Альгинаты в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Определение и эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает причиняющие беспокойство симптомы и/или осложнения [2]. Типичные симптомы ГЭРБ – изжога и регургитация (отрыжка кислым, горьким, содержимым желудка), ухудшающие самочувствие пациентов. Одной из основных задач медикаментозного лечения являются быстрое устранение и контроль симптомов. К осложнениям ГЭРБ относят рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ снижают риск развития данного онкологического заболевания.

На протяжении последних 20 лет регистрируется рост распространенности ГЭРБ в мире [3]. По данным популяционных исследований, распространенность ГЭРБ (изжога и/или регургитация, возникающие не реже одного раза в неделю) в мире составляет приблизительно 13%. При этом имеют место существенные географические различия. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что максимальная распространенность ГЭРБ наблюдается в Южной Азии и Юго-Восточной Европе (> 25%), минимальная – в Юго-Восточной Азии, Канаде и Франции (< 10%) [4]. В странах Западной Европы этот показатель колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США – от 13 до 29% [3]. Распространенность ГЭРБ в Турции достигает 23% [1], Москве – 23,6% [5], городах России, по данным исследования МЭГРЕ, – 11,3–14,3% [6].

Патогенез ГЭРБ

В основе патогенеза заболевания лежат дисфункция антирефлюксных механизмов и повреждение эпителия пищевода. Развитию гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Противостоит ГЭР зона высокого давления между желудком и пищеводом, состоящая из внутреннего (нижний пищеводный сфинктер (НПС), представляющий собой циркулярные мышцы дистального отдела пищевода) и наружного компонентов. Последний формируется ножками диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острым углом Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговыми мышечными волокнами кардиального отдела желудка, розеткой кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [7].

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) способствует возникновению ГЭРБ и отягощает ее течение: НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера нарушает его нормальное функционирование [8].

Состав ГЭР и длительность воздействия на слизистую оболочку пищевода влияют на степень воспалительно-деструктивных изменений слизистой оболочки нижней трети пищевода. Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода кислотоустойчива, поэтому развитие симптомов и повреждение пищевода связывают с поступлением в просвет пищевода наряду с соляной кислотой активированного ею пепсина. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого, такие как желчные кислоты и сок поджелудочной железы. Кроме того, присутствие в рефлюктате желчи повышает его повреждающее воздействие, а также риск развития пищевода Барретта и рака пищевода [9].

Максимальная частота эпизодов кислого рефлюкса наблюдается в постпрандиальном периоде, что объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка и повышением внутрижелудочного давления. Вместе с тем буферный эффект пищи обеспечивает увеличение pH в желудке с 1,0–2,0 до 2,5 и выше [10]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы. Следовательно, развитие обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи может выглядеть парадоксально. Объяснение было получено в серии экспериментов, проведенных J. Fletcher и соавт. Было показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4. После приема пищи рН увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к кардиоэзофагеальному переходу, остается равным 1,6. Это связано с образованием на поверхности содержимого желудка слоя небуферизованной соляной кислоты, получившего название «кислотного кармана» [11]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода [8].

Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка вследствие его относительной неподвижности, необходимой для выполнения накопительной функции. В то же время интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [12].

Наличие «кислотного кармана» подтверждено в многочисленных исследованиях с использованием разных методов, включая измерение рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехнетата и магнитно-резонансную томографию [13].

«Кислотный карман» после приема пищи формируется как у здоровых лиц, так и у больных ГЭРБ. Однако источником кислотного рефлюкса он становится при определенном положении относительно пищеводно-желудочного перехода. Так, в одном из исследований при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74–85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы – лишь 7–20%. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через кардиоэзофагеальный переход [14].

Как уже отмечалось, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ухудшает функцию антирефлюксного барьера. Кроме того, ГПОД влияет на размер и расположение «кислотного кармана», способствуя увеличению времени воздействия ГЭР на пищевод. Как показал многомерный регрессионный анализ, наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой служат значимыми независимыми факторами риска кислотного рефлюкса [15]. Этим объясняется связь размера ГПОД с длительностью экспозиции кислоты и повреждением пищевода [16]. Итак, повреждающий потенциал ГЭР определяется составом, длительностью воздействия (адекватностью клиренса пищевода) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода.

Лечение ГЭРБ

При лечении больных ГЭРБ используется комплексный подход, традиционно включающий диету и модификацию образа жизни, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода.

