Аспекты заместительной терапии гипотиреоза, влияющие на качество компенсации. Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии и диабетологии. Объединим совместные усилия в борьбе с диабетом и эндокринными заболеваниями»

Н.А. Петунина

Связь между клиническими проявлениями гипотиреоза и отсутствием щитовидной железы была установлена в конце XIX в. В 1891 г. Г. Мюррей в ходе экспериментов обнаружил, что введение экстрактов щитовидной железы улучшало клиническую картину гипотиреоза. В 1915 г. Э.К. Кендалл впервые получил очищенный тироксин, а в 1949 г. группа ученых во главе с Дж. Чалмерсом открыла физиологическую левовращающую форму тироксина. После открытия в 1970 г. Л. Браверманом и К. Стерлингом периферической конверсии тироксина в активную форму – трийодтиронин сформировалась концепция заместительной терапии гипотиреоза.

Согласно современным представлениям, гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный гипофункцией щитовидной железы и характеризующийся сниженным содержанием тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Под субклиническим гипотиреозом понимают преимущественно лабораторный синдром – повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови при нормальных уровнях свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина, при этом выделяют легкий (ТТГ 4–10 мЕд/л) и выраженный (ТТГ более 10 мЕд/л) субклинический гипотиреоз.

На 1000 человек приходится примерно восемь случаев манифестного гипотиреоза, 130 случаев – субклинического гипотиреоза. Гипотиреоз чаще встречается у женщин и лиц старше 65 лет.

Самыми частыми причинами развития спонтанного гипотиреоза признаны исход аутоиммунного тиреоидита, хирургическое лечение или абляция щитовидной железы с использованием радиоактивного йода. Важно, что около 10% популяции являются носителями антитиреоидных антител.

На уровень ТТГ влияет целый ряд факторов, таких как пол, раса, уровень потребления йода, а также возраст. Так, у лиц 20–29 лет верхненормативное значение ТТГ составляет 3,5 мЕд/л, у лиц 50–59 лет – 4,5 мЕд/л, старше 80 лет – 7,5 мЕд/л.

Повышенный уровень ТТГ не всегда служит маркером явного субклинического гипотиреоза. Физиологическое преходящее повышение уровня ТТГ может отмечаться в период выздоровления после тяжелого соматического заболевания, не связанного с нарушением функции щитовидной железы, после различных форм тиреоидита (транзиторного гипотиреоза). Увеличенный уровень ТТГ наблюдается после отмены терапии левотироксином у лиц с исходно нормальной функцией щитовидной железы, при дефиците йода, в зимний период. При патологическом ожирении также определяются более высокие значения ТТГ. В некоторых случаях лабораторное повышение уровня ТТГ фиксируется из-за наличия гетерофильных антител или макротиротропинемии (макро-ТТГ). Возрастание значений ТТГ также может быть следствием нелеченой надпочечниковой недостаточности. У лиц пожилого возраста повышение уровня ТТГ может быть обусловлено наличием синдрома эутиреоидной патологии. Это симптомокомплекс, развивающийся при различных критических состояниях и характеризующийся изменением функциональной активности системы «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа» в отсутствие каких-либо признаков заболеваний щитовидной железы.

Таким образом, при установлении диагноза «субклинический гипотиреоз», особенно при несоответствии клинической картины результатам исследований, необходимо уточнить анамнез и повторить исследование через два-три месяца или после компенсации соответствующего состояния. Поскольку повышение уровня ТТГ может быть следствием синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, целесообразно проведение генетических исследований.

В 2021 г. были опубликованы клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению гипотиреоза¹.

Так, на сегодняшний день золотым стандартом заместительной терапии гипотиреоза считается монотерапия левотироксином натрия. Ее целями являются достижение целевого уровня ТТГ, купирование симптомов, ассоциированных с гипотиреозом, обеспечение безопасности лечения, особенно для пациентов пожилого возраста.

Анализ данных свидетельствует, что левотироксин относится к наиболее часто используемым препаратам в реальной клинической практике. Так, с 2008 по 2018 г. данный препарат назначался в 61% случаев при субклиническом гипотиреозе, в 8,4% случаев – при манифестном. При этом 30,5% пациентов получали левотироксин при нормальной функции щитовидной железы при отягощенном анамнезе, например выкидышах, подготовке к проведению репродуктивных технологий и т.д.²

Заместительная терапия показана пациентам с манифестным гипотиреозом, беременным или планирующим беременность независимо от степени тяжести заболевания, пациентам с уровнем ТТГ более 10 мЕд/л. У лиц с показателями ТТГ менее 10 мЕд/л терапию проводят при наличии симптомов или признаков гипотиреоза, зоба, возрасте менее 70 лет, а также при высоком сердечно-сосудистом риске (атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, дислипидемия).

