Анализ фрагментации QRS-комплекса и феномена ранней реполяризации желудочков у пациентов со структурными изменениями миокарда воспалительного генеза

Таблица 1. Разделение пациентов на группы в зависимости от наличия фиброза и/или воспаления миокарда по данным МРТ и ЭМБ

Таблица 2. Характеристика и локализация фиброза миокарда у пациентов с подозрением на наличие миокардита по данным ЭМБ

Таблица 3. Характеристика и локализация фиброза у пациентов с подозрением на наличие миокардита по данным МРТ

Рис. 1. Пример фрагментации QRS синусового комплекса в отведениях, соответствующих нижней стенке левого желудочка (стрелками указана FQRS в отведениях II, III, AVF у пациентки М. 34 лет с сочетанием воспалительных и фиброзных изменений по данным ЭМБ)

Таблица 4. Встречаемость фрагментации синусовых и желудочковых эктопических комплексов

Таблица 5. Электрокардиографические особенности фрагментации синусовых и желудочковых эктопических комплексов у пациентов с подозрением на наличие миокардита

Таблица 6. Электрокардиографические особенности феномена ранней реполяризации желудочков у пациентов с подозрением на наличие миокардита

Рис. 2. Пример ФРРЖ (стрелками указана ФРРЖ в виде волны в отведениях I, II, AVL, V4–V6 у пациента O. 48 лет без структурных изменений миокарда по данным МРТ и ЭМБ)

Рис. 3. Информативность исследуемых электрокардиографических признаков при сопоставлении с результатами ЭМБ и МРТ (А – признаки фиброза, Б – признаки воспаления)

Рис. 4. ROC-кривые для прогностической модели воспалительных изменений миокарда

Введение

Воспалительные поражения миокарда (миокардиты) относятся к достаточно распространенным заболеваниям. Однако в силу большого разнообразия клинических форм и сложности диагностики точных данных об их распространенности в популяции нет. Предполагается, что частота встречаемости миокардитов составляет примерно 22 случая на 100 тыс. населения в год. В структуре всех неишемических заболеваний сердца на долю миокардитов приходится 20–30% [1].

Клиническая картина варьируется от острых форм с фульминантным течением и фатальным исходом до стертых и малосимптомных (или бессимптомных) форм. Тем не менее даже при бессимптомном течении в миокарде происходит ряд структурных изменений, которые спустя длительное время способны приводить к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности и возникновению нарушений ритма, в том числе жизнеугрожающих [2].

По мнению ряда экспертов, в настоящее время имеет место гиподиагностика миокардитов, что обусловлено и особенностями клинической картины, и отсутствием специфических признаков миокардита при выполнении рутинных методов обследования (лабораторные исследования, эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография (ЭКГ)) [3–5]. Золотым стандартом диагностики миокардитов является эндомио­кардиальная биопсия (ЭМБ) – инвазивный метод, сопряженный с рядом осложнений. В качестве золотого стандарта неинвазивной диагностики миокардитов можно рассматривать магнитно-резонансную томографию (МРТ). Однако в силу высокой стоимости и ограниченной доступности использовать МРТ в качестве скринингового обследования не представляется возможным [1].

Как известно, структурные изменения миокарда при миокардитах создают предпосылки для развития электрической нестабильности миокарда, что в свою очередь может отражаться на ЭКГ [6]. Поэтому изучение ЭКГ как скринингового метода диагностики воспалительных изменений миокарда обоснованно и актуально. Последние несколько лет при диагностике миокардитов изучают относительно новые ЭКГ-признаки, такие как фрагментация QRS (FQRS) и феномен ранней реполяризации желудочков (ФРРЖ).

FQRS хорошо изучена у пациентов с ишемической болезнью сердца и некоторыми неишемическими кардиомиопатиями. В ряде исследований продемонстрирована взаимосвязь FQRS с фиброзными изменениями миокарда и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [7–14]. Доказана ее риск-стратификационная значимость в профилактике развития желудочковых нарушений ритма и внезапной сердечной смерти [15–19]. В ряде работ изучена и доказана информативность FQRS в диагностике острого миокардита [20–23].

Не вызывает сомнений и значение ФРРЖ как признака, ассоциированного с высоким риском возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма и внезапной сердечной смерти в общей популяции и у пациентов с кардиомиопатиями [24–29]. Патогенетические основы возникновения ФРРЖ позволяют предположить, что и воспалительные изменения миокарда способны приводить к его возникновению. В исследованиях показано, что ФРРЖ может быть специфичным для острой фазы миокардита [25, 30, 31].

