Антихолинергические препараты для лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем

Таблица. Сравнение фармакокинетических свойств антихолинергических препаратов

По определению международного общества по удержанию (ICS), ГМП – это клинический синдром, включающий ургентное мочеиспускание с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий > 8 раз в сутки) и ноктурией (2 и более ночных пробуждений для мочеиспускания) (1). ICS характеризует ГМП как синдром, не имеющий явной причины, а диагноз устанавливают на основании имеющихся симптомов нарушения мочеиспускания (1, 2). Для лечения больных ГМП используют различные поведенческие методики, тренировку мочевого пузыря, медикаментозные средства, физиотерапию, нейромодуляцию, внутридетрузорное введение ботулинического токсина (как в виде монотерапии, так и в сочетании) и оперативные вмешательства.

Медикаментозные средства первой линии для лечения больных с ГМП – антихолинергические препараты. Они являются антагонистами мускариновых рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора, которые участвуют в регуляции тонуса детрузора парасимпатическими нервными волокнами. Несмотря на то, что антихолинергические препараты уже в течение многих лет являются основными при лечении таких больных, их применение ограничено рядом аспектов, связанных с побочными эффектами. Первым препаратом из этой группы, одобренным FDA (США) в 1970 г., был флавоксат. Препарат обладал слабым антихолинергическим эффектом, но обладал прямым спазмолитическим действием на гладкие миоциты. По некоторым данным, препарат оказывает местное анестезирующее действие и имеет способность ингибировать фосфодиэстеразу (4). Несмотря на определенный положительный клинический эффект у больных с детрузорной гиперактивностью, в рандомизированных плацебо контролированных исследованиях (РПКИ) не получено данных о его эффективности (5). Позднее, в 1972 г., был представлен оксибутинин, который до недавнего времени оставался «золотым стандартом» медикаментозного лечения больных ГМП. Опуская сведения о ряде ранее использовавшихся препаратов, в настоящей статье представлены данные о современных пероральных антихолинергических средствах – оксибутинин, толтеродин, троспий и солифенацин, используемых в России для лечения больных ГМП.

Как уже было отмечено, антимускариновый эффект этих препаратов заключается в блокировании мускариновых рецепторов (которые активируются ацетилхолином, выделяющимся из парасимпатических нервных окончаний) в детрузоре, и тем самым подавляет непроизвольные сокращения детрузора. Исследования показывают, что основное действие антихолинергических препаратов проявляется во время фазы накопления мочи, когда отсутствует активность парасимпатических волокон, подавляя ургентность (ощущения внезапного непреодолимого позыва к мочеиспусканию) и улучшая накопительную способность мочевого пузыря (6). В настоящее время эффективность антихолинергических препаратов оценивают еще и по способности подавлять афферентные импульсы от мочевого пузыря (6).

Антихолинергические препараты отличаются по химической структуре, что отражается на их метаболизме, абсорбции, селективности и способности блокировать мускариновые рецепторы. Антихолинергические препараты разделяют на третичные и четвертичные амины. Третичные амины обладают высокой липофильностью (7), тогда как четвертичные – высокой гидрофильностью, что обуславливает их низкую способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Отсюда четвертичные амины вызывают минимальную частоту побочных эффектов, связанных с действием на центральную нервную систему (ЦНС), таких, как когнитивные нарушения и нечеткость зрения (7). Такая особенность может играть важную роль при выборе антихолинергического препарата для лечения пожилых больных с возможными имеющимися когнитивными расстройствами вследствие возрастных нарушений кровообращения головного мозга или принимающих другие лекарственные препараты с антихолинергичеким эффектом. Высокая гидрофильность также влияет на всасывание из желудочно-кишечного тракта, что может потребовать подбора индивидуальной дозы препарата (8).