Препаратами выбора для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), обеспечивающие эффективный контроль симптомов и заживление повреждений слизистой оболочки пищевода. При этом ИПП не способны быстро купировать симптомы, которые нередко продолжают беспокоить больных в первые дни лечения. Средствами скорой помощи при изжоге считаются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты) [17].

Альгинаты относятся к семейству линейных сополимеров, содержащих 1,4-связанную бета-D-маннуроновую кислоту (M) и 5-эпимер альфа-L-гиалуроновую кислоту (G). Распределение M и G в альгинатных цепочках приводит к образованию трех различных типов блоков: блоки poly-M, блоки poly-G и чередующиеся блоки M-G-M-G, то есть блоки MG. Химический состав альгинатов варьируется до определенной степени. Состав различается между разными видами морских водорослей и даже между разными частями одного растения. На состав также влияют сезонные изменения и рельеф морского дна.

Альгинат образует прочные гели с двухвалентными катионами, включая Са²⁺, придающие водорослевой ткани прочность и гибкость. Хотя вязкость преимущественно зависит от размера молекулы, аффинность с катионами и гелеобразующие свойства альгината в основном связаны с содержанием гиалуронового мономера. Два остатка мономера гиалуроновой кислоты, прилегающих в полимере, образуют место связывания для поливалентных катионов. Содержание G-блоков – основной структурный признак прочности и стабильности геля. Стебель Laminaria hyperborea считается идеальным для использования в качестве рафт-образующего средства для подавления ГЭР.

Активными компонентами препаратов, используемых в медицине, являются альгинат натрия (стебель Laminaria hyperborea), бикарбонат натрия и карбонат кальция. Структура блока G альгината при контакте с кислотой образует вязкий гель низкой плотности, служащий основой для формирования прочного, объемного, плавучего альгинатного рафта (плота) [18]. Он обеспечивает уникальный несистемный физический, антирефлюксный механизм действия. При этом реализуется несколько эффектов:

быстрое устранение ГЭР, что позволяет использовать альгинат в качестве средства скорой помощи при изжоге [17]. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 минуты [19]. Купирование симптома после приема препарата с антирефлюксным механизмом действия может служить доказательством связи симптома с ГЭР. Не случайно в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложена оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге (альгинатный тест) [20]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу установить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги – повод для углубленного инструментального обследования больного [17]. Чувствительность альгинатного теста – 96,7%, специфичность – 87,7% [21];

профилактика рефлюкса после еды. Физический барьер, формируемый альгинатом, обеспечивает смещение «кислотного кармана» в дистальном направлении, что уменьшает выраженность или даже предотвращает ГЭР после приема пищи [13, 22];

воздействие на пепсин и желчные кислоты. Показано, что альгинат способен связывать пепсин и желчные кислоты, ограничивая их диффузию, а также влияет на ферментную активность пепсина [23];

местная защита. Суспензия альгината натрия обладает биоадгезивным потенциалом и может формировать вязкий слой, покрывающий слизистую оболочку пищевода [24, 25]. P. Woodland и соавт. использовали 3D-клеточную культуру для анализа защитного эффекта раствора альгината при местном применении. Биоптат пищевода человека помещали в камеры Уссинга. Апикальную поверхность покрывали альгинатом или контрольным раствором. Затем наносили раствор желчных кислот с рН 3 и измеряли значения трансэпителиальной устойчивости в обеих моделях. Снижение трансэпителиальной устойчивости в тканях, покрытых альгинатом, было значительно меньше, чем в группе контроля. То есть альгинат повышает устойчивость ткани in vitro (рисунок).

Эффективность препаратов, используемых для лечения ГЭРБ, может рассматриваться с позиции их влияния на «кислотный карман». При приеме ИПП его размер уменьшается и увеличивается рН [26]. Исходя из концепции «кислотного кармана» становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПП является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в пищевод. При этом возрастает вероятность слабо кислого и щелочного (дуоденогастрального) рефлюксов.

Для преодоления неэффективности ИПП предлагается увеличить дозу препарата или заменить его другим ИПП [27]. На удвоенные дозы ИПП отвечает лишь около 60–70% пациентов. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциируются с рядом побочных эффектов [28]. Одним из способов повышения эффективности терапии без эскалации дозы ИПП является сочетание ИПП и альгината [29]. Такая комбинация обеспечивает быстрый клинический эффект в первые дни приема ИПП [30]. Важно, что между альгинатами и ИПП отсутствует фармакокинетическое взаимодействие.

