Выбор антимикробного препарата при обострении хронической обструктивной болезни легких

Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить.

У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания влияют на общую тяжесть ХОБЛ. Заболевание имеет многофакторную природу. Курение – наиболее изученный, но не единственный фактор риска развития ХОБЛ. ХОБЛ развивается в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Если два человека имеют одинаковый стаж курения, ХОБЛ может развиться только у одного из них в силу возрастных различий или генетической предрасположенности к заболеванию. Имеют значение факторы, повышающие риск развития ХОБЛ, – пол и возраст, рост и развитие легких во внутриутробном и детском возрасте, инфекции, хронический бронхит, бронхиальная астма [1]. 

В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание дыхательных путей и легких с системными проявлениями [2–6]. В Европе и Северной Америке этим заболеванием страдают 4–10% взрослого населения. Более 2 млн человек ежегодно умирают от ХОБЛ. В структуре общей смертности среди лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает четвертое место [7, 8]. В Европейском союзе общие прямые затраты на лечение болезней органов дыхания составляют примерно 6% всего бюджета здравоохранения, затраты на лечение ХОБЛ – 56% от этих затрат (38,6 млрд евро). В США прямые расходы на лечение ХОБЛ достигают 29,5 млрд долл., непрямые – 20,4 млрд долл. Наибольший экономический ущерб наносит лечение обострений ХОБЛ. Согласно исследованию глобального ущерба от заболеваний ХОБЛ, занимавшая щестое место среди причин смерти в 1990 г., к 2020 г. выйдет на третье место, а к 2030 г. – на четвертое [1].

При ХОБЛ проблема коморбидности (наличие заболеваний, патогенетически взаимосвязанных и совпадающих по времени) и мультиморбидности (сопутствующие заболевания, распространенность которых является частью процесса старения) приобретает исключительную актуальность. Большинство пациентов с ХОБЛ страдают и от других коморбидных заболеваний, усугубляющих ХОБЛ. У такой категории пациентов эти заболевания протекают тяжелее. 

Закономерности в изменении клинических проявлений, течения и исходов ХОБЛ, ассоциированных с другими заболеваниями, недостаточно изучены. Результаты исследований, основанные на ретроспективном анализе патолого­анатомических вскрытий (n = 3239, средний возраст 72,2 ± 5,7 года), показали, что при ХОБЛ в 85% случаев имела место гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней, в 64% – коронарный атеросклероз, в 19% – анамнез перенесенного ишемического инсульта, в 21% – тромбоэмболии легочных артерий, в 39% – ожирение. В 14% констатировали тяжелый дефицит массы тела, в 27% – злокачественные новообразования различных локализаций. В 34% присутствовала доброкачественная гиперплазия предстательной железы, в 67% – снижение минеральной плотности костной ткани [9].

Один из патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования коморбидности, – синдром системной воспалительной реакции, маркерами которого являются высокочувствительная фракция С-реактивного белка (СРБ), интерлейкины, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Их высокая концентрация ассоциирована, в частности, с повышенным риском развития и прогрессирования атеросклероза, осложненным течением ишемической болезни сердца (ИБС). При ХОБЛ содержание в крови маркеров воспаления повышено, причем их уровень прямо пропорционален тяжести течения ХОБЛ. При обострении ХОБЛ концентрация таких маркеров увеличивается в 2,5–3 раза. Обострения ХОБЛ усугубляют течение ИБС и повышают риск развития инфаркта. У больных ХОБЛ, имеющих пять и более обострений в год, риск инфаркта миокарда возрастает примерно в пять раз. 

У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ развивается систолическая дисфункция левого желудочка. Это становится следствием значительного увеличения концентрации СРБ, ФНО-альфа и гаптоглобина, избыточного синтеза коллагена, дилатации полостей сердца, утолщения его стенок и усугубления ишемии миокарда с развитием очагов некроза и повторного воспаления в сердечной мышце. К тому же патогенетическая связь хронической сердечной и дыхательной недостаточности подтверждается при обнаружении у больных ХОБЛ высоких титров мозгового натрийуретического пептида – общепризнанного маркера хронической сердечной недостаточности [9].

