Выбор анальгетической терапии у коморбидных пациентов с ревматическими заболеваниями: фокус на двойной противовоспалительный эффект и безопасность препарата мелоксикама*

Динамика боли по ВАШ у больных ревматоидным артритом на фоне приема плацебо, мелоксикама и диклофенака

Таблица 1. Динамика клинических проявлений ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом и остеоартритом в процессе лечения препаратом Мовалис®, %

Таблица 2. Показатели ишемии миокарда в течение суток у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца (n = 24) через 23 дня приема препарата Мовалис®

Введение

Высокая распространенность ревматических заболеваний во всех возрастных группах, их хроническое и прогрессирующее течение, ранняя инвалидизация пациентов обусловливают медико-социальную значимость проблемы. Кроме того, сегодня уже не вызывает сомнений, что течение и прогноз данных патологий ухудшают коморбидные заболевания. Наиболее часто у таких больных диагностируются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ожирение и сахарный диабет 2-го типа [1–6]. Среди причин преждевременной смерти пациентов с ревматическими заболеваниями выделяют инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения. При этом данные состояния в рассматриваемой популяции развиваются на десять лет раньше, чем в общей. У больных остеоартритом ишемическая болезнь сердца развивается в 1,73 раза чаще, чем у лиц без указанной патологии [7]. У пациентов с ревматоидным артритом артериальная гипертензия диагностируется в 83,1% случаев, ишемическая болезнь сердца – в 10,2% [8–11]. Необходимо отметить, что замедлить прогрессирование атеросклероза сосудов и снизить сердечно-сосудистый риск возможно в случае достижения медикаментозной ремиссии основного заболевания, при сочетанном применении противоревматической терапии и статинов.

Установлено, что факторы, провоцирующие воспалительный процесс при ревматических заболеваниях, способствуют разрушению клеточной мембраны до основных структурных компонентов – фосфолипидов, которые являются предшественниками арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота взаимодействует с циклооксигеназой (ЦОГ). В результате ряда трансформаций она превращается в простагландин Н₂, из которого под воздействием микросомальной простагландин-Е₂-синтетазы 1 синтезируется основной медиатор воспаления – простагландин Е₂. Таким образом, в развитии воспалительной реакции основную роль играют два фермента: циклооксигеназа и микросомальная простагландин-Е₂-синтетаза 1 [12]. Микросомальная простагландин-E₂-синтетаза 1 –специфический фермент, существующий только в очаге воспаления и ответственный за синтез простагландина Е₂ из простагландина H₂ в микросомах синовиоцитов.

При лечении больных ревматологического профиля центральное место среди симптом-модифицирующих препаратов занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их широко используют при воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника, остеоартрите, болезнях мягких тканей и болях в нижней части спины [13]. Однако длительная терапия НПВП может существенно увеличить риск развития кровотечений и пенетрации желудка или кишечника, острого панкреатита, нефропатии и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Следовательно, коморбидность – важный фактор, который необходимо учитывать при назначении терапии пациентам с ревматическими заболеваниями.

Ведущие российские эксперты, представляющие разные медицинские специальности, разработали консенсусные рекомендации по применению НПВП в реальной клинической практике. Центральной частью этих рекомендаций стал алгоритм выбора НПВП с учетом рисков со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [14]. Согласно данным рекомендациям, одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов из группы НПВП у пациентов с ревматическими заболеваниями и коморбидной патологией является мелоксикам (Мовалис®). Это оригинальный препарат, который уже более 20 лет используется в России. Он стал надежным инструментом для лечения боли при ревматических заболеваниях [15].

Фармакокинетика

Мелоксикам относится к классу оксикамов и является производным еноловой кислоты. С использованием разных экспериментальных подходов установлено, что мелоксикам в отличие от других НПВП (в частности, пироксикама, индометацина, напроксена) обладает селективностью в отношении ЦОГ-2 [16]. Соотношение ЦОГ-1/ЦОГ-2-ингибирующих концентраций для мелоксикама составляет примерно 1:5. При этом благодаря дополнительным гидрофобным связям и формированию особой пространственной конформации связь с ЦОГ-2 очень прочная. Этим объясняется большая длительность действия мелоксикама.

