Аутоиммунный панкреатит I типа: проблемы диагностики и лечения

Обновленные критерии HISORt (клиника Мейо, США, 2009 г.)

Введение

Аутоиммунный панкреатит (АИП) I типа является одним из проявлений IgG4-ассоциированной болезни – иммунозависимой системной патологии, характеризующейся диффузной или очаговой воспалительной инфильтрацией пораженных органов и тканей плазматическими клетками, экспрессирующими IgG4 [1]. Воспаление, вызванное активированными IgG4-положительными лейкоцитами, характеризуется развитием выраженной инфильтрации лимфоцитами и плазмоцитами с последующей активацией их в фибробласты и формированием очагового фиброза [2]. При IgG4-ассоциированной болезни могут поражаться слюнные, слезные железы, почки, билиарный тракт, печень, легкие, забрюшинное пространство и другие органы и системы, однако именно поджелудочная железа чаще всего становится органом-мишенью иммунного воспаления [3].

Аутоиммунный IgG4-ассоциированный панкреа­тит (синоним АИП I типа) – группа редких воспалительных заболеваний поджелудочной железы неизвестной этиологии с доминированием аутоиммунных механизмов и возможностью ответа на терапию кортикостероидами [1, 3]. Вместе с тем, по некоторым опубликованным эпидемиологическим данным, АИП составляет более 5–10% случаев панкреатита, а предполагаемая распространенность – 1–2 на 100 тысяч человек [4]. По морфологическим критериям выделяют лимфоплазмоцитарно-склерозирующий и идиопатический протоковый центральный варианты АИП [5].

Для иллюстрации сложности диагностики АИП I типа приведено клиническое наблюдение.

Клинический случай

Пациент И. 43 лет в ноябре 2023 г. обратился к гастроэнтерологу с жалобами на боль в верхних отделах живота после приема пищи, неоформленный стул до двух раз в сутки, без примесей, снижение массы тела на 10 кг за 4 месяца.

Болен шесть месяцев, когда впервые после погрешности в диете появилась боль в эпигастральной области, тошнота; в течение следующего месяца отмечались диарея до 4–5 раз в сутки и похудение.

Из анамнеза жизни известно, что пациент в течение 10 лет работает на вредном производстве – кирпичном заводе. Страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), базисную терапию не получает. Туберкулезом, вирусными гепатитами, другими хроническими инфекциями не болел. Наследственный анамнез и аллергологический анамнез не отягощены. Гемотрансфузий не проводилось. Лекарственные препараты и биологически активные добавки не принимает. Курит по две пачки сигарет в течение 20 лет. Алкоголь употребляет редко.

При осмотре состояние удовлетворительное. Кожные покровы сухие, без патологических высыпаний. Периферические лимфоузлы не увеличены. Рост 186 см, вес 74 кг, индекс массы тела – 21,39 кг/м², тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений – 68 в минуту, частота дыхательных движений – 16 в минуту, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Язык влажный. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Печень не увеличена. Диурез сохранен. Стул неоформленный, без примесей, до двух раз в сутки.

На ультразвуковом исследовании органов брюшной полости от 10.08.23 г.: очаговое образование поджелудочной железы, лимфоаденопатия забрюшинных и парааортальных лимфоузлов. Общий анализ крови – без особенностей. По данным биохимического анализа крови отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) до 395 ЕД/л, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 95 ЕД/л.

14.08.23 г. проведена компьютерная томография органов брюшной полости: картина опухоли поджелудочной железы с инвазией чревного ствола, печеночной, селезеночной и верхней брыжеечной артерий. Вторичное поражение лимфоузлов чревной и парааортальной групп.

В рамках онкопоиска выполнено дообследование, результаты которого приведены ниже: СА 19-9 в крови (18.08.2023 г.) – 10 ЕД/мл (референсные значения: 0–34 ЕД/мл). Рентгенография органов грудной клетки (18.08.2023 г.): без очаговых и инфильтративных изменений. Фиброколоноскопия (25.08.2023 г.): аппарат проведен до купола слепой кишки, на всем протяжении слизистая оболочка толстой кишки не изменена. Эзофагогастродуоденоскопия (25.08.2023 г.): эрозивный рефлюкс-эзофагит, степени В (по Лос-Анджелесской классификации).

С предварительным диагнозом «опухоль тела поджелудочной железы, Т₄N₁Мх, стадия IV» госпитализирован в ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина», где была выполнена пункционная биопсия поджелудочной железы. По результатам гистологического исследования в биоптате выявлены фрагменты ткани поджелудочной железы с очагами атрофии ацинарного компонента, склероза, воспалительным инфильтратом с преобладанием лимфатических клеток. Определяются участки, напоминающие сториформный фиброз.

