Ботулинотерапия в лечении гипертрофических рубцов

Рис. 1. Результат лечения пациентки А., 45 лет, БТ-А: А – до терапии; Б – после терапии

Рис. 2. Результат лечения пациентки Б., 38 лет, БТ-А: А – до терапии; Б – после терапии

Одной из актуальных проблем современной эстетической медицины являются рубцы – вторичные морфологические элементы, формирующиеся в виде компенсаторной реакции после нарушения целостности поверхности кожи в результате травмы или глубокого воспалительного процесса.

По структуре рубцы классифицируются следующим образом: атрофические рубцы «минус ткань» – обычно очень тонкие, напоминающие папиросную бумагу и имеющие складчатую прозрачную поверхность, сквозь которую просвечивают сосуды; нормотрофические – тонкие, бледные, не выступающие над поверхностью кожи, не растущие; гипертрофические и келоидные «плюс ткань» – плотные, выступающие над уровнем окружающей кожи образования с умеренно или слабо бугристой блестящей поверхностью, иногда покрытые шелушащимся эпидермисом.

Рубцовые деформации существенно снижают качество жизни и могут приводить к анатомо-функцио­нальным нарушениям и развитию нервно-психических расстройств.

Патогенез развития гипертрофических рубцов

Патогенез рубцевания основан на трех фазах заживления ран:

• воспаления (сосудистые реакции, экссудация, отек, инфильтрация, выпадение фибрина с ограничением зоны повреждения – четыре-пять суток);
• регенерации и пролиферации В (продукция коллагена, новообразование сосудов, развитие грануляционной ткани – с первых суток до двух – четырех недель);
• эпителизации и реорганизации (начинается одновременно со второй стадией и длится до года).

Гипертрофические рубцы формируются в результате аномально высокого уровня трансэпидермальной потери воды, что стимулирует повышенную выработку цитокинов кератиноцитами. Цитокины, в свою очередь, активируют синтез дермальных фибробластов и чрезмерную выработку коллагена, в результате образуются рубцы «плюс ткань».

Факторы развития гипертрофических рубцов

Механизмы образования гипертрофических рубцов до конца не изучены, однако многие исследования показали, что воспаление участвует в модулировании синтеза коллагена, а интенсивность воспаления положительно коррелирует с окончательными размерами рубца. В патогенезе воспаления участвуют клетки, медиаторы воспаления и общие сигнальные пути. Как клетки ткани кожи, так и иммунные клетки снабжены рецепторами распознавания для обнаружения молекулярных паттернов, связанных с патогенами, и молекулярных паттернов, связанных с повреждением. Основными клетками, участвующими в воспалении, являются макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, тучные клетки.

Макрофаги подвергаются M1- (классической) или M2- (альтернативной) активации. Избыток макрофагов, активированных по М2-пути, коррелирует с аномальным образованием рубца, что способствует превращению фибробластов в миофибробласты, секретируя трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и тромбоцитарный фактор роста CC (PDGF-CC), оба из которых влияют на отложение коллагена и образование рубцов.

Т-лимфоциты играют сложную роль в формировании рубцов из-за разнообразия и разнонаправленности их подтипов. Многие модели фиброза основаны на отложении ретикулярного фибрина вследствие того, что интерлейкин (ИЛ) 4 и ИЛ-13, секретируемые клетками Th2, способствуют синтезу и метаболизму коллагена.

Влияние на формирование рубцов нейтрофилов изучается, но в некоторых исследованиях доказано, что структуры NET, которые синтезируются нейтрофилами, способствуют экспрессии факторов роста соединительной ткани и коллагеновых волокон.

Во многих случаях цитокины/хемокины являются важными медиаторами воспалительных клеток для выполнения своей роли. На ранних стадиях заживления ран воспалительные факторы, такие как ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, хемокиноподобный фактор 1, простагландин, продуцируемый циклооксигеназой, обычно проявляют провоспалительную активность и организованы для активации защитных механизмов. Напротив, цитокины с противовоспалительным эффектом (например, ИЛ-10) преобладают на поздних стадиях, способствуя пролиферации и ремоделированию клеток тканей. Дисбаланс цитокинов на любом этапе заживления раны может привести к аберрантному образованию рубца.