Эффективное противовоспалительное действие препарата обеспечивается не только за счет подавления синтеза простагландина H₂ на уровне ЦОГ, но и за счет способности подавлять микросомальную простагландин-E₂-синтетазу 1. Именно подавление этого фермента позволяет препарату Мовалис® таргетно воздействовать на синтез простагландина E₂ в зоне воспаления. Кроме того, такой избирательный механизм действия не влияет на синтез других простагландинов, выполняющих физиологические функции.

Таким образом, мелоксикам (препарат Мовалис®) воздействует сразу на две ключевые точки развития воспаления – циклооксигеназу и микросомальную простагландин-Е₂-синтетазу 1, оказывает двойной противовоспалительный эффект и минимизирует риск развития нежелательных реакций, связанных с подавлением циклооксигеназы.

Мелоксикам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, о чем свидетельствует высокая абсолютная биодоступность (90%) после приема препарата внутрь. После приема 15 мг препарата максимальная концентрация в плазме крови отмечается через пять-шесть часов. Средний период полувыведения мелоксикама варьируется от 13 до 25 часов. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается через три – пять дней от начала приема.Плазменный клиренс в среднем составляет 7–12 мл/мин после однократного приема мелоксикама.

Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость. Уже через час после однократного перорального приема его концентрация в синовиальной жидкости составляет 40–50% от уровня в плазме. Из-за длительной стабилизации концентрации при пероральном приеме и, следовательно, медленного клинического эффекта была разработана парентеральная форма препарата. При внутримышечном введении мелоксикам (Мовалис®) быстро всасывается, максимальная его концентрация в плазме крови достигается уже через полтора часа. Концентрация препарата остается стабильной в течение пяти-шести часов. Инъекционная форма мелоксикама позволяет реализовать ступенчатую терапию болевого синдрома как в ревматологии, так и в неврологии. В течение трех – шести дней назначают ампулы, далее в течение 20 дней – таблетки. Альтернативным вариантом может быть применение свечей в течение трех – шести дней с последующим переходом на таблетки в дозе 15 мг. В настоящее время при остром болевом синдроме ряд авторов предлагают применять НПВП не менее трех недель. Считается, что препараты этой группы препятствуют формированию болевой памяти и предотвращают обострение болевого синдрома. Это подтверждено на примере препарата Мовалис® [17].

Мелоксикам практически полностью превращается в неактивные метаболиты, 50% из которых экскретируется с мочой и 50% – с калом.

Исследование эффективности

Клиническая эффективность мелоксикама в дозе 7,5 или 15,0 мг/сут изучена более чем в 230 исследованиях с участием свыше 30 тыс. пациентов c остеоартритом преимущественно коленных и тазобедренных суставов, ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом.

В двух двойных слепых контролируемых шестинедельных исследованиях, включавших 513 больных, мелоксикам 7,5 и 15,0 мг сравнивали с диклофенаком ретард 100 мг при коксартрозе и пироксикамом 20 мг при гонартрозе [18]. По всем параметрам: боль при движении, боль в покое, индекс тяжести боли, общая оценка эффективности по мнению врача – мелоксикам не только не уступал диклофенаку и пироксикаму, но даже несколько превосходил их. Частота прерывания лечения из-за побочных эффектов на фоне лечения мелоксикамом (12% случаев) была ниже, чем при терапии диклофенаком (19% случаев). Результаты 12-месячного исследования эффективности мелоксикама 15 мг при коксартрозе у 487 больных продемонстрировали снижение интенсивности боли на 50%, улучшение качества жизни на 35% и хорошую переносимость.

Эти данные свидетельствуют, что при остеоартрите препарат в дозах 7,5 и 15,0 мг превосходит плацебо и не уступает по эффективности двум наиболее популярным противоревматическим препаратам – диклофенаку и пироксикаму, применяемым в стандартных дозах.

