Взаимосвязь синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и липидного обмена у детей и подростков с ожирением различной степени тяжести

Таблица 1. Частота диагностирования СИБР у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести (n = 105)

Таблица 2. Корреляционная взаимосвязь между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе (AUC, H2, 0–90 мин) и показателями липидограммы у детей с избыточным весом и ожирением (n = 51)

Таблица 3. Корреляционная взаимосвязь между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе (AUC, H2, 0–90 мин) и биохимическими показателями, отражающими функциональное состояние печени у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести (n = 51)

Введение

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) – гетерогенное состояние, характеризующееся увеличением содержания микроорганизмов в титре более 10³ КОЕ в 1 мл аспирата, что может приводить к возникновению ряда неспецифических симптомов, таких как боль в животе, метеоризм, неустойчивый стул, диарея или запор, стеаторея [1, 2].

СИБР может возникать на фоне различных заболеваний органов пищеварения и неинфекционной патологии (эндокринные, метаболические заболевания, избыточный вес, ожирение и др.). В ряде случаев неспецифические симптомы СИБР сопровождают основное заболевание, что утяжеляет клиническую картину [3].

Нередко СИБР становится причиной развития синдрома мальабсорбции, задержки роста и развития детей, что связано с повышением проницаемости кишечника, преждевременной деконъюгацией желчных кислот, нарушением эмульгирования жиров. Воспалительные изменения в стенке тонкой кишки при СИБР усугубляют эти процессы, нарушая всасывание важных макро- и микронутриентов (витамина В₁₂, железа, холина, жиров, углеводов и белков) [4, 5]. Однако наряду с ролью СИБР в развитии мальабсорбции имеются данные о влиянии СИБР на липидный обмен у взрослых. В немногочисленных исследованиях с участием детей с ожирением СИБР обнаружен в 62,4% случаев. Дети с ожирением и СИБР имели повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) (53,1 против 6,4%; p < 0,001), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (59,5 против 7,6%; p < 0,001). У них статистически значимо чаще, чем у детей с ожирением и без СИБР, регистрировались артериальная гипертензия (23,4 против 5,1%; p = 0,002) и метаболический синдром (44,6 против 9%; p = 0,002). Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) выявлена у 28/47 (59,5%) подростков с ожирением и СИБР и 8/78 (10,2%) подростков с ожирением и без СИБР (p < 0,001) [6–8].

Влияние микробиоты тонкой и толстой кишки на липидный обмен рассматривается через несколько ключевых механизмов:

• образование проатерогенных метаболитов. Некоторые представители кишечной микробиоты способны преобразовывать L-карнитин и холин, содержащиеся в пищевых продуктах, в триметиламин. В дальнейшем это соединение в печени подвергается окислению с образованием триметиламин-N-оксида, характеризующегося выраженным атерогенным эффектом. Данный процесс представляет собой один из ключевых механизмов, связывающих микробиоту кишечника с развитием липидного дисбаланса и сердечно-сосудистых патологий;
• участие в биотрансформации и энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина. Желчные кислоты занимают центральное место в метаболизме липидов, обеспечивая конъюгацию и всасывание жиров, а также выведение холестерина. При СИБР в тонкой кишке возрастает численность бактерий в проксимальных отделах тонкой кишки, что приводит к преждевременной деконъюгации желчных кислот и снижению их функциональной активности. Кроме того, желчные кислоты взаимодействуют с микробиотой тонкой кишки через ряд сигнальных молекул, что лишь подчеркивает сложность их взаимосвязи;
• регуляция липидного обмена через синтез короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Микробиота кишечника (Bifidobacterium, Lactobacterium, Faecalibacterium prausnitzii и др.) ферментирует олигосахариды пищи с образованием КЦЖК, таких как ацетат, бутират и пропионат. Указанные соединения транспортируются через эпителий слизистой оболочки кишечника с помощью специализированных транспортных систем и выполняют регуляторные функции. КЦЖК участвуют в контроле энергетического обмена, пищевого поведения, модуляции иммунного ответа, поддержании нормального уровня артериального давления, что делает их важными участниками метаболических процессов. Дисбиотические изменения в тонкой и толстой кишке, сопровождающиеся ростом условно патогенной флоры, способствуют изменению спектра синтезируемых КЦЖК с увеличением содержания изоформ, что может неблагоприятно влиять на регуляторные функции в организме и липидный обмен [9–11].

Цель – оценить влияние водородогенного варианта течения СИБР на липидный обмен и функциональное состояние печени у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести.

Материал и методы

Научно-исследовательская работа представляет собой одноцентровое выборочное кросс-секционное исследование.

Обследован 51 пациент (36 мальчиков и 15 девочек) с избыточным весом и конституционально-экзогенным ожирением, 17 из них с избыточным весом (первая группа), 23 – с ожирением 1–2-й степени (вторая группа), 11 – с ожирением 3–4-й степени (третья группа). Группу сравнения составили 54 пациента (30 мальчиков и 24 девочки) с 1–2-й группой здоровья, без жалоб со стороны органов пищеварения. Средний возраст обследованных детей – 11 лет [9,00; 15,00].