Обострения ХОБЛ негативно влияют на качество жизни пациентов, ухудшают симптомы и функцию легких (возвращение к исходному уровню может занять несколько недель), ускоряют темп снижения функции легких, ассоциируются со значительной летальностью, особенно у тех, кому необходима госпитализация [1]. У 20–60% таких больных приходится применять искусственную вентиляцию легких [10]. Спустя год после выписки из стационара у пациентов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких, летальность достигает 40%, а смертность по всем причинам через три года после госпитализации – 49%. Профилактика, раннее выявление и немедленное начало лечения обострений жизненно важны для уменьшения ущерба от ХОБЛ [1].

Для обострения ХОБЛ характерны такие симптомы, как появление или усиление одышки, увеличение объема мокроты и изменение ее характера (наличие гноя). Основной причиной обострения ХОБЛ является бактериальная инфекция (50–60%). Неэффективное лечение антимикробными препаратами приводит к развитию тяжелой дыхательной недостаточности [11]. Инфицирование бактериями слизистой оболочки бронхов стимулирует системную воспалительную реакцию. Стенки бронхов инфильт­рируются активированными нейтрофилами, продуцирующими протеазы и активные кислородные радикалы. Эти факторы агрессии повреждают эпителиальные клетки и вызывают слизеобразование, что в свою очередь приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса. Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками мощного хемоаттрактанта – интерлейкина-8, способствуя еще большему притоку в слизистую оболочку нейтрофилов. Разрушение антител, компонетов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. В итоге повреждаются структурные протеины респираторного эпителия [12]. 

Целью лечения обострений ХОБЛ является минимизация воздействия текущего обострения и предотвращение развития последующих. В зависимости от тяжести обострения и/или заболевания лечение обострения может проводиться амбулаторно или в стационаре. Более чем в 80% случаев лечение обострений выполняется амбулаторно, причем фармакотерапия должна включать бронхолитики, глюкокортикостероиды и антибиотики [1]. 

Антимикробная терапия при обострениях ХОБЛ сокращает их продолжительность, удлиняет период ремиссии, снижает потребность в госпитализации больных, длительность временной нетрудоспособности, частоту развития пневмоний и предупреждает прогрессирование повреждения дыхательных путей. В исследовании, включавшем больных ХОБЛ с обострениями, потребовавшими вспомогательной вентиляции (инвазивной или неинвазивной), отказ от применения антибиотиков сопровождался повышением смертности и более высокой заболеваемостью вторичной внутрибольничной пневмонией [1]. У пациентов с ХОБЛ наблюдается персистирующая бактериальная колонизация бронхов и частые рецидивы инфекции, что сопровождается постоянной секрецией бактериальных экзотоксинов, провоспалительных медиаторов. Это провоцирует и поддерживает развитие системной воспалительной реакции. Применение антимикробных препаратов способствует элиминации бактерий и снижает интенсивность системного воспаления [13].

В зависимости от особенностей клинической ситуации и пациента спектр возбудителей различен (см. таблицу) [8]. 

Наиболее часто из образцов мокроты при обострении ХОБЛ выделяют Haemophilus influenzae (13–46%), Streptococcus pneumoniae (7–26%) и Moraxella catarrhalis (9–20%) [14, 15]. Значимость атипичных возбудителей Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae в развитии обострений составляет около 5%. Однако точная распространенность данных инфекций неизвестна ввиду трудностей диагностики. Определенная этиологическая роль при обострениях ХОБЛ принадлежит Legionella spp. В исследовании, проведенном в Израиле, легионеллезная инфекция была выявлена у 17% больных с обострением ХОБЛ [17]. Нередко факторами, запускающими бактериальное обострение, становятся вирусные инфекции. Степень тяжести ХОБЛ соотносится с видом возбудителя. У пациентов с легкой формой ХОБЛ обострение обычно вызвано S. pneumoniae. По мере прогрессирования заболевания (снижение объема форсированного выдоха за первую секунду, частые обострения, сопутствующие заболевания, пожилой и старческий возраст) выявляются пенициллин-резистентные пневмококки и возбудители семейства Enterobacteriaceae. Следует также учитывать, что гpамотрицательные возбудители часто продуцируют бета-лактамазы, разрушающие структуру бета-лактамных антимикробных препаратов (пенициллинов, цефалоспоринов). При тяжелой форме ХОБЛ у больных, госпитализируемых в стационар, обнаруживают P. aeruginosa.