В последние годы пристальное внимание уделяется влиянию НПВП на метаболические процессы в хряще у больных остеоартритом. В частности, проведено несколько экспериментальных исследований, доказавших, что мелоксикам (Мовалис®) не оказывал отрицательного воздействия на метаболизм протеогликанов в эксплантате хряща человека и репаративные процессы в матриксе хряща. Более того, в одном из исследований установлено хондропротективное действие препарата при остеоартрите коленного сустава [19]. Среди преимуществ мелоксикама (препарата Мовалис®) указана возможность совместного приема с антацидами, аспирином, циметидином, дигоксином, метотрексатом, варфарином и фуросемидом, то есть с препаратами, которые чаще всего принимают больные среднего и пожилого возраста, страдающие не только ревматическими, но и сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушением водно-солевого обмена.

В рамках изучения возможности применения мелоксикама при ревматоидном артрите обследовано более 2500 больных. Согласно результатам трехнедельного контролируемого исследования, мелоксикам в дозах 7,5, 15,0 и 22,5 мг был эффективнее плацебо по всем параметрам, особенно по общей оценке результатов лечения врачом и больным, проводившейся с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). По анальгетическому эффекту мелоксикам в дозах 15,0 и 22,5 мг был сравним с диклофенаком 150 мг (рисунок) [20].

Действие мелоксикама при анкилозирующем спондилоартрите изучалось в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом сравнительном исследовании [21]. В качестве препарата сравнения выбран пироксикам. Среди особенностей исследования следует выделить длительный период лечения – 12 месяцев. Мелоксикам применяли в дозах 15,0 и 22,5 мг, пироксикам – в дозе 20 мг. Анализ, проведенный через шесть недель терапии, не выявил статистически значимых различий по эффективности, а также по частоте выбывания пациентов из-за неэффективности терапии. При этом оба препарата достоверно превосходили плацебо в отношении всех изучавшихся показателей эффективности, таких как выраженность боли по ВАШ, утренняя скованность, функциональный индекс, общая оценка эффективности лечения пациентом, доля пациентов с улучшением состояния на 50%. Иными оказались результаты через 12 месяцев. Так, частота отмены препарата вследствие неэффективности была достоверно ниже у принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (по сравнению с плацебо, пироксикамом и мелоксикамом в дозе 15,0 мг). Количество пациентов, принимавших препарат в течение года, также оказалось достоверно большим в группе мелоксикама 22,5 мг. Преимущество последней схемы терапии оказалось очевидным и в отношении такого показателя, как переносимость. Из-за нежелательных реакций в группах мелоксикама 22,5 мг и плацебо лечение прекратило одинаковое количество пациентов – 9 и 8% соответственно. Однако в группах мелоксикама 15,0 мг и пироксикама таковых оказалось в два раза больше – 18 и 19% соответственно. Авторы исследования пришли к выводу, что при анкилозирующем спондилоартрите для повышения эффективности и переносимости лечения целесообразно использовать более высокие дозы мелоксикама.

Нами также было проведено клиническое исследование эффективности мелоксикама (препарата Мовалис®) при анкилозирующем спондилоартрите у 35 пациентов (30 мужчин и пять женщин) в возрасте от 19 до 52 лет [22]. Средняя продолжительность заболевания составила 14,4 ± 1,8 года, длительность последнего обострения – от трех недель до двух месяцев. Мелоксикам назначали в дозе 15 мг один раз в день в течение четырех недель. К концу первой недели отмечено отчетливое уменьшение болевого синдрома. При этом у 15 больных суточная доза мелоксикама была снижена до 7,5 мг. К концу лечения достоверно снизились показатели индекса активности анкилозирующего спондилоартрита (BASDAI), ВАШ и утренней скованности. Отмечена положительная динамика подвижности позвоночника по функциональным пробам, снижение лабораторных показателей активности заболевания. Девять больных оценили переносимость мелоксикама как хорошую, пять – как очень хорошую. Тяжелых осложнений, связанных с приемом мелоксикама, не наблюдалось. У одного больного на шестой день лечения появилась крапивница, что потребовало отмены препарата. Ни у одного обследованного пациента не наблюдалось клинических признаков гастропатии. Полученные результаты подтверждают хорошую эффективность и переносимость мелоксикама (препарата Мовалис®) при длительном применении у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом.