В целом изучение и FQRS, и ФРРЖ у пациентов с воспалительными изменениями миокарда имеет патофизиологические обоснование и является актуальным в аспекте поиска новых подходов к скрининговому обследованию для выявления пациентов с предполагаемым миокардитом и постмиокардитическим кардиосклерозом, а также принятия решения о дальнейшей тактике их обследования (выполнение МРТ, ЭМБ).

Целями нашего исследования стали изучение FQRS и ФРРЖ у пациентов с воспалительными изменениями миокарда и определение их значения в диагностике подострого и хронического миокардита, а также постмиокардитического кардиосклероза.

Материал и методы

В исследование включено 46 пациентов (78,3% мужчин, 21,7% женщин) с подозрением на миокардит, проходивших обследование или лечение в Национальном медицинском исследовательском центре им. В.А. Алмазова, которым выполнялись МРТ и ЭМБ. Средний возраст участников исследования составил 47,5 [37; 56,5] года.

У всех пациентов проанализированы данные анамнеза, результаты ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ сердца, ЭМБ, общеклинических обследований, холтеровского мониторирования ЭКГ.

Электрокардиографические параметры оценивались на основании анализа результатов записи одномоментной ЭКГ в 12 отведениях, а также результатов холтеровского мониторирования ЭКГ.

Зубец Q считался патологическим, если его глубина превышала 1/4 амплитуды зубца R, а ширина – 0,03 с.

FQRS определялась как в узких комплексах QRS, так и в широких. Узкий комплекс QRS (< 100 мс) считается фрагментированным при наличии дополнительного зубца R или зазубрины зубца R (либо зубца S) в двух смежных отведениях, соответствующих одной зоне кровоснабжения [8, 32].

FQRS в широком комплексе QRS (> 120 мс), в том числе ЖЭК, определялась как наличие свыше двух зубцов R (R’) или двух зазубрин зубца R либо зубца S в двух и более смежных отведениях, соответствующих одной зоне кровоснабжения, а именно: в отведениях передней стенки (V1–V5), отведениях боковой стенки (I, aVL и V6), отведениях нижней стенки ЛЖ (II, III и aVF) [32].

В работе использовались критерии ФРРЖ 2015 г. [28], согласно которым о ФРРЖ говорят при наличии зазубрины или волны в конце QRS-комплекса на нисходящем колене зубца R выше изолинии. Пик J должен быть больше или равен 0,1 mV в двух или более смежных отведениях, за исключением отведений V1–V3. В комплексах продолжительностью более 120 мс ФРРЖ не оценивается.

Результаты

Согласно результатам ЭМБ как метода, признанного золотым стандартом выявления структурных изменений миокарда при миокардитах, пациенты были разделены на три группы (табл. 1). В первую группу вошли 20 пациентов с сочетанием воспалительных и фиброзных изменений миокарда (70% мужчин, 30% женщин). Средний возраст – 56 [48,5; 58,5] лет. У всех пациентов при анализе ЭМБ выявлено ≥ 7 CD3+ на 1 мм². Кроме того, у всех пациентов этой группы зарегистрированы фиброзные изменения миокарда по данным ЭМБ и/или МРТ. Вторую группу составили 20 пациентов с фиброзом миокарда без воспалительных изменений по данным ЭМБ или МРТ (65% мужчин, 55% женщин). Средний возраст – 37 [28,0; 49,5] лет. У 5 (25%) пациентов данной группы зафиксированы признаки фиброза только по результатам МРТ. На основании данных ЭМБ признаки фиброза не выявлены. Чаще в обеих группах регистрировался мелкоочаговый фиброз (87,5 и 86,7% соответственно). В таблицах 2 и 3 представлена характеристика фиброза по данным ЭМБ и МРТ соответственно.

На МРТ изменения зафиксированы в интрамуральных и субэпикардиальных участках миокарда. Субэндокардиальная задержка контрастного вещества, наиболее характерная для ишемических изменений, не выявлена. Чаще (35 и 50%) фиброзные изменения определялись в зоне межжелудочковой перегородки (МЖП) (в обеих группах). В первой группе практически с такой же частотой (30%) выявлены изменения в области передней стенки ЛЖ, реже – в области задней (20, 5 и 5% соответственно), нижней стенок и верхушки ЛЖ. Во второй группе наиболее часто (после МЖП) регистрировались изменения в области боковой стенки ЛЖ (25%).

