающей терапии участ­ники исследования были разделены на три группы по 20 человек: первая группа – пациенты с впервые выявленным СД 2 типа в возрасте от 60 до 69 лет, которым назначили вилдаглиптин (Галвус) в дозе 100 мг в сутки; вторая – пациенты с СД 2 типа с длительностью заболевания два года в возрасте от 59 до 73 лет, которым к терапии метформином был добавлен вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки (Галвус Мет); третья группа – пациенты с впервые выявленным заболеванием в возрасте от 61 до 73 лет, которым назначили метформин в дозе от 1000 до 2550 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 24 недели. Больным проводили инструментальные исследования на наличие стенокардии напряжения и/или покоя, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), стресс-ЭхоКГ, холтеровское мониторирование. Исходно и через 24 недели терапии пациентам проводили общеклиническое исследование, определяли показатели углеводного (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, HbA1c) и липидного обмена.

На фоне терапии во всех группах отмечено сопоставимое достоверное улучшение гликемического контроля. В первой группе (вилдаглиптин) в конце наблюдения уровень HbA1c снизился на 0,9% и составил 6,3% (р < 0,02), во второй группе (вилдаглиптин + метформин) данный показатель снизился на 0,8%, достигнув 6,7% (р < 0,018). В третьей группе (метформин) уровень HbA1c снизился на 0,7% и составил по окончании исследования 6,3% (р < 0,016).

Было показано, что назначение вилдаглиптина больным СД 2 типа в сочетании с ишемиче­ской болезнью сердца приводит к повышению толерантности к физическим нагрузкам. Применение вилдаглиптина, по данным холтеров­ского мониторирования, безопасно с точки зрения функции сердца: статистически достоверно снижается время суммарной ишемии миокарда за счет уменьшения общего количества эпизодов ишемии и их средней продолжительности.

Терапия вилдаглиптином, метформином и их комбинацией сопровождается достоверным и сопо­ставимым улучшением тощаковой и постпрандиальной гликемии, показателей HbA1c. Назначение вилдаглиптина больным СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца приводит к достоверному улучшению показателей качества жизни [5] (рис. 1, 2).

Профессором А.С. Аметовым были представлены результаты исследования влияния комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в многофакторном управлении СД 2 типа. Целью исследования была оценка преимущества раннего внедрения в схему лечения препаратов, обладающих инкретиновым эффектом. Основную группу составили 40 пациентов, к терапии (метформин) которых с целью компенсации углеводного обмена был добавлен вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки. Средний возраст пациентов составил 58 лет, масса тела – 94,5 ± 15,3 кг, ИМТ – 32,4 ± 4,2 кг/м². У всех пациентов было абдоминальное ожирение. Для визуализации висцеральной жировой ткани использовали магнитно-резонансную томографию (МРТ).

На фоне проводимой комбинированной терапии препаратом Галвус Мет у больных СД 2 типа с абдоминальным ожирением отмечалось достоверное улучшение показателей компенсации углеводного обмена. Данные МРТ показали уменьшение площади висцерального жира (рис. 3). 

Было показано, что комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином (Галвус Мет) наиболее оптимальна, поскольку синергично усиливает терапевтические эффекты, воздействует на основные патогенетические механизмы развития заболевания и потенциально способствует замедлению прогрессирования СД 2 типа. Полученные результаты могут стать определяющими при выборе терапии у данной группы пациентов [6].

Следующее исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с СД 2 типа. Больные были рандомизированы на три группы. В первую группу входило 26 пациентов, получавших терапию метформином (≥ 1500 мг в сутки), во вторую – 27 пациентов, принимавших препарат сульфонилмочевины – Гликлазид МВ (90–120 мг в сутки). В третьей группе 25 больных получали терапию метформин + гликлазид в максимальных дозах. Всем пациентам добавляли к терапии вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки. Уровень HbA1c у участников ≥ 7,5%. Больным проводили стандартные физикальные и лабораторные исследования, а также непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) в течение 72 часов. Повторные исследования – через 12 и 24 недели.

Интенсификация пероральной сахароснижающей терапии благодаря добавлению ингибитора ДПП-4 – вилдаглиптина в течение 24 недель у пациентов всех групп с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне приема метформина и/или Гликлазида МВ сопровождалась достоверным улучшением показателей HbA1c, гликемии натощак, постпрандиальной гликемии.