Эффективность альгинатов в монорежиме в лечении симптомов ГЭРБ

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [31]. В отечественном исследовании при курсовом лечении 148 больных ГЭРБ к седьмому дню терапии изжога была стойко купирована у 48,6%, регургитация – у 64,6% пациентов. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко купирована у 84,2%, регургитация – у 88,5% больных, что нашло отражение в значительном улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни пациентов [32].

В ранее опубликованных работах существенное облегчение симптомов рефлюкса на фоне применения альгинатов отмечалось у 74–81% больных [33].

В 2017 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ результатов рандомизированных исследований сравнительной эффективности альгинатов, плацебо, антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа и ИПП при неэрозивной ГЭРБ (14 исследований с участием 2095 пациентов) [34]. Исследователи оценивали ответ на терапию, определяемый либо как полное исчезновение, либо как значимое уменьшение выраженности типичных симптомов. Во всех исследованиях альгинаты имели преимущество перед плацебо или антацидами. В целом отмечалось статистически значимое преимущество терапии на основе альгинатов с коэффициентом отношения шансов 4,42 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,45–7,97). При исключении исследований с наибольшим терапевтическим эффектом общая оценка существенно не изменилась. Статистически значимые различия между этими исследованиями были умеренными (I² = 71%; p = 0,001).

При сравнении эффективности альгинатов с таковой ИПП и Н2-блокаторов преимущество первых не установлено (относительный риск (ОР) 0,58; 95% ДИ 0,27–1,22), но отмечались достоверно значимые отличия (I² = 82%; p < 0,001). Результаты исследований, опубликованных за последние пять лет, продемонстрировали меньшую разницу между режимами терапии (ОР 0,88; 95% ДИ 0,61–1,26) без статистически значимых отличий (I² = 0%; p = 37) [34].

Таким образом, подтверждена эффективность альгинатов при лечении неэрозивной ГЭРБ, их преимущество перед плацебо и антацидами, что позволяет рассматривать альгинаты в качестве стартовой терапии у пациентов с умеренными симптомами ГЭРБ, для которых стойкое подавление кислотопродукции либо нежелательно, либо нецелесообразно.

Эффективность альгинатов при ГЭРБ с доминированием регургитации

Известно, что ИПП характеризуются удовлетворительным терапевтическим эффектом при изжоге, но их эффективность в отношении регургитации заметно ниже. В систематическом обзоре литературы, проведенном P.J. Kahrilas и соавт. [35], проанализировано семь плацебоконтролируемых исследований. Относительная терапевтическая польза от ИПП составила только 17% для регургитации. В исследовании с использованием суточного импеданс-рН-мониторинга пищевода у пациентов с неэффективностью ИПП было больше рефлюксных явлений, связанных с регургитацией, чем с изжогой. Эти данные подтверждают, что персистирующая регургитация – основная причина неответа на терапию ИПП [36].

Формирование гелевого альгинатного барьера над содержимым желудка способно предотвратить регургитацию. Подтверждение тому – результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования. В группе пациентов, получавших альгинат и антацид, наблюдалось большее снижение регургитации, чем в группе плацебо (разница по методу наименьших квадратов -0,62; p = 0,0033) [37].

Результаты недавно опубликованного исследования также подтвердили, что комбинация альгиновой кислоты и антацида при регургитации эффективнее плацебо (разница в средних по методу наименьших квадратов -0,28; р = 0,029) [38]).

I.R. Lai и соавт. показали, что у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью комбинация альгиновой кислоты и антацида более эффективна в снижении регургитации через шесть недель терапии, чем монотерапия антацидами (р = 0,008) [39].

Комбинированная терапия с альгинатами при внепищеводных проявлениях ГЭРБ (кашель и ларингит рефлюксной природы)

Патофизиология обусловленного рефлюксом кашля и ларингофарингеального рефлюкса (ЛФР) предположительно связана с двумя основными механизмами – вагус-опосредованной защитной реакцией в результате раздражения ГЭР дистального отдела пищевода и прямым контактом с рефлюксатом. ИПП могут удалять кислотный компонент ГЭР, тем не менее не способны нейтрализовать другие более вредные компоненты, такие как желчные кислоты [40].

