Частота встречаемости и структура клинически значимых небольших кровотечений на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий

Таблица 1. Частота назначения ПОАК и их доз в исследуемой когорте пациентов

Таблица 2. Характеристика пациентов в зависимости от принимаемого препарата

Таблица 3. Частота развития и локализация кровотечений у пациентов на фоне приема ПОАК

Таблица 4. Частота развития и локализация кровотечений у пациентов на фоне приема полных доз ПОАК

Таблица 5. Характеристика пациентов на фоне приема редуцированных доз ПОАК

Таблица 6. Частота развития и локализация кровотечений у пациентов на фоне приема редуцированных доз ПОАК

Введение

В современном мире с каждым годом все большую актуальность приобретает проблема стремительного старения населения. При этом за последние десятилетия продолжительность жизни значительно увеличилась. На данный момент в развитых странах возрастает доля лиц старше 80 лет [1]. Для пожилых людей характерно наличие возраст-ассоциированных заболеваний, в частности фибрилляции предсердий (ФП). Распространенность ФП среди взрослого населения составляет 2–4%, причем частота встречаемости увеличивается с возрастом – от менее 0,5% в возрасте 40–50 лет до 5–15% в возрасте 80 лет [2]. На фоне ФП повышается риск развития тромбоэмболических осложнений, для профилактики которых в настоящее время широко используются прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) [2, 3]. ПОАК рекомендованы к использованию у пациентов старше 80 лет, поскольку показали безопасность по сравнению с варфарином в отношении развития крупных кровотечений [4]. Тем не менее в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) выборка лиц старше 80 лет недостаточна по численности и нерепрезентативна, а данные, послужившие основой рекомендаций для этой возрастной группы, получены при анализе подгрупп, что несколько снижает их ценность [4]. Кроме того, в исследованиях в основном предоставляется информация о больших и фатальных кровотечениях, но клинически значимые небольшие кровотечения (КЗНК) также оказывают существенное влияние на пациента. Развитие КЗНК снижает качество жизни, нарушает приверженность терапии, приводит к необоснованно длительной отмене ПОАК как самим пациентом, так и врачом, что сопряжено с крайне высоким риском эмболических осложнений [5].

В исследованиях показано, что КЗНК могут быть связаны с риском смерти и/или серьезных сердечно-сосудистых осложнений, которые нельзя назвать незначительными [6–8]. Подобные кровотечения требуют медицинского вмешательства, назначения фармакологического лечения, а иногда и переливания крови [6]. Данные о распространенности КЗНК ограниченны. Согласно результатам последних исследований, их распространенность варьирует от 6,69 до 17,4% [8–11] и имеет прямую связь с возрастом пациентов: чем старше популяция, тем чаще эпизоды возникновения КЗНК [12, 13]. Нередко в исследованиях информация о частоте развития КЗНК представлена в совокупности с частотой  других типов кровотечений, редко учитываются данные о структуре КЗНК [14–16].

На основании изложенного представляет интерес изучение частоты встречаемости и структуры КЗНК на фоне приема ПОАК у пациентов с ФП в наиболее уязвимой к лекарственной терапии старшей возрастной группе.

Цель – изучить частоту встречаемости и структуру КЗНК на фоне приема ПОАК у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП в реальной клинической практике.

Материал и методы

В наблюдательном продольном проспективном исследовании реальной клинической практики участвовали пациенты 80 лет и старше с неклапанной ФП. Набор пациентов в исследование осуществлялся с января 2019 г. по декабрь 2022 г. Исследование было одобрено этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией с соблюдением правил надлежащей клинической практики. Устное и письменное информированное согласие получено от всех участников исследования.