При связывании со своими родственными лигандами рецепторы цитокинов изменяют свою конфигурацию и запускают сигнальные пути, такие как ядерный фактор каппа B, STAT3, фокальная киназа адгезии. Таким образом, воспаление играет ключевую роль в образовании гипертрофических рубцов.

В последние годы было доказано, что нейрогенное воспаление (NI) способствует образованию гипертрофических рубцов. NI относится к воспалительному процессу вследствие острого повреждения, характеризующегося высвобождением нейропептидов, особенно субстанции P (SP), из сенсорных нервов. В процессе заживления рубца механическая сила, создаваемая сокращением раны, может стимулировать механочувствительные ноцицепторы на сенсорных волокнах, чтобы вызвать секрецию SP и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), из окончаний периферических нервов, тем самым повышая экспрессию TGF-β и NGF в различных клетках, включая фибробласты кожи. Сверхэкспрессия TGF-β в рубцовой ткани индуцирует экспрессию α-SMA, что способствует сокращению раны миофибробластами, поэтому периферические нервные окончания секретируют больше SP и CGRP с формированием непрерывной микросреды обратной связи для локального воспаления.

Лечение гипертрофических рубцов

Современные способы лечения гипертрофических рубцов можно разделить на оперативные методы – иссечение и консервативные – использование силиконовых гелей и пластин, ферментных препаратов, топическая терапия, аппаратные и инъекционные методики, в том числе внутриочаговое введение глюкокортикостероидов, Лонгидазы. На данный момент для достижения наилучшего эффекта используют различные комбинации этих методов.

Ботулинотерапия гипертрофических рубцов – введение с помощью микроинъекций препаратов на основе нейротоксина белковой природы (ботулотоксина), блокирующих нервно-мышечную передачу. Протеиновый комплекс, получаемый из бактерий Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа А и некоторых других белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Введенный в подкожные мышцы или даже подкожно ботулинический токсин обеспечивает эффект пролонгированной миорелаксации, вследствие чего происходит расслабление чрезмерного натяжения тканей.

Ботулинический токсин типа А (БТ-А) – наиболее широко используемый препарат в эстетической медицине. Считается, что препарат блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина вследствие протеолитического расщепления белка семейства SNARE SNAP-25. Однако в последние годы исследования показали, что БТ-А также может блокировать передачу сигналов нехолинергических нейротрансмиттеров и подавлять поглощение трофических молекул, необходимых для синтеза SP и CGRP, что приводит к ингибированию NI.

Методика введения ботулотоксина

Ботулотоксин вводится вокруг рубца и непосредственно в ткани с формированием внутрикожных и подкожных папул. Токсин разводится в соотношении 1:1. Препарат вводится в пораженную область с интервалом 0,3–1 см через шприц калибра 30 объемом 1 мл. Количество точек введения зависит от размера рубца. Введение повторяют с периодичностью один раз в два – четыре месяца.

Клинический пример 1

Пациентка А., 45 лет, послеоперационный рубец более пяти лет. Субъективно: зуд в области рубца, болезненность при касании, эстетический дефект. Объективно: по Ванкуверской шкале оценки рубцов (VSS) – 8 баллов.

Пациентке был введен ботулотоксин по вышеуказанной методике. Через две недели был использован VBeam-лазер. Субъективно – полное исчезновение зуда и чувствительности в зоне рубца. Отмечена положительная динамика в виде изменения внешнего вида: цвет рубца стал светлее, при пальпации – мягче и податливее, по VSS – 6 баллов (рис. 1 А, Б).

Клинический пример 2

Пациентка Б., 38 лет, послеоперационный рубец более трех лет. Субъективно: эстетический дефект. Объективно: по VSS – 6 баллов; по шкале оценки рубцов Стоуни Брук (SBSES) – 2 балла.

После введения ботулотоксина по вышеуказанной схеме рубец стал мягче и меньше по высоте (рис. 2 А, Б).

Выводы

1. Введение БТ-А является эффективным способом лечения гипертрофических рубцов в комбинации с другими методами.
2. При лечении БТ-А отмечается улучшение не только внешнего вида рубцов, но и субъективных ощущений пациента.
3. Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее эффективных протоколов лечения с использованием внутриочаговых инъекций БТ-А у пациентов с гипертрофическими рубцами. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.