В клинических рекомендациях по лечению субклинического гипотиреоза 2021 г. указано, что заместительная терапия левотироксином показана в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ в диапазоне 4–10 мЕд/л¹.

У лиц старше 55 лет и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний заместительную терапию левотироксином натрия проводят при хорошей переносимости и отсутствии данных о декомпенсации указанных заболеваний¹.

При приеме таблетированных форм левотироксина натрия всасываемость в кишечнике составляет 70–80%. Кроме того, левотироксин натрия отличается высокой биодоступностью.

Всасываемость и биодоступность препарата зависят от приема натощак. Левотироксин натрия следует принимать за 30–40 минут до еды, запивая водой³.

Потребность в левотироксине определяется количеством остаточной функционирующей ткани щитовидной железы, массой тела пациента, целевым уровнем ТТГ.

Стратегия ведения пациентов на старте заместительной терапии предполагает два подхода:

• назначение расчетной заместительной дозы 1,6–1,8 мкг/кг массы тела пациентам молодого возраста и в отсутствие длительного периода декомпенсации, с послеоперационным/пострадиационным гипотиреозом;
• ступенчатую титрацию дозы левотироксина со стартовой дозы 12,5–25,0 мкг для пожилых и 25–50 мкг для молодых пациентов.

К факторам, влияющим на биодоступность и дозу левотироксина, относят время приема препарата, беременность, выраженные колебания массы тела, возраст, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прием нутриентов, содержащих металлы, лекарственных препаратов, влияющих на всасывание левотироксина, рН среды. Прием ингибиторов протонной помпы и повышение рН могут снизить биодоступность левотироксина на 40%, а прием витамина С и снижение рН – увеличить его всасываемость⁴.

На биодоступность левотироксина оказывают влияние такие заболевания ЖКТ, как воспалительные заболевания кишечника, атрофический гастрит, целиакия, инфекция Helicobacter pylori, гастроэзофагеальная болезнь, непереносимость лактозы, гастропарез, мальабсорбция, в том числе после бариатрической хирургии.

К предполагаемым механизмам влияния H. pylori на биодоступность левотироксина натрия относят снижение секреции соляной кислоты и гипохлоргидрию. Это приводит к уменьшению абсорбции препарата. Показано, что уровень ТТГ и потребность в левотироксине были значимо выше у пациентов с инфекцией H. pylori. Эрадикационная терапия приводила к снижению уровня ТТГ и дозы левотироксина. При этом у 21% пациентов на фоне терапии развивался артифициальный тиреотоксикоз, что подтверждает роль инфекции H. pylori в повышении потребности в левотироксине^{5, 6}.

На сегодняшний день изучена ассоциация атрофического гастрита с аутоиммунной патологией щитовидной железы. От 13 до 42% лиц с аутоиммунным тиреоидитом являются носителями антипариетальных антител. Кроме того, практически у 40% пациентов с атрофическим гастритом имеет место хронический аутоиммунный тиреоидит. Доказано, что у носителей антипариетальных антител потребность в левотироксине натрия значимо выше. Среди пациентов с положительными антителами к париетальным клеткам потребность в левотироксине оказалась выше у тех, у кого был подтвержден атрофический гастрит^{7, 8}.

Целиакия – хроническая аутоиммунная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью злаковых культур и глютена с развитием синдрома мальабсорбции. Установлено, что у 1,4% больных аутоиммунным тиреоидитом имела место целиакия по данным гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Безглютеновая диета позволяет контролировать не только симптомы целиакии, но и потребность в левотироксине.

На биодоступность левотироксина также влияет лактазная недостаточность. Данное патологическое состояние связано с нарушением расщепления лактозы вследствие недостаточности фермента лактазы. Патология проявляется мальабсорбцией при приеме лактозосодержащих продуктов и может быть причиной плохо компенсируемого гипотиреоза. Ограничение молочных продуктов, прием безлактозных форм левотироксина позволяют увеличить биодоступность препарата и улучшить контроль гипотиреоза.

Препараты, влияющие на всасываемость левотироксина натрия (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, препараты кальция, гидроксид алюминия, сульфат железа, секвестранты жирных кислот), можно принимать не ранее чем через четыре часа после его приема.

К препаратам, усиливающим метаболизм тироксина, относят фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, иматиниб. Их прием может стать причиной повышения потребности в левотироксине натрия.