Кашель – один из внепищеводных симптомов ГЭРБ, а ГЭРБ – одна из трех наиболее распространенных причин хронического кашля. В неконтролируемых исследованиях выраженность кашля при приеме ИПП снижалась. Однако в двойном слепом рандомизированном исследовании ответ на лечение омепразолом (40 мг/сут) отмечался лишь у 35% пациентов [41]. Метаанализ плацебоконтролируемых исследований подтвердил неэффективность ИПП при хроническом кашле [42]. Негативный результат этих исследований мог быть обусловлен неадекватным отбором пациентов из-за неопределенности диагностических тестов.

Эффективность устранения хронического кашля, связанного с ГЭРБ, повышается при добавлении к ИПП альгината. В исследовании A. Lieder и соавт. [43] 15 пациентов принимали лансопразол 15 мг два раза в день и 10 мл препарата Гевискон Адванс перед сном в течение не менее двух месяцев. Хронический кашель разрешился у 14 (93%) пациентов.

ИПП признаны стандартом терапии у пациентов с предполагаемым ЛФР. В открытых исследованиях ИПП продемонстрировали пользу в снижении симптомов ЛФР [44]. Тем не менее появляется все больше данных (рандомизированные плацебоконтролируемые исследования) о том, что ИПП неэффективны при ЛФР. Например, в плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании эффективность эзомепразола 40 мг (два раза в сутки) была сопоставима с таковой плацебо в отношении симптоматического ответа у пациентов с подозрением на ЛФР [45]. Более поздний метаанализ контролируемых исследований также показал, что ИПП неэффективны при ЛФР [46]. Вместе с тем продемонстрирована эффективность альгината. В исследовании J.A. McGlashan и соавт. [47] у больных ЛФР, получавших суспензию альгината, значительно улучшалась оценка симптомов и клинических результатов по сравнению с пациентами контрольной группы. В другом исследовании [48] альгинат значительно снижал выраженность симптомов и количество эпизодов рефлюкса при 24-часовом импеданс-pH-мониторинге пищевода по сравнению с исходным уровнем, но не превосходил плацебо.

Таким образом, лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ остается проблематичным. Монотерапия альгинатом или в комбинации с ИПП может способствовать облегчению симптомов.

Использование альгинатов в лечении ГЭРБ в период гестации и лактации

Изжога во время беременности – явление не редкое (30–50%), в третьем триместре она встречается чаще. Основными причинами ГЭРБ во время беременности являются значительное снижение давления НПС, повышение внутрибрюшного давления, увеличение уровня прогестерона и задержка кишечного транзита [49].

Альгинат лишен системных эффектов, поэтому представляется безопасным вариантом лечения ГЭРБ во время беременности.

В открытом многоцентровом исследовании применение альгината в течение более четырех недель приводило к купированию симптомов рефлюкса, тогда как дистресс плода наблюдался только в трех случаях [50].

В другом проспективном исследовании с участием двух центров (Южная Африка и Соединенное Королевство) показатели перинатальной заболеваемости и смертности плода были сопоставимы с таковыми в нормальной популяции при приеме альгината в максимальной дозе 80 мл/сут в течение четырех недель [51].

В более позднем исследовании 100 беременных были поровну разделены на две группы. В первой группе назначали альгинат, во второй – антациды. Различия между группами с точки зрения течения беременности и исходов у новорожденных отсутствовали [52].

Данные о применении препаратов для лечения ГЭРБ во время кормления грудью ограниченны и не являются систематическими. Из-за отсутствия системного всасывания альгинат рекомендован для лечения ГЭРБ в период лактации.

Заключение

На основании результатов проанализированных исследований можно сделать следующие выводы.

1. Альгинат характеризуется уникальным нефармакологическим механизмом действия и приводит к формированию рафта внутри желудка, препятствующего забросу желудочного содержимого в пищевод. Препарат обладает быстрым эффектом, который можно рассматривать в качестве дополнительного критерия диагностики ГЭРБ (альгинатный тест).
2. Монотерапия альгинатами является предпочтительным вариантом терапии легких симптомов ГЭРБ.
3. У пациентов с тяжелыми или рецидивирующими симптомами ГЭРБ при неэффективности ИПП альгинаты можно использовать в комбинации с ИПП для облегчения симптомов и снижения частоты эпизодов рефлюкса.
4. На фоне применения альгинатов повышается эффективность лечения ГЭРБ с преобладанием регургитации.
5. Альгинаты успешно используются в лечении внепищеводных проявлений ГЭРБ.
6. Альгинаты можно применять в качестве длительной терапии и терапии «по требованию» после отмены ИПП.
7. При симптомах изжоги у беременных и кормящих женщин альгинаты можно использовать в качестве терапии первой линии без риска для плода.