Аденомиоз как самостоятельный фенотип дисфункции эндомиометрия

Введение

В современной литературе аденомиоз описывается как «доброкачественная инвазия эндометрия в миометрий, приводящая к диффузному увеличению матки. При микроскопическом исследовании выявляется эктопическая неоплазия эндометриальных желез и стромы, окруженных гипертрофированным и гиперпластическим миометрием» [1, 2]. В последние годы интерес к проблеме значительно возрос, поскольку заболевание нарушает качество жизни женщины, побуждает врача прибегать к хирургическому лечению, в том числе и к органоуносящим операциям.

Роль характерной для аденомиоза эндомиометриальной дисфункции в развитии акушерской патологии трудно переоценить. На основании методов визуализации C.M. Juang и соавт. [3] показали, что аденомиоз является важным фактором риска спонтанных преждевременных родов. Кроме того, аденомиоз ассоциируется с другими акушерскими осложнениями, например с аномальными послеродовыми кровотечениями [4]. По данным систематического обзора и метаанализа, аденомиоз оказывает негативное влияние на результаты лечения бесплодия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий вследствие снижения вероятности наступления клинической беременности и имплантации плодного яйца, а также увеличения риска ранних потерь беременности [5].

Патогенез аденомиоза

Согласно одной из теорий патогенеза аденомиоза, во время менструального цикла в периоды регенерации и эпителизации эндометрий проникает в предрасположенный к таким нарушениям или травмированный миометрий [2]. Аргументом в поддержку этой теории служат данные об увеличении заболеваемости аденомиозом после неоднократных выскабливаний полости матки по поводу прерывания беременности, в результате чего граница между эндометрием и миометрием в месте имплантации нарушается и происходит инвазия эндометрия [6]. Не исключено, что изменения в промежуточном слое миометрия (подэндометриальный миометрий) во время беременности, такие как усиление ангиогенеза и внедрение трофобласта, могут усугубить проявления уже существующего аденомиоза. Интересно, что выскабливание полости матки у небеременных женщин не увеличивает риск данной патологии.

Уже в конце 1990-х гг. появились данные о том, что эутопический эндометрий у пациенток с аденомиозом характеризуется большим числом молекулярно-биологических аномалий. Среди них – изменения в популяции иммунокомпетентных клеток [7], патологическая экспрессия фермента ароматазы [8], нарушение регуляции синтеза интерлейкина 6 [9], функциональное нарушение белка клеточной адгезии интегрина бета-3 [10] и гомеобокс-содержащих генов [11], а также снижение уровня апоптоза, что способствует повышенной жизнеспособности и инвазивности эндометриоидных клеток [12].

Роль промежуточной зоны миометрия

Расширение возможностей магнитно-резонансной томографии (МРТ) с высокой пространственной и контрастной разрешающей способностью позволило изучить зональную анатомию матки. Выявлена область во внутреннем слое миометрия с отчетливой плотностью сигнала на Т2-взвешенных изображениях [13], получившая множество определений: промежуточная зона, архимиометрий, внутренний миометрий, переходная зона, субэндометриальный миометрий. Эта промежуточная, или переходная, зона представляет собой базальный слой миометрия и состоит из продольно расположенных гладкомышечных волокон, обычно толщина ее у женщин репродуктивного возраста не превышает 2–8 мм.

Основными диагностическими МРТ-критериями аденомиоза являются два признака. Первый – очаговое или диффузное расширение сигнала низкой интенсивности от переходной зоны, превышающей 12 мм. Второй – утолщение миометрия неправильной формы с наличием сигнала низкой интенсивности. К дополнительным признакам аденомиоза относятся мелкие очаги высокой интенсивности сигнала на Т1-взвешенных изображениях (зоны геморрагии) и линии сигнала высокой интенсивности от поверхности эндометрия на Т2-взвешенных изображениях, отражающие прямую инвазию базального слоя эндометрия в подлежащий слой миометрия.

Однако не все аномальные картины промежуточной зоны следует рассматривать как аденомиоз. По мнению некоторых исследователей [14], «патология эндометриально-субэндометриального участка миометрия» (или промежуточной зоны миометрия) не всегда может соответствовать диагнозу «аденомиоз». На сегодняшний день назрела существенная необходимость в единой терминологии и классификации нарушений переходной зоны миометрия, а также систематизации представлений об инструментальных критериях диагностики аденомиоза [15]. Так, дискутируется вопрос о возможности признания существования «подэндометриально-миометриальной зоны» в качестве новой нозологической единицы, отличной от аденомиоза. Нарушения в этой зоне связаны с бесплодием и осложнениями беременности, поскольку не всегда при выявленных с помощью МРТ отклонениях переходной зоны миометрия диагностируется гистологически подтвержденный аденомиоз [14].