Таким образом, антимикробный препарат для лечения обострений ХОБЛ должен обладать широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных (пневмококки, стафилококки), грамотрицательных (H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae), атипичных возбудителей (C. pneumoniae, M. pneumoniae), быть устойчивым к действию бета-лактамаз. 

Выбор препарата

При выборе антибиотика необходимо учитывать ряд важных факторов. Для стартовой/эмпирической антимикробной терапии основными из них являются выраженная активность антимикробных препаратов в отношении ведущих возбудителей обострения ХОБЛ и бактериологическая эффективность, доказанная в контролируемых сравнительных клинических исследованиях. Благоприятный фармакодинамический/фармакокинетический профиль, способность проникать в слизистую оболочку бронхов и бронхиальный секрет вызывают быстрое и эффективное начало действия. Антибактериальная терапия должна обладать благоприятным профилем безопасности в отношении развития нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий. Простота и удобство применения препарата (однократный пероральный прием, отсутствие связи с приемом пищи) повышают приверженность пациентов терапии и дают врачу уверенность в эффективности назначенного лечения. Дополнительным положительным качеством антибиотика может служить низкий потенциал развития резистентности [18]. В лечении бактериального обострения ХОБЛ успешно используются респираторные фторхинолоны, в частности моксифлоксацин. 

Авелокс® (моксифлоксацин) относится к группе новых фторхинолонов четвертого поколения с повышенной антипневмококковой активностью. К настоящему моменту моксифлоксацин зарекомендовал себя как эффективный антибактериальный препарат для лечения обострений хронического бронхита и ХОБЛ в амбулаторной практике и условиях стационара. Моксифлоксацин характеризуется широким спектром действия в отношении грамотрицательных (H. influenzae, M. catarrhalis) и грамположительных микроорганизмов (S. pneumoniae), анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.), а также бактерий, резистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам [19]. Антипневмококковая активность моксифлоксацина в восемь раз превышает таковую левофлоксацина и ципрофлоксацина [20]. Моксифлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, in vitro 99,9% пневмококков погибает уже через 1–3 часа после его применения [21]. Моксифлоксацин успешно используется при инфекциях, вызванных пневмококками, устойчивыми к пенициллину, а также штаммами, устойчивыми к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин, цефалоспорины второго поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, сульфаметоксазол/триметоприм [19]. Активность моксифлоксацина в отношении грамотрицательных штаммов, в том числе возбудителей респираторных инфекций, в целом сравнима с таковой ципрофлоксацина. Активность в отношении анаэробов соответствует активности метронидазола – эталонного препарата для лечения анаэробных инфекций [22]. В то же время более ранние поколения фторхинолонов подобной активностью не обладают. Следовательно, мокси­флоксацин можно использовать в качестве монотерапии при инфекциях респираторного тракта, вызванных полимикробной флорой, что нередко наблюдается при обострении ХОБЛ.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,5–4 часа. Его можно применять независимо от приема пищи. Концентрации моксифлоксацина, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в том числе в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах) [19], а концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию и концент­рацию, подавляющую мутации основных патогенов [23]. Период полувыведения составляет примерно 12 часов, в связи с чем Авелокс® назначают один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, этнической принадлежности, массы тела, нарушения функции почек, а также при легкой и средней степени нарушений функции печени [19].