В обеих группах фиброз миокарда имел неишемический генез, что установлено на основании анамнестических данных, результатов МРТ, ЭМБ, ЭхоКГ, в ряде случаев – стресс-ЭхоКГ и коронароангиографии.

В третью группу вошли шесть пациентов (66,7% мужчин, 33,3% женщин) без признаков фиброза или воспаления по данным ЭМБ и МРТ. Средний возраст – 45,5 [43; 58,5] года.

Пациенты первой и второй групп имели достоверные различия по количеству ЖЭК: у пациентов с признаками активного воспаления по данным ЭМБ или МРТ регистрировалось большее количество ЖЭК в час (85 против 6 соответственно (р = 0,05)). В остальном (в том числе по параметрам ЭхоКГ) эти группы были сопоставимы.

Наиболее часто (35%) FQRS была выявлена в группе пациентов с сочетанием воспалительных и фиброзных изменений миокарда по данным МРТ и ЭМБ (рис. 1). Фрагментация ЖЭК (FЖЭК) в данной группе также регистрировалась наиболее часто (55%). Встречаемость маркеров нарушения деполяризации в исследуемых группах представлена в табл. 4.

В исследуемых группах и FQRS, и FЖЭК чаще (58,3 и 63,2% соответственно) регистрировались в отведениях, соответствующих нижней стенке ЛЖ. Электрокардиографические особенности фрагментации синусовых и желудочковых эктопических комплексов представлены в табл. 5.

Наиболее часто ФРРЖ регистрировался среди пациентов с сочетанием фиброзных и воспалительных изменений миокарда (30%) независимо от пола и возраста. У пациентов с постмиокардитическим кардиосклерозом, без признаков воспаления данный маркер не зафиксирован (табл. 6).

Во всех группах ФРРЖ чаще отмечался в отведениях, соответствующих нижней стенке ЛЖ. ФРРЖ на 42,8% чаще регистрировался в виде зазубрины, чем в виде волны. Пример ФРРЖ у пациента без структурных изменений миокарда представлен на рис. 2.

Мы проанализировали информативность электрокардиографических признаков, отражающих нарушения деполяризации в выявлении фиброза и воспаления при сопоставлении с результатами МРТ и ЭМБ (рис. 3).

В выявлении воспаления при сопоставлении с результатами ЭМБ информативным ЭКГ-показателем, по данным анализа, стала FЖЭК (чувствительность – 57,9%, специфичность – 69,2%, прогностичность положительного результата (ППР) – 57,9%, прогностичность отрицательного результата (ПОР) – 69,2%). FQRS характеризуется достаточно высокой специфичностью и чувствительностью (53,8 и 63,6% соответственно), но низкой ППР (36,8%). Сходными характеристиками обладает и ФРРЖ, но в отличие от FQRS этот показатель имеет более высокую чувствительность (85 против 53,8%). Высокой чувствительностью (100%), но также низкой ППР (18,2%) обладает патологический зубец Q.

При изучении ассоциации между воспалением по данным МРТ и ЭКГ-маркерами не выявлено однозначно информативного показателя. Обращает на себя внимание достаточно высокая специфичность FQRS и FЖЭК, ФРРЖ, а также зубца Q (84,0, 82,6, 81,3 и 82,4% соответственно), однако у этих показателей низкая чувствительность (30,8, 26,7, 33,3 и 50,0% соответственно).

Для детекции фиброза в сравнении с ЭМБ FQRS обладает высокой чувствительностью (76,9%), но низкой специфичностью и ППР (39,4 и 33,3% соответственно). ФРРЖ представляется наименее информативным показателем из изучаемых. Патологический зубец Q, как и FQRS, достаточно высокочувствителен (75%), но его специфичность и ППР ниже, чем у FQRS (35,7 и 10,0% – для патологического зубца Q, 39,4 и 33,3% – для FQRS).

Для фиброза, по данным МРТ, информативными являются такие показатели, как FЖЭК (чувствительность – 80,0%, специфичность – 59,1%, ППР – 57,1%, ПОР – 81,3%, каппа – 36,8%; р = 0,04). FQRS также обладает высокой чувствительностью, специфичностью, ПОР, диагностической точностью, но несколько меньшим ППР (чувствительность – 83,3%, специфичность – 56,0%, ППР – 47,6%, ПОР – 87,5%, каппа – 32,9%; р = 0,04).