Дети находились на обследовании и лечении в клинике детских болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) в 2022–2024 гг.

Выполнены стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное исследования. Биохимический анализ крови включал определение уровней холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, АЛТ, АСТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы, глюкозы, амилазы, гамма-глутамилтранспептидазы, коэффициента атерогенности. Для оценки нутритивного статуса проводилось антропометрическое исследование с оценкой роста, массы, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), индексов ОТ/ОБ, ОТ/рост. Наличие избыточного веса и степень тяжести ожирения определяли в соответствии с клиническими рекомендациями «Ожирение у детей» и данными SDS ИМТ (2024): SDS ИМТ 1,0–2,0 (избыточная масса тела), SDS ИМТ 2,0–2,5 (1-я степень), SDS ИМТ 2,6–3,0 (2-я степень), SDS ИМТ 3,1–3,9 (3-я степень), SDS ИМТ ≥ 4,0 (морбидное ожирение) [12].

Определение водородогенного варианта (Н₂-СИБР) выполнено всем обследованным неинвазивным методом – с помощью газового анализатора «Лактофан» (АМА, Россия). Водородный дыхательный тест проводился утром натощак, после чистки зубов, гигиенического полоскания полости рта 0,05%-ным раствором хлоргексидина. Пробы выдыхаемого воздуха для определения уровня водорода забирались каждые 30 минут в течение двух часов (0, 30, 60, 90, 120 минут). После базальной (тощаковой) пробы пациент принимал нагрузку – дисахарид лактулозу 1–2 г/кг веса, но не более 10 г, запивая 50 мл воды. Необходимо отметить, что дисахарид лактулоза в организме человека ферментируется с образованием различных метаболитов, в том числе водорода, только при участии бактерий тонкой и толстой кишки. Положительным результатом диагностики СИБР считалось повышение уровня Н₂ ≥ 20 ppm до 60–90-й минут исследования включительно по сравнению с базальными цифрами (ESPGHAN, 2022). Для интегральной оценки уровня водорода в течение 90 минут исследования в выдыхаемом воздухе рассчитывался показатель AUC (Area Under Curve, площадь под кривой, Н₂, ppm) по правилу трапеций. Показатель AUC, Н₂ (0–90 минут) без учета 120 минут исследования отражал функциональное состояние и содержание бактерий только в различных отделах тонкой кишки.

Критериями включения в исследование были:

• письменное добровольное согласие пациентов и их законных представителей;
• возраст от 5 до 18 лет;
• конституционально-экзогенное ожирение;
• отсутствие приема антибиотиков за четыре недели до исследования;
• отсутствие приема прокинетиков и слабительных за четыре недели до исследования;
• соблюдение диеты (ограничение сложных углеводов, исключение лука, чеснока, капусты, бобовых из рациона, а также жевательной резинки за 12 часов до проведения водородного дыхательного теста);
• отсутствие острых инфекционных заболеваний, в том числе вирусных и бактериальных поражений носо- и ротоглотки;
• проведенная санация полости рта.

Критерии невключения в исследование:

• нежелание пациента и его законных представителей участвовать в исследовании;
• возраст младше пяти лет;
• вторичный генез ожирения (гипоталамическое ожирение, ожирение при нейроэндокринных заболеваниях, ятрогенное ожирение, синдромальное ожирение);
• нежелание пациента следовать требованиям, соблюдать диету, необходимую для получения адекватных результатов обследования при выполнении водородного дыхательного теста;
• прием любых антибактериальных или антисептических лекарственных средств за месяц до момента обращения пациента;
• сопутствующие заболевания и состояния, способные повлиять на формирование СИБР независимо от рациона или привести к неправильной интерпретации водородного дыхательного теста с лактулозой (острые кишечные инфекции, острая респираторная патология, потребовавшая назначения антибактериальных препаратов в течение шести месяцев до включения в исследование);
• заболевания органов пищеварения, протекавшие с клиникой синдрома мальабсорбции (целиакия, дисахаридазная недостаточность, заболевания поджелудочной железы, муковисцидоз и др.);
• атрофические изменения, диагностированные по результатам эзофагогастродуоденоскопии и морфологического исследования желудка и двенадцатиперстной кишки.

Статистический анализ выполнен в программе StatTech v. 4.1.2 (РФ).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Категориальные данные сравнивали исходя из критерия Пирсона хи-квадрат. При нормальном распределении сопоставляемых показателей направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали на основании коэффициента корреляции Пирсона, при распределении показателей, отличном от нормального, – с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Прогностические модели, характеризующие зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывали методом линейной регрессии.

Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Частота СИБР у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести частота диагностирования СИБР была статистически значимо выше, чем в группе сравнения (p = 0,026). При этом у детей с избыточным весом этот показатель также был статистически значимо выше (p = 0,045). Частота диагностирования СИБР у детей с ожирением 1–2-й степени и 3–4-й степени на 23,9 и 8,5% соответственно превышала аналогичный показатель в группе сравнения.

Корреляция между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе и показателями липидограммы у детей с избыточным весом и ожирением различной степени тяжести представлена в табл. 2.

На основании анализа корреляционной взаимосвязи между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе и показателями липидограммы у детей с избыточным весом и ожирением (табл. 2) выявлена статистически достоверная прямая корреляционная связь умеренной силы между концентрацией водорода под кривой в течение 0–90 минут исследования и содержанием холестерина в крови (r_xy = 0,325; p = 0,013). Между уровнем AUC, H₂ (0–90 минут) и показателями липидограммы, такими как ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, коэффициент атерогенности, получены положительные корреляционные связи умеренной или слабой силы (p > 0,05).

Зависимость уровня водорода в выдыхаемом воздухе на 90-й минуте исследования и содержания холестерина в крови описывалась в виде линейного уравнения регрессии:

Y_{холестерин} = 0,008 × X_{уровень H2, 90 мин} + 3,739.

При увеличении показателя «уровень Н₂, 90 мин» на 1 следует ожидать увеличения показателя «холестерин» на 0,008. Полученная модель объясняет 12,1% наблюдаемой дисперсии значений показателя «холестерин» в данном исследовании.

Корреляционная взаимосвязь между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе и биохимическими показателями, отражающими функциональное состояние печени у детей с избыточным весом и ожирением, показана в табл. 3.

Как видно из табл. 3, у детей с избыточным весом и ожирением выявлены прямые корреляционные взаимосвязи умеренной и слабой силы между концентрацией водорода под кривой в течение 0–90 минут исследования и уровнями АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. При этом получена статистически значимая прямая корреляционная связь между AUC, H₂ (0–90 минут) и уровнем печеночного фермента АСТ в сыворотке крови (r_xy = 0,279; p = 0,030).

Зависимость уровня водорода в выдыхаемом воздухе на 90-й минуте исследования и содержания печеночного фермента АСТ в сыворотке крови описывалась в виде линейного уравнения регрессии:

Y_АСТ = 0,039 × X_{уровень H2, 90 мин} + 18,503.

При увеличении показателя «уровень Н₂, 90 мин» на 1 следует ожидать увеличения показателя АСТ на 0,039. Полученная модель объясняет 5,2% наблюдаемой дисперсии значений показателя АСТ в данном исследовании.

Обсуждение

Проблема ожирения у детей и подростков крайне актуальна для мирового здравоохранения. Обращает на себя внимание тот факт, что в последнее время рост числа детей с избыточным весом и ожирением обусловлен преимущественно увеличением доли детей раннего и дошкольного возраста [13].

Продолжается совершенствование подходов к профилактике, своевременной диагностике, разработке новых медикаментозных методов лечения, а также определению показаний к бариатрической хирургии у детей и подростков с ожирением.

Согласно данным литературы и результатам проведенного исследования, СИБР в тонкой кишке может быть одним из факторов риска нарушения липидного обмена у детей и подростков. Это связано с тем, что избыточная бактериальная колонизация тонкой кишки с изменением спектра микробных метаболитов может приводить к нарушению барьерной функции желудочно-кишечного тракта, изменению метаболических процессов, включая расщепление желчных кислот, нарушение всасывания жиров и увеличение синтеза атерогенных липопротеинов. В результате у пациентов с СИБР наблюдается дислипидемия, повышение уровней холестерина и триглицеридов, что увеличивает риск более тяжелого течения ожирения, развития МАЖБП и сердечно-сосудистых заболеваний.

Наряду с ролью высококалорийного питания в развитии ожирения у детей и подростков немаловажное значение в развитии и поддержании СИБР как фактора риска липидного дисбаланса имеет недостаточно разнообразный рацион, особенно в отношении молочной продукции, овощей и фруктов, что достаточно часто встречается у пациентов данной группы. Высокий риск развития СИБР также отмечается у пациентов, которые длительное время находятся на однообразном рационе [14].

Одним из ограничений проведенного исследования является небольшое количество пациентов в группах. Для более высокой статистической мощности и доказательного уровня результатов, особенно при оценке корреляционных взаимосвязей между уровнем водорода в выдыхаемом воздухе и отдельными параметрами липидограммы у детей с ожирением, необходимы более масштабные исследования. Дальнейшего изучения также требуют взаимосвязь и роль разных вариантов течения СИБР (метаногенный, с избыточным синтезом сероводорода и смешанных форм) в развитии липидного дисбаланса и метаболических нарушений.

Заключение

Своевременная диагностика и лечение СИБР могут быть одними из возможных направлений профилактики, а также снижения риска более тяжелых метаболических изменений в организме, липидного дисбаланса, нарушения функционального состояния печени у детей с избыточным весом и ожирением. 

Прозрачность финансовой деятельности. Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.