Было показано, что интенсификация сахароснижающей терапии вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа обеспечивает эффективный контроль гликемии без риска развития гипогликемии. Особенно интересно, что, согласно данным НМГ, назначение вилдаглиптина привело к значимому снижению вариабельности гликемии во всех трех группах. В результате терапии вилдаглиптином у больных СД 2 типа период нормогликемии (уровень глюкозы в крови – 3,9–7,8 ммоль/л) за 12 недель увеличился на 26% в первой группе (р < 0,001), на 23% во второй (р < 0,005) и на 33% в третьей (р < 0,001). Это особенно важно, поскольку снижение вариабельности гликемии в течение суток потенциально может уменьшать риск развития осложнений СД 2 типа.

В заключение А.С. Аметов отметил, что введение ингибиторов ДПП-4 в российские алгоритмы терапии расширило возможности управления диабетом и позволило отечественной клинической диабетологии идти в ногу со временем.

Сессию продолжил профессор М.Б. Анциферов. Он сообщил, что вилдаглиптин включен в список регионального льготного обеспечения в 40 регионах России. Ведущие специалисты из регионов положительно оценили применение вилдаглиптина в лечении больных СД 2 типа. Так, главный эндокринолог Ярославской области профессор Мария Ефимовна ЯНОВСКАЯ считает, что препараты Галвус и Галвус Мет являются экономически и клинически оправданными лекарственными препаратами для лечения больных СД 2 типа. Использование инновационных препаратов с доказанным профилем безопасности в целом не приводит к удорожанию лечения. По мнению профессора Сергея Петровича ГЛЕБОВА, главного диабетолога Нижегородской области, применение Галвуса открыло новые возможности для врачей Нижегородской области в плане улучшения качества жизни больных СД. Главный эндокринолог Санкт-Петербурга профессор Юрий Шавкатович ХАЛИМОВ дал образное определение терапии ингибиторами ДПП-4: «Ингибиторы ДПП-4 надежны в сольном исполнении, безупречны в дуэте и никогда не будут лишними в составе трио, что подразумевает моно-, двойную и тройную терапию. Очевидно, что эти препараты – универсальный инструмент в оркестре современной сахароснижающей терапии, способный на многое под взмахом дирижерской палочки даже начинающего специалиста».

По мнению главного эндокринолога Красноярского края профессора Сергея Анатольевича ДОГАДИНА, пациенты должны иметь доступ к качественной инновационной терапии и получать вилдаглиптин бесплатно. Поэтому необходимо включить вилдаглиптин в федеральный льготный печень лекарственных препаратов. Это предложение поддержали все присутствующие.

Перед слушателями выступила член-корреспондент Россий­ской академии медицинских наук, д.м.н., профессор Марина Владимировна ШЕСТАКОВА (директор Института диабета ФГУБ «Эндокринологический научный центр»). Она также сказала о необходимости включения вилдаглиптина в федеральный льготный перечень и сообщила, что в ближайшее время начнется формирование нового перечня лекарственных средств. Это позволит расширить участие инновационных препаратов на основе ингибиторов ДПП-4, агонистов ГПП-1 в терапии больных СД 2 типа в нашей стране. Профессор М.В. Шестакова подчеркнула важность взаимодей­ствия специалистов на федеральном и региональном уровнях, широкого использования специально созданных ведущими учеными рекомендательных документов по лечению данного заболевания. Докладчик поделилась опытом применения вилдаглиптина в лечении больных СД 2 типа.

В Эндокринологическом научном центре было проведено исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином у больных СД 2 типа. Его цель – изучение влияния на контроль гликемии, массу и количественный состав тела интенсификации терапии ингибиторами ДПП-4 – вилдаглиптином или препаратами сульфонилмочевины у больных, не достигших компенсации СД на фоне монотерапии метформином. В исследовании участвовало 40 больных СД 2 типа (длительность заболевания два года, средний возраст 55 (53,0–60,7 года) лет) с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином. Пациентов распределили на две равные группы. Лечение продолжалось шесть месяцев. В первой группе к терапии метформином был добавлен вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки, во второй – препарат сульфонилмочевины с подбором дозы (Гликлазид МВ). Количественный состав тела определяли исходно и через шесть месяцев посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Эффективность контроля гликемии и изменения уровня адипонектина оценивали исходно, через три и шесть месяцев. После шести месяцев лечения в обеих группах достигнуто сопоставимое снижение уровня НbА1с, однако во второй группе число эпизодов гипогликемии было значимо больше. В отличие от интенсификации терапии Гликлазидом МВ при использовании в составе комбинированного лечения вилдаглиптина на фоне сохранения тощей массы выявлено уменьшение общей массы тела, ИМТ, жировой массы, процента жира в тканях без учета костной массы, окружности талии, что сопровождалось увеличением уровня адипонектина.