Пациенты находились на лечении в многопрофильном стационаре г. Москвы и последовательно включались в исследование, если соответствовали критериям включения:

• пациенты обоего пола с неклапанной ФП;
• возраст на момент включения в исследование – 80 лет и старше;
• регулярный прием ПОАК в течение не менее года от момента включения в исследование;
• подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Основные критерии невключения:

• возраст младше 80 лет;
• клинически значимые заболевания сердца (в том числе кардиогенный шок, недавно перенесенный (менее месяца назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада 3-й степени без искусственного водителя ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный аортальный и митральный стеноз);
• выраженные заболевания печени (включая цирроз печени с асцитом);
• заместительная почечная терапия (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки в анамнезе);
• клинически значимое иммунологическое заболевание;
• неврологические заболевания (в частности, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе менее трех месяцев назад);
• хирургическая операция (за исключением стоматологических или косметических операций), травмы, переломы в течение предыдущих трех месяцев;
• клинически значимые изменения лабораторных показателей, свидетельствовавшие о недиагностированном заболевании и требовавшие дополнительного обследования;
• нарушение пациентом процедур плана обследования и лечения;
• отказ пациента от участия в исследовании и отзыв информированного согласия.

Оценивались основные популяционные параметры (половой и возрастной состав групп, индекс массы тела), риск развития ишемического инсульта по шкале CHA₂DS₂-VASc, риск развития кровотечения по шкале HAS-BLED, сопутствующая патология, индекс коморбидности Чарлсона (Charlson), результаты лабораторных исследований (креатинин венозной плазмы и расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI и Кокрофту – Голту), количество принимаемых лекарственных средств.

Для оценки частоты встречаемости и структуры КЗНК на фоне приема ПОАК проспективно проводился анализ медицинской документации (амбулаторные и стационарные карты). В исследовании использовались критерии кровотечений Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) [5, 17]. Период наблюдения за пациентами составил 12 месяцев.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием среды для статистических вычислений R 4.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательная статистика представлена в виде абсолютной и относительной частот для качественных переменных, среднего (± стандартное отклонение) и медианы (1-й и 3-й квартили) – для количественных переменных с симметричным распределением и медианы (1-й и 3-й квартили) – для количественных переменных с асимметричным распределением. Соответствие выборочного распределения количественных переменных нормальному распределению проверяли с помощью теста Шапиро – Уилка. Кроме того, оценивали коэффициент асимметрии (за критическое значение принимали абсолютное значение коэффициента > 1,96). Для сравнения групп в отношении категориальных показателей применяли критерий χ² Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом количестве наблюдений в ячейках таблицы сопряженности < 5). Для сравнения двух групп в отношении количественных и порядковых показателей использовали тест Манна – Уитни, для сравнения трех и более групп в отношении количественных показателей – тест Краскела – Уоллиса и тест Данна в качестве метода для post-hoc-сравнений. Проведение множественных сравнений сопровождалось использованием поправки Холма. 95%-ный доверительный интервал (ДИ) для биномиальных пропорций оценивали модифицированным методом Уилсона. В качестве меры силы различий между группами в отношении бинарных исходов использовали относительный риск (ОР) с соответствующим 95% ДИ, в качестве меры силы различий между группами в отношении плотности событий – отношение плотности событий (incidence rate ratio, IRR) с соответствующим 95% ДИ.

Результаты

В исследовании участвовали 367 пациентов 80 лет и старше (медиана (Ме) возраста – 84 [82; 88] года, 69,5% женщин, 30,5% мужчин) с неклапанной ФП, находившихся на лечении в многопрофильном стационаре г. Москвы. Для профилактики тромбоэмболических осложнений все пациенты принимали ПОАК: ривароксабан, апиксабан и дабигатрана этексилат. Частота назначения ПОАК и их доз в исследуемой когорте пациентов представлена в табл. 1.