Применение трехмерного трансвагинального ультразвукового исследования расширило возможности объективной оценки состояния промежуточной зоны [16]. Для двухмерного и трехмерного трансвагинального ультразвукового исследования диагностическая точность составляет 83 и 89%, чувствительность – 75 и 91%, специфичность – 90 и 88%, положительная прогностическая ценность – 86 и 85%, отрицательное прогностическое значение – 82 и 92% соответственно [17].

Таким образом, диагноз «аденомиоз» может быть инструментально подтвержден при наличии следующих ультразвуковых признаков [18]: шаровидная матка, слабо определяемая граница между миометрием и эндометрием, субэндометриальная эхогенная линейная исчерченность, асимметрия миометрия передней и задней стенки, интрамиометриальные кисты, гетерогенная эхотекстура миометрия [19].

Несколько исследований продемонстрировали сопоставимую диагностическую ценность при применении МРТ и трансвагинального ультразвукового исследования. Систематический обзор и метаанализ данных, полученных с помощью этих двух методов у женщин с гистологически подтвержденным аденомиозом, показали сходный высокий уровень точности. Однако МРТ имела преимущество: стандартизированные изображения, которые не зависят от наличия фибромы [20].

Факторы повышения инвазивного потенциала клеток эндометрия

Существует множество доказательств повышенного инвазивного потенциала клеток эндометрия при эндометриозе, в том числе за счет недостаточной экспрессии основного белка межклеточных контактов – E-кадерина [21]. Инвазия клеток эндометрия в миометрий опосредована нарушением связей между гладкомышечными клетками миометрия, коллагеновыми, эластическими волокнами и клеточными элементами соединительной ткани за счет повышенной экспрессии в основном матриксных металлопротеиназ [22]. Стромальные фибробласты эндометрия продуцируют антиадгезивный белок тенасцин, который находится под модулирующим влиянием гормонально-регулируемых факторов роста и облегчает миграцию эпителиальных элементов в миометрий путем ингибирования прикрепления клеток к фибронектину [23]. Обнаружение в некоторых случаях эндометриальных клеток в интрамиометриальных лимфатических сосудах [24] представляет еще один возможный путь для инвагинации как базального эндометрия, так и стромальных клеток в миометрий [25].

Локальный гиперангиогенез

При аденомиозе наблюдается увеличение васкуляризации эндометрия, причем, по данным H. Ota и соавт., общая площадь поверхности капилляров в 11,6 раза превышала таковую в пролиферативной фазе менструального цикла [26]. Несмотря на то что столь выраженный ангиогенез впоследствии не был подтвержден в других исследованиях, плотность микрососудов в ткани эндометрия у пациенток с аденомиозом была значимо выше по сравнению с женщинами контрольной группы [27]. Получены данные о взаимосвязи усиления ангиогенеза и активности матриксных металлопротеиназ при аденомиозе. В одном молекулярном исследовании было продемонстрировано увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ 2 и 9 как в эутопическом эндометрии, так и в ткани аденомиоза, что коррелировало с увеличением плотности микрососудов [28].

В проспективном исследовании пациенток с аденомиозом (n = 21) уровни экспрессии матриксных металлопротеиназ 2 и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа были значительно повышены в эндометриальных стромальных клетках, имеющих потенциал стволовых клеток, по сравнению со здоровыми пациентками (n = 25), однако их инвазивные свойства в обеих группах были сходными [29].

При изучении распространенности полиморфизма гена матриксных металлопротеиназ 2 (1306C/T) было установлено, что он встречается чаще у женщин с аденомиозом (n = 180), поэтому может быть отнесен к факторам риска (относительный риск 1,83 (95%-ный доверительный интервал 1,13–2,96)) [30]. Было продемонстрировано также, что носительство 2578A или 1154A аллелей гена, кодирующего сосудистый эндотелиальный фактор, связано со снижением риска возникновения аденомиоза [31].

Нарушение гормональной регуляции

Получено множество данных об экспрессии обоих типов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и их изоформ (А и В) в эндометрии и во внутреннем слое миометрия у женщин с аденомиозом, но не во внешнем его слое [32].

Стероидные гормоны играют важную роль в патогенезе аденомиоза, при этом локальная гиперэстрогенемия – один из наиболее значимых патогенетических факторов [33]. Повышение уровня эстрогенов на локальном уровне может происходить под влиянием гиперактивности фермента ароматазы [34] или эстронсульфатазы, преобразующей эстрон-3-сульфат в эстрон [35]. Существуют также данные о нарушениях функции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа в эндометрии у пациенток с аденомиозом, что приводит к увеличению конверсии Е₂ в эстрон в секреторной фазе цикла [36].