Проведено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с антителами к PanCK, IgG4. При увеличении ×400 определяется более 10 плазматических клеток, определена экспрессия IgG4. Заключение: морфологическая картина с учетом иммунофенотипа наиболее соответствует IgG4-ассоциированному панкреатиту.

С диагнозом «аутоиммунный панкреатит I типа, впервые выявленный» пациент был выписан на амбулаторный этап лечения, рекомендовано наблюдение и лечение у гастроэнтеролога по месту жительства.

Амбулаторно выполнено исследование на концентрацию IgG4 в сыворотке крови; результат – 6,7 г/л (референсные значения 0,1–1,35 г/л). Уровень эластазы кала – 38 мкг/г (референсные значения > 200 мкг/г), что соответствует тяжелой экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Диагнозы на амбулаторном этапе:

Основной: «хронический IgG4-ассоциированный панкреатит (по данным ИГХА от 04.08.2023 г.) с внешнесекреторной недостаточностью. Лимфоаденопатия чревных и парааортальных групп».

Сопутствующие: «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Эрозивный эзофагит второй степени (по Лос-Анджелесской классификации). ХОБЛ, среднетяжелое течение, ремиссия».

Назначены терапия глюкокортикостероидами (преднизолон – 40 мг в сутки), ферментозаместительная терапия (панкреатин в капсулах с мини-микросферами – 150 000 ЕД в сутки), прием ингибитора протонной помпы (пантопразол – 20 мг в сутки). На фоне терапии у пациента отмечено улучшение самочувствия в виде купирования абдоминальной боли, стабилизации веса. При этом сохранялась функциональная недостаточность поджелудочной железы, о чем свидетельствует низкий уровень фекальной эластазы при исследовании в динамике (42 мкг/г).

Компьютерная томография органов брюшной полости в динамике от 27.10.2023 г.: картина опухоли поджелудочной железы с компрессией регионарных и магистральных сосудистых структур. Лимфоаденопатия чревной и парааортальной групп. В сравнении с исследованием от 14.08.2023 г. положительная динамика в виде умеренного уменьшения объема опухолевого образования поджелудочной железы.

При выписке пациенту рекомендовано амбулаторное наблюдение гастроэнтеролога, онколога, определение СА 19-9 в крови в динамике, продолжение терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут в течение четырех недель с последующим постепенным снижением дозы по 5 мг в неделю (под контролем уровня артериального давления, гликемии, витамина D сыворотки крови), продолжение ферментозаместительной терапии длительно.

Обсуждение

Истинная распространенность АИП I типа в настоящее время еще предстоит определить, однако известно, что в 1,5–2 раза чаще этим заболеванием страдают мужчины старше 40–50 лет [6]. В клиническом примере представлен случай заболевания пациента мужского пола, относящегося к указанной возрастной группе.

Симптомы АИП I типа неспецифичны. Основным клиническим проявлением является абдоминальная боль, как правило, малой интенсивности. Могут регистрироваться явления астении, диспепсии, внепанкреатическая патология (ГЭРБ, изменения гепатобилиарной системы, воспалительные заболевания кишечника), осложняющие постановку диагноза [7, 8].

Возможно развитие нарушений экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы, характерно относительно более благоприятное течение сахарного диабета с частичным обратным развитием функциональной недостаточности, а в ряде случаев и полной редукцией функциональных нарушений на фоне патогенетической терапии глюкокортикостероидами [8]. При формировании стеноза интрапанкреатической части холедоха или расположенных дистально от него стриктур желчевыводящих путей возможно развитие механической желтухи с необходимостью хирургического лечения [9–11].

Жалобы пациента в данном клиническом примере также носили неопределенный характер. Болевой синдром характеризовался малой интенсивностью, отсутствием четкой локализации; из симптомов диспепсии периодически отмечалась тошнота. На развитие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы указывали такие клинические симптомы, как нечастый не­оформленный стул, снижение массы тела. Функциональным показателем нарушения экзокринной функции поджелудочной железы служит эластаза кала, которая у данного пациента была значительно снижена и в динамике до референсных значений не восстановилась.

Основными лабораторными маркерами АИП I типа являются гипергаммаглобулинемия (особенно IgG4 > 135 мг/дл), в ряде случаев повышенный уровень панкреатических энзимов в сыворотке, гипербилирубинемия, синдром холестаза (30–60% случаев). Могут регистрироваться наличие сывороточных аутоантител, которое в данном случае имеет вспомогательное значение (АНА, антитела к цитоплазме нейтрофилов (p-ANCA), антитела к карбоангидразе I, II и IV типов, ревматоидный фактор, антигладкомышечные антитела, антимитохондриальные антитела), повышение уровня СА 19-9 и снижение активности фракций комплемента [10].

В описанном случае отмечались повышенный уровень лабораторных маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП), повышение уровня IgG4 в сыворотке крови, показатель СА 19-9 оставался в пределах нормальных значений.