В зависимости от принимаемого ПОАК пациенты были разделены на группы ривароксабана, апиксабана и дабигатрана этексилата. Выявлена тенденция к меньшему возрасту среди пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, и к большему возрасту среди пациентов, получавших апиксабан (p = 0,052). Пациенты, принимавшие дабигатрана этексилат, характеризовались статистически значимо более высокими значениями по шкале CHA2DS2-VASc по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан (p = 0,031), и несколько более высокими значениями по сравнению с пациентами группы ривароксабана (p = 0,069). Пациенты, получавшие апиксабан, характеризовались более высокой концентрацией креатинина и более низкой СКФ по CKD-EPI по сравнению с пациентами, принимавшими ривароксабан (p = 0,033 и p = 0,057 соответственно) и дабигатрана этексилат (p = 0,033 и p = 0,031 соответственно). Кроме того, отмечалась тенденция к более высокой частоте тромбоцитопении среди пациентов, принимавших апиксабан (p = 0,055), и более высокой частоте злокачественных новообразований среди пациентов, получавших дабигатрана этексилат (p = 0,066). Исходная характеристика участников исследования представлена в табл. 2.

Частота развития кровотечений в исследуемой когорте составила 53,1% (95% ДИ 47,9–58,4), в группах ривароксабана – 49,6% (95% ДИ 43–56,1), апиксабана – 58,9% (95% ДИ 48,5–69,4), дабигатрана этексилата – 61,8% (95% ДИ 44–79,6). Статистически значимых отличий в отношении частоты осложнений в зависимости от применяемого препарата не выявлено (p = 0,173). ОР развития кровотечений на фоне применения дабигатрана этексилата составил 1,25 (95% ДИ 0,92–1,68) по отношению к ривароксабану (p = 0,153) и 1,05 (95% ДИ 0,76–1,44) по отношению к апиксабану (p = 0,776). ОР развития кровотечений при использовании апиксабана по отношению к ривароксабану составил 1,19 (95% ДИ 0,96–1,47; p = 0,111).

Плотность событий в исследуемой когорте составила 42,8 случая (95% ДИ 38–48,1) на 100 пациенто-лет, в группах ривароксабана – 40,1 случая (95% ДИ 34,4–46,4) на 100 пациенто-лет, апиксабана – 50,5 случая (95% ДИ 39,9–63) на 100 пациенто-лет, дабигатрана этексилата – 43,2 случая (95% ДИ 28,9–62) на 100 пациенто-лет. IRR развития кровотечений на фоне применения апиксабана составил 1,26 (95% ДИ 0,9–1,75) по отношению к ривароксабану (p = 0,174) и 1,17 (95% ДИ 0,71–1,91) по отношению к дабигатрана этексилату (p = 0,536), IRR развития кровотечений при использовании дабигатрана этексилата по отношению к ривароксабану составил 1,08 (95% ДИ 0,68–1,7; p = 0,752).

Наблюдалась тенденция к более высокой частоте развития гематурии среди пациентов, принимавших дабигатрана этексилат (p = 0,057). ОР развития гематурии в группе дабигатрана этексилата составил 1,65 (95% ДИ 1,13–2,4) по отношению к ривароксабану и 1,52 (95% ДИ 0,99–2,34) по отношению к апиксабану (табл. 3).

Сравнение полных доз

Частота развития кровотечений при использовании полных доз ривароксабана или апиксабана составила 57,1% (95% ДИ 47,8–66,5), среди принимавших ривароксабан 20 мг/сут – 54,4% (95% ДИ 41,8–67), получавших апиксабан 10 мг/сут – 60,8% (95% ДИ 46,4–75,2). Статистически значимых отличий по частоте осложнений в зависимости от применяемого препарата не зафиксировано (p = 0,487). ОР развития кровотечений на фоне применения апиксабана по отношению к ривароксабану составил 1,12 (95% ДИ 0,82–1,53).

Плотность событий при использовании полных доз ривароксабана или апиксабана составила 59,1 случая (95% ДИ 48,2–71,7) на 100 пациенто-лет, среди принимавших ривароксабан 20 мг/сут – 61,2 случая (95% ДИ 46,7–78,7) на 100 пациенто-лет, получавших апиксабан 10 мг/сут – 56,5 случая (95% ДИ 40,9–76) на 100 пациенто-лет. IRR развития кровотечений при использовании ривароксабана по отношению к апиксабану составил 1,08 (95% ДИ 0,64–1,82; p = 0,762).

Риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ОР 4,12; 95% ДИ 0,93–18,3; p = 0,034), в частности кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (p = 0,019), был выше у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг/сут, по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан 10 мг/сут. Отмечалась тенденция к более высокой частоте кровотечений из мелких ран при использовании полных доз апиксабана (p = 0,078) (табл. 4).

Сравнение редуцированных доз

Пациенты, принимавшие апиксабан 5 мг/сут, были статистически значимо старше пациентов, получавших ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,014) и дабигатрана этексилат (p = 0,001). Пациенты, принимавшие ривароксабан, были несколько старше пациентов, получавших дабигатрана этексилат (p = 0,054). Пациенты, принимавшие апиксабан, характеризовались тенденцией к более низкому индексу массы тела (ИМТ) по сравнению с пациентами получавшими ривароксабан и дабигатрана этексилат (p = 0,059). Пациенты, принимавшие дабигатрана этексилат, характеризовались статистически значимо более высокими баллами по шкале CHA₂DS₂-VASc по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан 5 мг/сут (p = 0,015). Различия в отношении данного показателя при сравнении других групп не были статистически значимыми (p = 0,115). Пациентам, принимавшим дабигатрана этексилат, было назначено статистически значимо больше препаратов, чем пациентам, получавшим апиксабан 5 мг/сут (p = 0,019), и несколько больше, чем  пациентам, принимавшим ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,064). Пациенты, получавшие апиксабан 5 мг/сут, имели более высокую концентрацию креатинина и меньшую СКФ по CKD-EPI по сравнению с пациентами, принимавшими ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,019 и p = 0,061 соответственно) и дабигатрана этексилат (p = 0,001 и p = 0,002 соответственно). Пациенты, принимавшие ривароксабан, характеризовались более высоким уровнем креатинина (p = 0,042) и более низкой СКФ (p = 0,061) по сравнению с лицами, получавшими дабигатрана этексилат. У пациентов, принимавших ривароксабан, статистически значимо чаще отмечался сахарный диабет по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан в редуцированной дозе (p = 0,022) (табл. 5).

Частота развития кровотечений среди пациентов, принимавших редуцированные дозы, составила 51,2% (95% ДИ 44,8–57,6), среди получавших ривароксабан 15 мг/сут – 47,6% (95% ДИ 39,8–55,4), принимавших апиксабан 5 мг/сут – 56,8% (95% ДИ 41–72,6), дабигатрана этексилат 220 мг/сут – 61,8%  (95% ДИ 44–79,6). Статистически значимых различий в отношении частоты осложнений в зависимости от применяемого препарата не выявлено (p = 0,231). ОР развития кровотечений при использовании дабигатрана этексилата составил 1,3 (95% ДИ 0,95–1,78) по отношению к ривароксабану (p = 0,107) и 1,09 (95% ДИ 0,74–1,59) по отношению к апиксабану (p = 0,666). ОР развития кровотечений при использовании апиксабана 5 мг/сут по отношению к ривароксабану 15 мг/сут составил 1,19 (95% ДИ 0,88–1,62; p = 0,262).

Плотность событий при назначении редуцированных доз препаратов составила 37 случаев (95% ДИ 31,9–42,8) на 100 пациенто-лет, среди пациентов, принимавших ривароксабан 15 мг/сут, – 34,1 случая (95% ДИ 28,2–40,9) на 100 пациенто-лет, апиксабан 5 мг/сут – 44,6 случая (95% ДИ 31,1–62,1) на 100 пациенто-лет, дабигатрана этексилат 220 мг/сут – 43,2 случая (95% ДИ 28,9–62) на 100 пациенто-лет. IRR развития кровотечений при использовании апиксабана 5 мг/сут составил 1,31 (95% ДИ 0,82–2,09) по отношению к ривароксабану 15 мг/сут (p = 0,262) и 1,03 (95% ДИ 0,58–1,85) по отношению к дабигатрана этексилату (p = 0,911), IRR развития кровотечений на фоне применения дабигатрана этексилата по отношению к ривароксабану 15 мг/сут составил 1,27 (95% ДИ 0,79–2,03; p = 0,33).