В организме человека выделяют 5 типов мускариновых рецепторов (М₁-М₅). У здоровых людей М₂ рецепторы могут участвовать в регуляции сокращения, однако их роль в сокращении детрузора значительно возрастает при патологических состояниях, включая ГМП (9). Основными рецепторами с прямым сократительным эффектом в детрузоре являются М₃ (10). Парасимпатические нервные волокна, иннервирующие детрузор, также имеют мускариновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Они могут как стимулировать (М₁), так и ингибировать (М₄) выделение ацетилхолина (11). Точная роль этих рецепторов еще не определена. Также пока нет данных о функциональной роли М₅ в нижних мочевых путях. Тем не менее следует отметить, что М₁ рецепторы являются одними из основных в ЦНС (12) и возникновение когнитивных нарушений может быть вызвано связыванием этого подтипа рецепторов. Повышение селективности антихолинергических препаратов к М₃ рецепторам дает надежду на уменьшение побочных эффектов препаратов при сохранении терапевтического действия. Однако клинических подтверждений этому пока не получено.

Существуют различия между антихолинергическими препаратами по их метаболизму и пути выведения. Метаболизм препарата печеночными ферментами цитохрома Р-450 может приводить к взаимодействию с другими препаратами, используемыми для лечения сопутствующих заболеваний и имеющими такой же метаболизм. Поэтому препараты, не подвергающиеся метаболизму в печени (четвертичные амины), имеют определенное преимущество, в частности, у пожилых людей с ГМП, как правило, имеющих «букет заболеваний», требующих медикаментозного лечения. Кроме этого выведение активной формы препарата с мочой обеспечивает дополнительное локальное действие на уротелий и может увеличивать продолжительность клинического эффекта.

Понимание этих различий, обуславливающих терапевтический эффект и безопасность антихолинергических препаратов, является важным при решении вопросов медикаментозного лечения и позволяет врачу сделать осознанный выбор для конкретного пациента. Перечисленные особенности препаратов суммированы в таблице.

Оксибутинин был синтезирован в 1960 г.  для лечения повышенной моторики желудочно-кишечного тракта. Однако его клиническое использование показало эффективность при ГМП. По химической структуре оксибутинин относится к группе третичных аминов. Являясь антагонистом М₂ и М₃ холинорецепторов, он обладает антихолинергическим, спазмолитическим и анестезирующим действием. По данным 15 РПКИ, включавших 476 больных, среднее снижение числа эпизодов недержания мочи составило 52% и числа мочеиспусканий в сутки – 33%. Суммарно субъективное улучшение симптомов отметили 74% (от 61 до 100%) больных (13). Несмотря на то что оксибутинин на протяжении более 3 десятилетий оставался «золотым стандартом» при лечении ГМП, он обладает рядом побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение зрения, запоры), связанных с его более выраженным избирательным действием на мускариновые рецепторы коры головного мозга и слюнных желез, которые отмечают 70% больных (от 17 до 93%). Высокая частота побочных эффектов требует подбора дозы от 2,5 до 15 мг/сут. Оксибутинин метаболизируется в печени, и его побочные эффекты связаны с его метаболитом N-дезитилоксибутинином, концентрация которого в крови в 2-5 раз превышает концентрацию самого оксибутинина и который имеет большее сродство слюнным железам. Это предположение явилось основанием для разработки медленно высвобождающейся формы (МВФ) и кожных пластырей с препаратом. Использование МВФ позволило снизить частоту побочных эффектов. Наиболее частым из них была сухость во рту, которую при дозе МВФ 10 мг/сут отмечали 29% больных (14). Клиническая эффективность кожных пластырей с оксибутинином аналогична обычной форме препарата. Недостатком этой формы являются кожные побочные эффекты в виде покраснения и зуда у 39% больных (15).

Толтеродин тартрат специально синтезирован для лечения больных ГМП. Он имеет практически одинаковую селективность к разным подтипам мускариновых рецепторов, но в то же время обладает органной специфичностью действия в отношении мочевого пузыря. Рекомендуемая дозировка 2 мг 2 раза в день не требует титрования. Доказана практически одинаковая эффективность толтеродина и оксибутинина в отношении улучшения симптомов ГМП. В то же время переносимость толтеродина оказалась лучше. Например, 9- и 12-месячные курсы лечения толтеродином закончили 91 и 85% больных соответственно и только 18% больных продолжали принимать быстро высвобождающуюся форму оксибутинина в течение 6 мес. Частота побочных эффектов при применении толтеродина практически не отличается от группы плацебо, за исключением сухости во рту, которая отмечается у 39% больных, принимавших толтеродин, и у 16% группы плацебо (16). Медленно высвобождающаяся форма толтеродина 4 мг отличается более значимым снижением эпизодов ургентного недержания мочи и лучшей переносимостью по сравнению с быстро высвобождающейся формой. Сухость во рту отмечали 23% больных, получавших МВФ, по сравнению с 30%, получавших быстро высвобождающуюся форму и 16%, получавших плацебо (17).