По результатам построения многомерной модели методом принудительного включения были получены следующие потенциальные предикторы наличия воспаления (при сопоставлении с результатами ЭМБ): конечный диастолический размер и толщина МЖП по данным ЭхоКГ и феномен ранней реполяризации желудочков (рис. 4).

ФРРЖ вносит существенный вклад в прогнозирование наличия воспаления: площадь под кривой для переменной МЖП составила 0,327, для ФРРЖ – 0,639, конечного диастолического размера – 0,632. Специфичность построенной модели – 76,7%, R-квадрат Найджелкерка – 0,457, качество построенной модели – среднее.

Обсуждение результатов

При неишемических кардиомиопатиях FQRS была изучена в небольшом количестве исследований. Показано, что FQRS ассоциируется с фиброзом и диссинхронией у пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией, а также с риском развития жизнеугрожающих нарушений ритма [15, 21, 33]. FQRS изучена у пациентов с кардиомиопатией Чагаса и гранулематозным миокардитом при саркоидозе [34, 35]. В нескольких исследованиях доказана значимость FQRS для диагностики острого миокардита, однако при анализе литературы мы не обнаружили публикаций, в которых анализировалась бы взаимо­связь между изменениями миокарда при пограничном и хроническом миокардитах и FQRS. Тем не менее известно, что при миокардитах происходят повреждение клеток миокарда, активация гуморального и клеточного иммунитета, выброс медиаторов воспаления, высвобождение лизосомальных энзимов, молекул адгезии, простагландинов, кининов и других веществ, а также развитие апоптоза и синтеза коллагеновых волокон – фиброза миокарда [36]. Эти процессы создают условия для возникновения электрической нестабильности миокарда, проявление которой регистрируется на ЭКГ, в том числе в виде FQRS [37].

Мы проанализировали данный ЭКГ-признак в группе пациентов с хроническим и пограничным миокардитом, а также изучили его взаимосвязь с воспалением (при сопоставлении с результатами МРТ и ЭМБ). Наиболее часто FQRS (35%) выявлялась в группе пациентов с хроническим активным или пограничным миокардитом. Вероятно, это обусловлено наиболее выраженными структурными изменениями миокарда в данной группе (сочетанием фиброза и воспаления). Тот факт, что в группе пациентов только с постмиокардитическим фиброзом миокарда, без признаков воспаления FQRS встречалась реже (35 и 25% соответственно), позволяет предположить, что воспаление также вносит существенный вклад в генез фрагментации синусовых и желудочковых эктопических комплексов. В некоторых работах установлена взаимосвязь между FQRS и наличием системного воспаления, что еще раз подтверждает данное предположение [34, 38].

FЖЭК в первой и второй группах встречалась более чем в полтора раза чаще, чем FQRS (55 и 35% соответственно), и так же, как FQRS, часто (55%) регистрировалась у пациентов с сочетанием фиброзных и воспалительных изменений миокарда. Это также свидетельствует о роли воспаления в генезе данного ЭКГ-маркера.

ФРРЖ, равно как и FQRS, изучен в нескольких работах у пациентов с острым миокардитом. В нашей работе он зарегистрирован у 30% пациентов с сочетанием воспалительных и фиброзных изменений миокарда и не выявлен у пациентов только с фиброзными изменениями миокарда, но зарегистрирован у 1 (16,7%) пациента в группе без выявленных структурных изменений миокарда. Доказано, что ФРРЖ может возникать вследствие нарушения тока калия в ионных каналах кардиомиоцитов [28], на которые в свою очередь воздействуют различные гуморальные и клеточные факторы, участвующие в воспалительном ответе при миокардитах [4, 36, 37]. Таким образом, не исключено, что появление ФРРЖ обусловлено именно воспалительными изменениями.

Вклад воспалительных изменений в появление ФРРЖ изучен мало, но так же, как и в случае с FQRS, в ряде работ выявлена взаимосвязь между ФРРЖ и системным воспалением. C. Stumpf и соавт. (2016) наблюдали корреляцию между ФРРЖ и повышенным уровнем интерлейкина 6. M. Mastrolonardo и соавт. (2016) обнаружили, что у пациентов с псориазом ФРРЖ встречается чаще, чем у пациентов контрольной группы [31, 39]. Нарушение проведения электрического импульса на фоне структурных, в том числе фиброзных, изменений миокарда – еще один механизм, сходный с FQRS, который может лежать в основе возникновения ФРРЖ [24, 27, 28, 40, 41]. Однако факт отсутствия ФРРЖ у пациентов с хроническим миокардитом без признаков воспаления позволяет предположить, что именно воспаление – наиболее значимый фактор в патогенезе ФРРЖ в изучаемой когорте пациентов.