Снижение при аденомиозе экспрессии эстрогеновых рецепторов в середине лютеиновой фазы менструального цикла в железах и строме является статистически значимым (p < 0,001). Однако отличий экспрессии эстрогеновых рецепторов альфа вo внутреннем и внешнем миометрии не выявлено, в то время как уровень эстрогеновых рецепторов бета в железах эндометрия при аденомиозе повышен в течение всего менструального цикла. У пациенток с аденомиозом уровни экспрессии прогестероновых рецепторов А и В были снижены в строме базального слоя эндометрия, во внутреннем и внешнем слоях миометрия [37]. Циклические изменения в промежуточной зоне, по данным МРТ, и перистальтические волны, зафиксированные при помощи УЗИ, также продемонстрировали зависимость этого слоя от влияния половых стероидов [38].

Патология миометрия

Все больше новых данных подтверждают гипотезу, согласно которой аденомиоз свидетельствует о патологии не только железистых и стромальных элементов эндометрия, но и стромы и гладкомышечных клеток внутреннего слоя миометрия. Это может объясняться особенностями эмбриогенеза: эндометрий и внутренний слой миометрия развиваются из парамезонефральных (мюллеровых) протоков, в то время как «внешний» миометрий имеет мезенхимальное происхождение [39].

Хотя принято считать, что аденомиоз – это следствие прорастания эндометрия в миометрий, исследования с помощью МРТ позволяют предположить, что пролиферация и гиперплазия гладкомышечных клеток в промежуточной зоне могут предшествовать инвазии клеток эндометрия [40]. G. Leyendecker и соавт. [41] полагают, что нарушение специфического микроокружения в базальном слое эндометрия может обусловливать структурные и функциональные нарушения в промежуточной зоне, такие как гиперперистальтика и/или дискоординация, беспорядочная пролиферация гладкомышечных клеток, характерная для эндометриоза и аденомиоза. В гладкомышечных клетках при аденомиозе выявлены многочисленные ультраструктурные различия в цитоплазматических органеллах, ядерных структурах, эндоплазматической сети и аппарате Гольджи, а также более активный синтез белков, связанных с клеточной гипертрофией, по сравнению с таковыми здоровых женщин.

Данные, полученные при изучении эмбриогенеза матки, свидетельствуют о взаимодействии эндо- и миометрия в рамках концепции эпителио-мезенхимальной пластичности. Гладкомышечные клетки миометрия происходят из недифференцированных мезенхимальных клеток [42], и в период эмбриогенеза в базальном эндометрии обнаруживаются клетки, морфологически сходные с миоцитами [43]. Эти клетки напоминают миофибробласты в пролиферативной фазе и незрелые гладкомышечные клетки в секреторную фазу цикла. Как уже отмечалось, в эпителиальных клетках эндометрия при аденомиозе понижается экспрессия белков клеточной адгезии E-кадерина и виментина [21]. Все вышеуказанное позволяет предположить, что эпителиально-мезенхимальный переход в эмбриональном периоде может играть важную роль в патогенезе этого заболевания, когда эндометриальные стволовые клетки при некоторых условиях могут начать дифференцироваться в клетки эндометрия в миометрии вне зависимости от клеточного микроокружения [42, 44].

Ассоциация между эндометриозом и аденомиозом

Сегодня новые данные о структурных и функциональных характеристиках эндометрия и миометрия, наличие так называемой промежуточной зоны (эндомиометрий) у пациенток с аденомиозом и эндометриозом предоставляют все больше доказательств в пользу того, что эти нозологические формы характеризуются сочетанной патологией эндо- и миометрия и представляют собой два варианта фенотипа синдрома дисфункции эндомиометрия.

Используя результаты МРТ, S. Kennedy и соавт. [45] обнаружили высокую распространенность (в шесть – девять раз выше популяционного уровня) и корреляцию между наличием эндометриоза и аденомиоза у родственников первой степени родства, сделав вывод о том, что данная патология является сложно наследуемым генетическим заболеванием. Эндометриоз органов малого таза, особенно в тяжелой форме, в значительной степени связан с уплотнением промежуточной зоны [46]. В настоящее время установлено пороговое значение толщины промежуточной зоны, равное 10 мм (с дополнительными признаками до 12 мм), при превышении которого возможна постановка диагноза аденомиоза [47].