Троспия хлорид является антимускариновым препаратом с атропиноподобным действием. Его применяют для лечения больных ГМП уже более 20 лет. Препарат относится к группе четвертичных аминов и обладает всеми выше описанными свойствами этой химической группы. Будучи гидрофильным производным атропина и имея положительно заряженную молекулу, он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и обладает низкой биодоступностью (около 10%). Хотя биодоступность троспия хлорида уступает таковой третичных аминов, это не оказывает влияния на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках от 15 мг 3 р/сут в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется принимать до еды, т.к. при приеме совместно с пищей его биодоступность значительно снижается.

Троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается печеночному метаболизму, что определяет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма троспия хлорида является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде, в то время как для оксибутинина и толтеродина этот показатель не превышает 6%. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения (18). Кроме этого в недавнем исследовании K.S. Lip и соавт. показали, что уротелиальные клетки могут синтезировать ацетилхолин – и более того депонировать ацетилхолин, выделяющийся из нервных окончаний (19). Транспорт ацетилхолина через клеточную мембрану в уротелии осуществляется при помощи специальных белковых образований на клеточной мембране – органических катионных переносчиков. В исследовании продемонстрировано, что троспий в дозозависимой форме ингибирует активность всех трех типов органических катионных переносчиков уротелиальных клеток у человека, что значительно повышает его потенциал в улучшении накопительной способности мочевого пузыря.

При обычных условиях эффект от лечения наступает через неделю после начала приема. В клинических исследованиях у больных ГМП применение троспия в дозе 20 мг 2 р/сут в среднем снижало частоту мочеиспускания в сутки на 2,7, число эпизодов ургентного недержания мочи в неделю на 16,1 и увеличивало объем мочеиспускания в среднем на 35,6 мл (21, 22). Сравнительные исследования показывают, что эффективность троспия аналогична оксибутинину и толтеродину и в ряде исследований даже выше (23, 24). При этом троспий демонстрирует лучшую переносимость и меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с оксибутинином (7, 25). Как и у остальных антихолинергических средств, типичными побочными эффектами троспия является сухость во рту (20%) и запоры. В настоящее время проходит клиническое испытание МВФ троспия, которая при сохранении эффективности оказывает меньшее число побочных эффектов. При этом частоту сухости во рту оценивают как наименьшую среди всех пероральных препаратов антихолинергического ряда (26).

В нашей клинике также проводили исследования троспия хлорида у больных с разными формами ГМП: нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие вертеброгенных заболеваний (n = 36) и болезнью Паркинсона (n = 11) и идиопатической детрузорной гиперактивностью (n = 15). Через 24 недели лечения в дозе 15 мг/сут (5 мг 3 раза в день) отмечено снижение частоты мочеиспусканий за сутки во всех исследуемых группах. У больных с вертеброгенными заболеваниями – на 39,1% (р < 0,01), с идиопатической детрузорной гиперактивностью частота моче­испусканий в сутки уменьшилась на 14%, с болезнью Паркинсона – на 27% (р < 0,01). Достоверное снижение числа мочеиспусканий за сутки при р < 0,01 получено в группах больных с вертеброгенными заболеваниями и больных с болезнью Паркинсона. У больных с идиопатической детрузорной гипер­активностью достоверного снижения числа мочеиспусканий за сутки не получено. Лечение также привело к незначительному снижению числа ургентных позывов на мо­­че­ ­ ис­пус­кание и эпизодов ургентного недержания мочи во всех исследуемых группах. Средний эффективный объем мочевого пузыря увеличился по данным УЗИ у больных с вертеброгенными заболеваниями на 23,7%, с идиопатической детрузорной гиперактивностью увеличился на 17%, с болезнью Паркинсона – на 12,8%. Цистометрическая емкость мочевого пузыря, по данным уродинамического исследования, у больных с вертеброгенными заболеваниями увеличилась на 41%, с идиопатической детрузорной гиперактивностью – на 13,7% и с болезнью Паркинсона – на 14,5%. Анализ показал достоверное увеличение цистометрической емкости в группе больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие вертеброгенных заболеваний (p < 0,001). У пациентов с болезнью Паркинсона цистометрическая емкость не достигла значимой статистической достоверности. При приеме троспиума у 1 пациентки (1,6%) возникли головные боли, которые она связывала с приемом препарата, у 4 больных (6,5%) появились запоры, 8 больных (12,9 %) жаловались на сухость во рту. У 2 больных (3,2%), имеющих в анамнезе хронический гастрит, появилась изжога. Степень выраженности побочных эффектов у больных была незначительной и не требовала отмены препарата (27).