Результаты исследования позволили сделать вывод, что комбинированная терапия метформин + вилдаглиптин по своей сахароснижаюшей эффективно­сти сопоставима с эффективно­стью терапии метформин + Гли­клазид МВ, однако более безопасна в отношении риска развития гипогликемии (эпизодов гипогликемии в 14 раз меньше). Добавление к монотерапии метформином вилдаглиптина связано с дополнительными положительными эффектами: снижением массы тела за счет жирового компонента при сохранении тощей массы и улучшением показателей антиатерогенного гормона жировой ткани – адипонектина [7].

Представляют интерес данные одного из самых масштабных наблюдательных исследований по терапии СД 2 типа в реальной клинической практике – EDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin – эффективный контроль на фоне терапии вилдаглиптином и вилдаглиптином/метформином). В нем приняло участие 46 000 пациентов с СД 2 типа из 27 стран, в том числе 1650 пациентов из России. В когорту вилдаглиптина было определено 29 759 пациентов, в группу сравнения – 16 078. Средний уровень НbА1с у всех пациентов, включенных в исследование, на старте терапии составил 8,2%. Целью исследования была оценка результатов применения вилдаглиптина и фиксированной комбинации вилдаглиптина с метформином по сравнению с другими пероральными сахароснижа­ющими препаратами. Первичная задача исследования – определить долю пациентов со сниженным уровнем НbА1с больше чем на 0,3% без развития периферических отеков, гипогликемии, отказа от терапии из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также увеличения массы тела (> 5%). Такая комбинированная конечная точка была выбрана исходя из баланса (комбинации эффективности и безопасности), на который ориентируются при принятии решений о назначении того или иного сахароснижающего препарата. Именно соотношение эффективности и отсутствие риска побочных явлений (таких как гипогликемия и увеличение массы тела) рекомендует учитывать при выборе сахароснижающего препарата последний Консенсус ADA/EASD (European Association for the Study of Diabetes – Европейская ассоциация по изучению диабета).

По результатам исследования количество пациентов, положительно ответивших на терапию, было выше в группе вилдаглиптина. Вместе с тем отмечено более значимое снижение уровня НbА1с в группе вилдаглиптина, чем в группе сравнения. Количество учтенных гипогликемических эпизодов в группе сравнения было значительно выше.

Таким образом, исследование комбинаций вилдаглиптина с метформином и другими пероральными сахароснижающими препаратами в реальной клинической практике на большой когорте больных СД 2 типа показало высокий уровень эффективности и безопасности [8, 9] (рис. 4).

Результаты многочисленных международных исследований показали, что применение ингибиторов ДПП-4 в терапии пациентов с СД 2 типа позволяет достигать целей лечения, поскольку они обладают рядом уникальных свойств: эффективны и безопасны в любом возрасте, не приводят к увеличению массы тела, рекомендованы на любой стадии хронической болезни почек, эффективны при большой длительности заболевания, потенциально сохраняют функции бета-клеток, подавляют секрецию глюкагона.

Подводя итоги, М.В. Шестакова отметила, что применение ингибиторов ДПП-4 рекомендовано алгоритмами всех ведущих международных диабетических ассоциаций. Так, в алгоритме лечения СД 2 типа, изложенном в Консенсусе ADA/EASD (2009), ингибиторы ДПП-4 были рекомендованы как препараты второго ряда при неэффективности стартовой фармакотерапии метформином у больных СД 2 типа. В Консенсусе Ассоциации американских клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – AACE), принятом в том же году, ингибиторы ДПП-4 наряду с метформином, тиазолидиндионами и ингибиторами альфа-глюкозидаз были отнесены к препаратам первого ряда и даже рекомендованы для монотерапии при инициации лечения пациентов с умеренными нарушениями углеводного обмена (уровень HbA1c – 6,5–7,5%). В нашей стране ингибиторы ДПП-4 также включены в первую линию сахароснижающей терапии, что нашло отражение в практическом руководстве «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Таким образом, ингибиторы ДПП-4 постепенно выходят на первую линию терапии СД 2 типа.

Закрывая юбилейную сессию, профессор М.Б. Анциферов подчеркнул значимость активной позиции эндокринологов по внедрению современных подходов к улучшению контроля СД у пациентов. Он отметил, что применение эффективного ингибитора ДПП-4 – вилдаглиптина и его фиксированной комбинации с метформином (Галвус Мет) в клинической практике способствует достижению цели и открывает новые перспективы в лечении больных.