При назначении пациентам с гипотиреозом заместительной терапии левотироксином натрия следует помнить, что эстрогенсодержащие препараты, селективные модуляторы рецепторов эстрогена способны увеличивать потребность в левотироксине.

Необходимо также учитывать, что некоторые препараты влияют на лабораторные показатели гормонов щитовидной железы, например амиодарон, биотин, эноксапарин и гепарин.

Тактика ведения пациентов с гипотиреозом предусматривает обязательный мониторинг состояния для оценки эффективности лечения. Больным первичным гипотиреозом контроль уровня ТТГ проводят через шесть – восемь недель от начала терапии или изменения дозы левотироксина. После достижения эутиреоза рекомендован более редкий контроль – через шесть и 12 месяцев, далее – ежегодно или чаще, если того требует клиническая ситуация. При центральном гипотиреозе уровень свободного Т4 контролируют через шесть – восемь недель от начала лечения.

Далее выступающая представила результаты исследования CONTROL, целью которого была количественная оценка распространенности факторов, неблагоприятно влияющих на терапию левотироксином. В исследовании приняли участие 925 пациентов с гипотиреозом. У 47,0% из них была выявлена патология ЖКТ. Более 20,0% пациентов с гипотиреозом использовали рецептурные препараты, 34,3% – безрецептурные, 51,8% – микронутриенты, 47,5% – препараты кальция, 11,9% – препараты железа. Кроме того, 20,0% респондентов принимали левотироксин во время завтрака или позже в течение дня, 21,0% – не соблюдали интервал 30–40 минут от приема препарата до завтрака. Анализ данных показал, что более 80,0% пациентов как минимум один раз изменили дозу левотироксина, исходно подобранную как адекватную, 16,0% – меняли дозу пять – десять раз, 6,1% – более десяти раз⁹.

Важным условием эффективности заместительной терапии гипотиреоза является приверженность пациентов лечению и доверие врачу. Согласно данным исследования, только 44,4% пациентов когда-либо обсуждали со своим врачом, как правильно принимать левотироксин, 42,1% – прием левотироксина вместе с препаратами, влияющими на его всасываемость, 10,9% – вместе с микронутриентами. Только 10,0% больных знали о влиянии заболеваний ЖКТ на всасываемость левотироксина, 4,1% – о влиянии пищевой непереносимости на таковую⁹.

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что основной причиной неудовлетворительных результатов лечения гипотиреоза является низкая комплаентность пациентов правильному приему левотироксина.

Режим труда и график работы также способны влиять на комплаентность пациентов и степень компенсации гипотиреоза. В ряде исследований была отмечена корреляция уровня ТТГ и патологии щитовидной железы с ночным графиком работы. Уровень ТТГ был выше у работников ночной смены. Более высокий уровень ТТГ может быть обусловлен нарушением циркадного ритма и цикла «сон – бодрствование», пищевого поведения.

Для ряда профессий поддержание стабильного эутиреоза является обязательным критерием допуска к работе. Гипотиреоз любой этиологии и степени тяжести рассматривается как временное противопоказание для летной работы (пилотов, бортпроводников, осуществляющих управление движением воздушных судов, и др.)¹⁰.

Следует отметить, что низкая приверженность больных терапии может быть обусловлена затруднениями приема левотироксина натощак в утреннее время. Поэтому в ряде случаев препарат разрешается принимать не только в утренние, но и в вечерние часы. Применение левотироксина вечером перед сном не влияет на компенсацию гипотиреоза. Однако в такой ситуации левотироксин надо принимать натощак через три-четыре часа после последнего приема пищи.

Таким образом, при проведении заместительной терапии гипотиреоза важно учитывать наличие сопутствующей патологии, принимаемые препараты, режим и характер труда пациентов.

При смене препарата рекомендуется дополнительный контроль уровня ТТГ для оценки компенсации состояния⁴.

Далее профессор Н.А. Петунина рассказала о преимуществах современного препарата левотироксина натрия. Препарат левотироксина натрия, содержащий в качестве вспомогательного вещества двухосновный фосфат кальция, обеспечивает лучшую стабильность действующего вещества и может назначаться пациентам с лактазной недостаточностью. В составе такого препарата отсутствуют маннитол, красители, что, несомненно, улучшает переносимость лечения. Кроме того, для индивидуального подбора схемы терапии представлены шесть вариантов доз.

В заключение выступающая отметила, что своевременная диагностика и начало лечения гипотиреоза снижают риск развития и прогрессирования осложнений, в том числе дислипидемии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Использование в качестве заместительной терапии современных препаратов левотироксина натрия позволяет достигнуть компенсации гипотиреоза, что приводит к купированию симптомов и повышению качества жизни пациентов.