Другим исследованием была оценка эффективности троспия в комплексном лечении женщин с сочетанием пролапса гениталий и симптомов ГМП (28).

Солифенацин относится к группе третичных аминов и является высоко селективным антагонистом М₃ мускариновых рецепторов. Предполагается, что высокая селективность позволит снизить частоту побочных эффектов, связанных с действием на другие подтипы мускариновых рецепторов, тем не менее М₃ также присутствуют в гладкой мускулатуре кишечника, слюнных железах, глазе и головном мозге, в связи с этим не исключены побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, нечеткости зрения и когнитивных нарушений. Эффективность, переносимость и безопасность солифенацина доказана в РПКИ. Препарат достоверно уменьшает симптомы ургентности и ноктурии, снижает число эпизодов ургентного недержания мочи. Дозировки солифенацина 5 и 10 мг уменьшают ургентность соответственно на 52 и 55% (29). Подтверждено положительное влияние лечения солифенацином на показатель качества жизни больных ГМП (30). В сравнительных исследованиях с толтеродином солифенацин имел преимущества в улучшении симптомов, при этом была отмечена аналогичная частота побочных эффектов (30). Наиболее частыми побочными эффектами солифенацина является сухость во рту (11 и 28% при 5 и 10 мг соответственно), запоры, тошнота и нечеткость зрения.

Сегодня выбор антихолинергического препарата в основном определяется его стоимостью и реже – переносимостью. Систематические обзоры исследований эффективности антихолинергических средств отмечают лучшую переносимость препаратов пролонгированного действия, принимаемых однократно, по сравнению с препаратами, требующими многократного приема. Однако препараты для многократного приема позволяют более точно титровать дозу для достижения наименьшего числа побочных проявлений при сохранении их терапевтического эффекта (31). Понимание врачом различий и особенностей существующих средств позволит сделать правильный выбор для каждого пациента. Несмотря на то, что клиническая эффективность препаратов практически одинакова, существенно различается профиль их побочных эффектов. Отличия в метаболизме и пути выведения четвертичного амина троспия хлорида делает его более привлекательным с точки зрения отсутствия взаимодействия с другими лекарственными средствами и более прицельного локального эффекта на мочевой пузырь со стороны уротелия по сравнению с третичными аминами. В дополнение к этому особенности молекулы троспия обуславливает его ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что способствует минимизации побочных эффектов со стороны ЦНС. Такая особенность крайне важна при выборе препарата для лечения пожилых пациентов с ГМП. К сожалению, отказ больных от лечения из-за побочных эффектов является одной из нередких причин неудачного консервативного лечения ГМП. Теоретически высокая селективность к М₃ рецепторам позволит сократить частоту побочных эффектов, однако требуются дальнейшие клинические исследования для прямого сравнения переносимости антихолинергических препаратов и совершенствования выбора средства для индивидуального больного. Доказанная эффективность, безопасность и переносимость антихолинергических препаратов при лечении больных ГМП, значительно улучшающих качество их жизни, на сегодняшний день делает эти препараты средством первого выбора при медикаментозном лечении синдрома ГМП.