Мы оценили информативность исследуемых показателей, отражающих нарушения деполяризации в выявлении фиброза и воспаления, сопоставив их с результатами МРТ и ЭМБ.

Для выявления воспаления при сопоставлении с результатами ЭМБ информативным показателем оказалась FЖЭК. Значимой чувствительностью и специфичностью для детекции воспаления обладают также ФРРЖ и FQRS, но эти маркеры имеют низкую (менее 50%) прогностичность положительного результата, сохраняя диагностическую точность свыше 60%. Из исследуемых маркеров наименьшей прогностичностью положительного результата для выявления воспаления обладает патологический зубец Q. Однако у него высокие чувствительность, специфичность и диагностическая точность. При интерпретации данных статистических результатов мы учитывали, что на показатели прогностичности положительного и отрицательного результатов влияет распространенность (преваленс) данных ЭКГ-изменений в исследуемой группе и при их низкой распространенности данные характеристики не будут близки к 100%.

При сопоставлении с результатами МРТ информативного ЭКГ-показателя для детекции воспаления выявлено не было, что, вероятно, обусловлено низкой точностью МРТ для диагностики хронического активного и пограничного миокардита. Но ЭМБ в данном случае можно считать эталонным методом [1, 4, 42]. Таким образом, показатель FЖЭК следует учитывать в клинической практике для выявления воспалительных изменений миокарда.

В нашем исследовании информативными ЭКГ-маркерами для выявления фиброза (при сопоставлении с результатами МРТ) оказались FЖЭК и FQRS (но у FQRS меньше (47,6%) прогностичность положительного результата, что можно объяснить более низкой по сравнению с FЖЭК распространенностью FQRS у обследованных пациентов). Полученные нами результаты сопоставимы с данными литературы: согласно результатам метаанализа, чувствительность и специфичность FQRS в выявлении рубцовых изменений миокарда составляют 68% (65–71) и 80% (79–81) соответственно [43]. Следует отметить, что большинство исследований, включенных в данный анализ, посвящены изучению FQRS у пациентов с ишемической болезнью сердца. Что касается FЖЭК, информативность этого признака прицельно изучали только в одном упомянутом ранее исследовании у пациентов с ишемической болезнью сердца [32].

Мы не обнаружили информативных ЭКГ-маркеров для определения фиброза миокарда, принимая в качестве эталонного метода ЭМБ, что, вероятно, обусловлено особенностями и ограничениями данного метода, прежде всего сложностью выявления именно очаговых (рубцовых) изменений миокарда (не всегда можно взять материал для биопсии прицельно из участка фиброзной ткани). Можно также сделать вывод, что фрагментация как синусового, так и эктопического комплексов в первую очередь ассоциируется именно с очаговым, а не интерстициальным фиброзом миокарда.

Заключение

Такие электрокардиографические признаки, как FQRS синусовых и эктопических комплексов и ФРРЖ, изучены в большом количестве исследований, доказаны их риск-стратификационная значимость и взаимо­связь со структурными изменениями миокарда. Вместе с тем в группе пациентов с миокардитами данные ЭКГ-признаки исследованы недостаточно.

В своей работе мы продемонстрировали значимость FQRS и ФРРЖ для выявления как воспалительных изменений миокарда, так и фиброза постмиокардитического генеза, что крайне важно, учитывая отсутствие специфических ЭКГ-изменений, характерных для миокардитов. Мы доказали необходимость учитывать наличие фрагментации QRS синусовых и эктопических комплексов и ФРРЖ в рутинной клинической практике при обследовании пациентов с подозрением на воспалительные заболевания миокарда. Выявление этих ЭКГ-признаков может повлиять на дальнейшую тактику ведения пациентов с подозрением на наличие миокардита и улучшить диагностику воспалительных заболеваний миокарда. Кроме того, представляется перспективным дальнейшее изучение именно этих ЭКГ-признаков в рамках риск-стратификации развития жизнеугрожающих нарушений ритма в этой когорте пациентов.

Ограничения исследования.
В исследование не включались пациенты с острой фазой миокардита, то есть с воспалительными, но без фиброзных изменений миокарда.

Отношения и деятельность.
Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2020-800).