Выраженный анальгетический эффект мелоксикама (препарата Мовалис®) отмечен и при дорсопатиях [23].

Действие мелоксикама изучено при вертеброгенном болевом и мышечно-тоническом синдроме, а также при грыже межпозвонковых дисков с выраженным болевым синдромом [24]. Ступенчатую терапию (инъекции в течение трех дней, далее переход на таблетированную форму) мелоксикамом получали 30 пациентов, 22 из них с вертеброгенным болевым и мышечно-тоническим синдромом, восемь – с грыжами межпозвонковых дисков и выраженным болевым синдромом. После курса лечения полное купирование болевого синдрома при движении отметили 33,3% пациентов, значительное – 53,3%. У 13,3% больных эффект оказался неудовлетворительным.

Переносимость и безопасность

Переносимость мелоксикама изучалась в многоцентровом исследовании MELISSA (Meloxicam Large International Study Safety Assessment) [25], проводившемся в 27 странах, включая Россию. Это сравнительное двойное слепое рандомизированное исследование длительностью четыре недели.

Эффективность и переносимость мелоксикама 7,5 мг/сут и диклофенака ретард 100 мг/сут оценивали у пациентов с остеоартритом. В него было включено 9323 больных, 4635 из которых принимали мелоксикам, 4688 – диклофенак. Терапия мелоксикамом характеризовалась лучшей переносимостью. Так, побочные реакции отмечены у 13% получавших мелоксикам и 19% принимавших диклофенак. В обеих группах среди побочных реакций наиболее частыми признаны диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе и диарея. Из-за побочных реакций лечение прекратили 5,48% больных в группе мелоксикама и 7,96% – в группе диклофенака (р < 0,001). Сделан вывод, что лучшая переносимость мелоксикама может быть обусловлена преимущественно ЦОГ-2-селективностью.

Переносимость мелоксикама при остеоартрите оценивалась также в международной многоцентровой программе SELECT (Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of СОХ-inhibiting Therapies). Это четырехнедельное двойное слепое рандомизированное исследование мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут и пироксикама в дозе 20 мг/сут. Мелоксикам получали 4320 больных, пироксикам –  4336. Мелоксикам и пироксикам продемонстрировали сопоставимые результаты как в отношении суставной динамики, так и в отношении оценки врачами и больными эффективности лечения. Вследствие неэффективности терапия была отменена у 1,7 и 1,6% больных, пролеченных мелоксикамом и пироксикамом соответственно. Нежелательные реакции в группе мелоксикама наблюдались реже, чем в группе пироксикама, – 22,5 против 27,9% случаев (p <  0,001), при этом преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта – 10,3 против 15,4% (p < 0,001).

Таким образом, в программах исследований MELISSA и SELECT, включавших почти 18 тыс. больных, при сопоставимой эффективности продемонстрирована лучшая переносимость мелоксикама по сравнению с диклофенаком и пироксикамом – как по частоте развития побочных реакций, так и по степени тяжести последних.

Представленные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности мелоксикама у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий.

В настоящее время широко обсуждаются вопросы гепатотоксичности разных классов НПВП, поскольку ингибиция синтеза простагландинов (основной механизм их лечебного действия) нарушает функциональное состояние печени. Согласно результатам ряда рандомизированных исследований по оценке частоты развития гепатотоксических эффектов на фоне применения НПВП, у больных с воспалительными заболеваниями суставов наибольший риск развития таковых отмечается при использовании диклофенака и рофекоксиба, наименьший – на фоне применения мелоксикама [26].