Для визуализации поджелудочной железы используются такие методы инструментальной диагностики, как ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Наиболее доступным методом является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, при помощи которого могут быть выявлены следующие изменения: характерный «колбасообразный» (sausage-like) вид поджелудочной железы или очаговое увеличение одного из отделов поджелудочной железы (как правило, головки), имитирующее неопластический процесс. Также характерна замедленная васкуляризация поджелудочной железы на цветных допплерограммах. Нередко определяется расширение внепеченочных и стриктуры внутрипеченочных желчных протоков [11, 12].

Высокочувствительным и специфичным методом (98 и 95% соответственно) является эндоскопическая ультрасонография, позволяющая с использованием контрастных веществ визуализировать мелкие сосуды в области повреждений поджелудочной железы. Очаговые образования поджелудочной железы, формирующиеся при аутоиммунном панкреатите I типа, кровоснабжаются в меньшей степени, чем окружающая их нормальная паренхима поджелудочной железы, в отличие от новообразований онкологической природы [13].

При инструментальном исследовании визуализируется диффузно увеличенная поджелудочная железа колбасообразного вида, окруженная тонким ободком низкой плотности (при мультиспиральной компьютерной томографии, Т2-взвешенных магнитно-резонансных томограммах, позитронно-эмиссионной компьютерной томографии), или диффузная негомогенность паренхимы, имитирующая объемные образования поджелудочной железы [13]. Кальцификаты или псевдокисты наблюдаются редко [11, 13].

При выполнении магнитно-резонансной холангио­панкреатографии могут быть выявлены стеноз интрапанкреатической части холедоха с расширением его верхних отделов, склерозирующие изменения внепанкреатической части протока, схожие с таковыми при первичном склерозирующем холангите [11].

Результаты гистологического исследования био­птата поджелудочной железы в описанном клиническом наблюдении типичны для АИП I типа: воспалительная инфильтрация с преобладанием лимфоцитов, участки сториформного фиброза, наличие IgG4-положительных клеток.

Не вызывает сомнений, что «золотым стандартом» диагностики АИП остается гистологическое исследование. Морфологически аутоиммунный панкреатит I типа характеризуется воспалительной инфильтрацией перидуктальной зоны лимфоцитами и гранулоцитами, деструкцией протоков и прогрессирующим муароформным (сториформным) фиброзом паренхимы поджелудочной железы. При ИГХ-исследовании характерно наличие более десяти IgG4-положительных плазматических клеток в поле зрения [5, 14].

В 2005 г. были сформулированы критерии диагностики АИП – HISORt, включающие типичные гистологические изменения (Histology), данные визуализирующих методик исследования (Imaging), серологические маркеры (Serology), вовлечение в патологический процесс других органов (Other organ involvement), ответ на терапию кортикостероидами (Response to corticosteroid therapy). В 2009 г. критерии HISORt были обновлены [14]. Обновленные критерии представлены в таблице.

В представленном клиническом случае диагноз поставлен с учетом описанных выше критериев.

Препаратами выбора для лечения АИП I типа являются глюкокортикостероиды. Рекомендовано назначение преднизолона в стартовой дозе 30–40 мг в сутки в течение четырех недель с последующей оценкой эффективности терапии и возможным снижением дозы. Минимальная продолжительность терапии стероидами в стартовой дозе – 4–8 недель [9, 10].

После исключения онкологической патологии пациенту было назначено лечение преднизолоном 40 мг в сутки с постепенным снижением дозы под контролем визуализирующих методов исследования. Отмечен эффект от терапии в виде уменьшения болевого синдрома, уменьшения размеров очагового образования по данным КТ. Наблюдение за пациентом продолжается, доза стероидов снижена до 5 мг в сутки. Сохраняются известные трудности в трактовке критериев полноты ремиссии заболевания [15, 16].

Известно, что при АИП I типа повышен риск развития злокачественных опухолей, в том числе рака поджелудочной железы, что может быть связано как с более старшим возрастом пациентов, так и с качественной диагностикой, выполнением повторных, более обширных диагностических исследований в динамике [17, 18].

Заключение

Сложность диагностики АИП I типа обусловлена как редкой встречаемостью этой нозологической формы, недостаточной ее изученностью, низкой информированностью об этом заболевании практикующих врачей, так и полиморфизмом признаков заболевания, выявляемых с помощью лабораторных и инструментальных методов исследования. Базисная терапия с применением кортикостероидов эффективна в отношении уменьшения иммунного воспаления в поджелудочной железе, однако долгосрочные эффекты стероидов, критерии ремиссии этого варианта панкреатита изучены недостаточно. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение таких пациентов диктуют необходимость мультидисциплинарного подхода. В настоящее время клинические рекомендации по лечению АИП I типа не разработаны. Ведение пациентов осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами оказания медицинской помощи при хроническом панкреатите [19].