Традиционно считалось, что аденомиоз развивается на четвертой или пятой декаде жизни женщины. Однако согласно последним, основанным на данных МРТ исследованиям, заболевание может манифестировать гораздо раньше, особенно у женщин с эндометриозом, страдающих бесплодием. G. Kunz и соавт. установили положительную корреляционную связь между диаметром задней промежуточной зоны, стадией заболевания и возрастом пациенток. Признаки аденомиоза у женщин с эндометриозом (n = 160) выявлены в 79% случаев. У пациенток с эндометриозом (n = 160) в возрасте моложе 36 лет и бесплодием распространенность аденомиоза cоставила 90% (р < 0,01). Данный факт свидетельствует о том, что аденомиоз играет важную роль в возникновении бесплодия у женщин с эндометриозом [48]. Позднее те же авторы [49] выполнили МРТ у 227 женщин разных возрастных групп (начиная с 17 лет) с наличием эндометриоза и без него и показали, что у пациенток с эндометриозом утолщение задней промежуточной зоны начинается уже в третьей декаде жизни и значимо прогрессирует в течение четвертой декады. Рост заболеваемости зарегистрирован у пациенток старше 34 лет в зависимости от изменения профиля экспрессируемых генов в разные периоды жизни.

Кроме того, в проспективном исследовании S. Kissler и соавт. [50] обнаружили, что эти болевые симптомы у пациенток с дисменореей тяжелой степени (n = 70), страдавших эндометриозом на протяжении 11 лет, в значительной степени были связаны именно с аденомиозом. По мнению авторов, МРТ должна стать стандартной процедурой в случаях дисменореи тяжелой степени, связанной с эндометриозом, и наличие данного симптома всегда должно вызывать подозрение на возможное наличие аденомиоза.

S.B. Larsen и соавт. [51] обнаружили аденомиоз у 34,6% женщин с эндометриозом и у 19,4% женщин контрольной группы (р < 0,05). 39,9% женщин с эндометриозом имели аномальную промежуточную зону миометрия (22,5% в контрольной группе, р < 0,01). Хотя у большинства женщин с тяжелым эндометриозом (четвертая стадия по классификации Американского общества репродуктивного здоровья – American Fertility Society) патологический процесс был распространен на всю толщу мышечной оболочки матки вплоть до ее серозного покрова (третья стадия аденомиоза), наличие глубокого инфильтративного ректовагинального эндометриоза и степень инфильтрации не коррелировали с наличием аденомиоза. Таким образом, опираясь на данные МРТ, авторы пришли к выводу, что тяжелый эндометриоз в не менее одной трети случаев ассоциирован с аденомиозом [51].

Медикаментозная терапия

Говоря о возможностях медикаментозного воздействия на патологически измененный эндомиометрий, в качестве средств патогенетической терапии на сегодняшний день можно рассматривать агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [5, 52–54]. Показано, что в результате применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона значимо снижается интенсивность ангиогенеза (уменьшаются плотность сосудистой сети, уровни экспрессии фактора ангиогенеза хемокина MCP-1 (CCL2) и др.), уменьшается инфильтрация тканей иммунокомпетентными клетками (снижаются уровни экспрессии CD68-позитивных клеток) и, наоборот, повышается экспрессия маркеров апоптоза (например каспазы 3) [53].

Безусловно, клиницисту важно оценивать возможности медикаментозой терапии аденомиоза для максимально эффективного купирования основных симптомов заболевания. Так, в 2010 г. были опубликованы результаты проспективного наблюдательного сравнительного исследования применения трипторелина у 70 женщин с аденомиозом и эндометриозом, разделенных равноценно на две подгруппы. Опытной группе производилась внутримышечная инъекция трипторелина в дозе 3,75 мг с продленным интервалом введения (один раз в шесть недель), а контрольной группе производилась внутримышечная инъекция в той же дозе один раз в четыре недели. Таким образом, длительность проводимой терапии составила 24 недели. В целом пациентки обеих групп получили четыре дозы препарата. Оценивались следующие основные показатели: исчезновение и возобновление дисменореи, возникновение связанных с проводимым лечением климактерических симптомов, уменьшение объема матки, определение уровня гормонов. К окончанию проводимого лечения объем матки в обеих группах достоверно уменьшился более чем на 30% (на 37,6% в экспериментальной группе и на 39,2% в контрольной группе, р < 0,05). Исчезновение дисменореи отмечено у всех женщин обеих групп в течение шести месяцев проводимой терапии. На протяжении первых 12 недель терапии ни в одном из случаев в обеих группах не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с климактерическими симптомами (приливы, потоотделение, сухость влагалища). Представляется крайне важным тот факт, что лечебный эффект трипторелина сохранялся еще в течение шести недель после последней инъекции препарата (снижение гормонального уровня до пределов, необходимых для лечения и уменьшение дисменореи) [55].

Указанная информация не является рекламой и содержит научно-информационные данные по показаниям, не зарегистрированным в РФ. Данная информация размещается в целях информирования медицинского сообщества о результатах клинических исследований и развития медицины путем освещения текущих проблем и наработок по препарату. Данная информация не может применяться в широкой практике медицинским сообществом до момента регистрации таких показаний в РФ.