Второй по значимости группой нежелательных реакций на фоне НПВП признаны нарушение регуляции почечного кровотока и нефротоксичность. Речь, в частности, идет о задержке воды, гипернатриемии, повышении уровня креатинина в сыворотке крови, артериального давления. Кроме того, установлено, что НПВП могут вызывать развитие интерстициального нефрита [27]. Важно отметить, что на фоне применения мелоксикама не отмечено существенного увеличения риска развития почечной недостаточности и ее прогрессирования у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина – от 20 до 40 мл/мин).

Как было сказано ранее, актуальной проблемой у пациентов с ревматическими заболеваниями является сердечно-сосудистая безопасность НПВП, поскольку системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркта миокарда и инсульта) независимо от наличия классических факторов риска развития артериального тромбоза [17]. Принципиально важно, что до настоящего времени не было получено данных об увеличении частоты сердечно-сосудистых катастроф на фоне применения мелоксикама (препарата Мовалис®). Более того, доказано, что мелоксикам не только не увеличивает риск развития сосудистых катастроф, но и усиливает эффект антитромботической терапии при остром коронарном синдроме [28].

Нами проведено исследование по оценке влияния мелоксикама (препарата Мовалис®) в двух формах (инъекционной и таблетированной) на течение ишемической болезни сердца у пациентов с ревматоидным артритом (n = 24) и остеоартритом (n = 22) [29]. В исследование не включали больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, стентирование или другие чрескожные коронарные вмешательства, реконструктивные операции на сонных, мозговых и позвоночных артериях, больных с фибрилляцией предсердий и дестабилизированной хронической сердечной недостаточностью, а также пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и прямые пероральные антикоагулянты. Длительность применения препарата Мовалис® дозе 7,5 или 15,0 мг/сут составила в среднем 23 дня. Ступенчатую терапию препаратом Мовалис® (сначала в инъекционной форме внутримышечно по 15 мг в течение трех дней с последующим пероральным приемом в той же дозе) получали 30 пациентов: 12 с ревматоидным артритом, 18 с остеоартритом. Установлено, что длительность приема препарата Мовалис®, форма препарата (таблетированная и инъекционная) не влияли на частоту возникновения ангинозной боли, аритмии, повышение функционального класса сердечной недостаточности (табл. 1). На фоне терапии препаратом Мовалис® только в 14% случаев отмечена ангинозная боль с частотой развития до нескольких раз в неделю, тогда как у 57% пациентов приступы стенокардии возникали не чаще одного раза в месяц. Через 23 дня при анализе показателей ишемии у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца зафиксирована тенденция к уменьшению продолжительности эпизодов ишемии в течение суток, в том числе безболевой, и суммарного индекса ишемии (табл. 2). Важно отметить, что при применении препарата Мовалис® редко возникали аритмии, в том числе желудочковая экстрасистолия высоких градаций. Так, желудочковая экстрасистолия третьего класса наблюдалась только в 17% случаев.

Наши результаты согласуются с данными исследований, подтверждающих возможность применения препарата Мовалис® у пациентов с ревматическими заболеваниями и ишемической болезнью сердца при тщательном динамическом контроле за ее течением.

Известно, что безопасность НПВП также оценивается по числу и тяжести развития кожных реакций. Наиболее тяжелыми, остро развивающимися, угрожающими жизни пациента являются синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [2]. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (2005), на фоне применения мелоксикама не зафиксировано развития угрожающих жизни тяжелых кожных реакций.

Заключение

Выбор НПВП при ревматических заболеваниях должен основываться на тщательном анализе особенностей пациента, оценке факторов риска развития нежелательных явлений, прежде всего мультиморбидной патологии.

Представленные результаты рандомизированных исследований и наши собственные данные свидетельствуют о выраженном симптом-модифицирующем эффекте мелоксикама (препарата Мовалис®) в комплексном лечении пациентов с ревматическими заболеваниями и его безопасности у коморбидных больных.

Мелоксикам (Мовалис®) оказывает двойной противовоспалительный эффект и минимизирует риск развития нежелательных реакций, связанных с подавлением циклооксигеназы.

* Речь идет о препарате Мовалис.