Моксифлоксацин имеет сравнимую с препаратами стандартной терапии частоту развития нежелательных явлений. Использование моксифлоксацина по показаниям и рекомендациям не связано с увеличением частоты нежелательных реакций. Наиболее частые нежелательные явления тошнота и диарея обычно протекат легко и не требуют отмены терапии. Моксифлоксацин хорошо переносится даже пожилыми пациентами. В результате его применения на 4–7 мс удлиняется интервал QT. Препарат противопоказан пациентам с проаритмогенными состояниями. Моксифлоксацин не назначается вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Респираторный фторхинолон с доказанной эффективностью

Опубликованный в 2009 г. обзор исследований, метаанализов, пост­маркетинговых наблюдательных исследований, спонтанных сообщений показал, что разрывы ахиллова сухожилия встречаются нечасто (< 0,4%) даже у пожилых пациентов с ХОБЛ и тех, кто получает глюкокортикостероиды. При приеме моксифлоксацина фототоксичность и нежелательные явления со стороны центральной нервной системы наблюдаются реже, чем при использовании других фторхинолонов. В больших когортных исследованиях и в сообщениях по фармаконадзору случаи тяжелой кардиотоксичности не отмечены. Гепатотоксичность моксифлоксацина сравнима с таковой других фторхинолонов, но наблюдается реже, чем при приеме амоксициллина/клавуланата или телитромицина. Ограниченное число популяций с повышенным риском нежелательных явлений хорошо известно и включено в инструкцию по медицинскому применению [24].

В 2007 г. были опубликованы результаты метаанализа, в котором сравнивали эффективность и безопасность макролидов, респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии обострения ХОБЛ [25]. Была показана сравнимая эффективность всех групп антибиотиков. При этом респираторные фторхинолоны характеризовались более высокой бактериологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов заболевания по сравнению с макролидами. Прием амоксициллина/клавуланата сопровождался наиболее высокой частотой развития нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами. В отличие от макролидов при использовании респираторных фторхинолонов достоверно снижалась частота развития последующих обострений [26].

Эффективность моксифлоксацина подтверждена в многочисленных исследованиях у пациентов с обострениями хронического бронхита и ХОБЛ. Доказано, что Авелокс® способствует более быстрому разрешению симптомов заболевания, чем амоксициллин/клавуланат и кларитромицин [27]. 

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность моксифлоксацина (400 мг в сутки в течение пяти дней) и стандартных антибактериальных препаратов (амоксициллина 500 мг три раза в сутки в течение семи дней, цефуроксима 250 мг дважды в сутки в течение семи дней и кларитромицина 500 мг дважды в день в течение семи дней) при обострении хронического бронхита. Пятидневный курс лечения Авелоксом показал лучшую эффективность по клиническому выздоровлению, чем семидневный курс стандартной терапии, а также лучшую бактериологическую эффективность. После лечения моксифлоксацином длительность ремиссии была более продолжительной, меньше потребность в назначении антибиотиков при последующих обост­рениях в отличие от препаратов сравнения [28].

В другом исследовании пятидневный курс терапии обострения хронического бронхита Авелоксом был так же эффективен, как и семидневный курс терапии левофлоксацином [29].

В проспективном многоцентровом наблюдательном исследовании AVANTI (AVelox(R) in Acute Exacerbations of chroNic bronchiTIs), проведенном в восьми странах Восточной Европы (с участием России), 2536 больным с обострением ХОБЛ в возрасте старше 35 лет назначали моксифлоксацин в дозе 400 мг в сутки. Средняя длительность лечения составила 6,4 ± 1,9 дня. Улучшение симптомов отмечалось в среднем через 3,4 ± 1,4 дня. После пяти дней лечения улучшение наступило у 93,2% пациентов, а полное исчезновение симптомов отмечалось у 93,5% пациентов через десять дней терапии. Нежелательные явления имели место у 2,3% пациентов. Профиль безопасности соответствовал ранее изученному. В силу удобного режима применения препарата (400 мг один раз в день) приверженность лечению составила 99,6%. Оценили удовлетворенность лечением как «отлично» или «хорошо» 98,9% пациентов [30]. 

Антимикробная терапия способствует эрадикации инфекционного агента и благоприятно воздействует на ближайший и отдаленный прогноз. 

Как показали результаты клинических исследований, респираторный фторхинолон четвертого поколения моксифлоксацин (Авелокс®) эффективен в отношении распространенных возбудителей инфекционных обострений ХОБЛ и характеризуется благоприятным профилем безопасности. Кроме того, препарат удобен в использовании, что обусловливает высокую приверженность пациентов лечению.