При сравнительном анализе установлено, что пациенты, принимавшие апиксабан 5 мг/сут, были статистически значимо старше пациентов, получавших ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,014) и дабигатрана этексилат (p = 0,001). Пациенты, принимавшие ривароксабан, были несколько старше пациентов, получавших дабигатрана этексилат (p = 0,054). Пациенты, принимавшие апиксабан, характеризовались тенденцией к более низкому ИМТ по сравнению с пациентами, получавшими ривароксабан и дабигатрана этексилат (p = 0,059). Пациенты, принимавшие дабигатрана этексилат, характеризовались статистически значимо более высокими баллами по шкале CHA₂DS₂-VASc по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан 5 мг/сут (p = 0,015). Различия в отношении данного показателя при сравнении других групп не были статистически значимыми (p = 0,115). Пациентам, принимавшим дабигатрана этексилат, было назначено статистически значимо больше препаратов по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан 5 мг/сут (p = 0,019), и несколько больше по сравнению с пациентами, принимавшими ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,064). Пациенты, получавшие апиксабан 5 мг/сут, имели более высокую концентрацию креатинина и меньшую СКФ по CKD-EPI, чем пациенты, принимавшие ривароксабан 15 мг/сут (p = 0,019 и p = 0,061 соответственно) и дабигатрана этексилат (p = 0,001 и p = 0,002 соответственно). Пациенты, принимавшие ривароксабан, характеризовались более высоким уровнем креатинина (p = 0,042) и более низкой СКФ (p = 0,061) по сравнению с лицами, получавшими дабигатрана этексилат. У пациентов, принимавших ривароксабан, статистически значимо чаще отмечали сахарный диабет по сравнению с пациентами, получавшими апиксабан в редуцированной дозе (p = 0,022).

Риск развития гематурии при использовании дабигатрана этексилата был статистически значимо выше, чем на фоне применения ривароксабана 15 мг/сут (ОР 1,87; 95% ДИ 1,25–2,81; p = 0,008), и несколько выше, чем в случае применения апиксабана 5 мг/сут (ОР 1,79; 95% ДИ 1,01–3,17; p = 0,061) (табл. 6).

Обсуждение

В проведенном нами исследовании наиболее часто назначаемым ПОАК для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП старше 80 лет был ривароксабан – 64,9% . Апиксабан принимали 25,9%, а дабигатрана этексилат – 9,3% пациентов. Частота встречаемости КЗНК на фоне приема всех ПОАК составила 53,1% (95% ДИ 47,9–58,4), несмотря на то, что частота развития КЗНК в зависимости от применяемого ПОАК несколько варьировала, статистически значимых различий в отношении развития кровотечений между исследуемыми группами не выявлено (ривароксабан – 49,6% (95% ДИ 43–56,1), апиксабан – 58,9% (95% ДИ 48,5–69,4), дабигатрана этексилат – 61,8% (95% ДИ 44–79,6); p = 0,173). Более высокая частота развития КЗНК на фоне применения апиксабана по сравнению с ривароксабаном может быть обусловлена неоднородностью выборки. Так, пациенты, принимавшие апиксабан, чаще имели факторы риска кровотечений: назначение более возрастным пациентам (p = 0,052), пациентам с низкими показателями СКФ (p = 0,018), высоким уровнем креатинина (p=0,014) и тромбоцитопенией (p = 0,055). Это косвенно отражает сопоставимый профиль безопасности апискабана по сравнению с другими ПОАК в группе пациентов с наличием множества факторов риска кровотечений. Плотность событий составила 42,8 случая (95% ДИ 38–48,1) на 100 пациенто-лет, также без статистической значимости различий между ПОАК. По структуре кровотечений на фоне приема всех ПОАК наиболее часто отмечались гематурия (34,7%) и кровотечения из ЖКТ (14,4%). Вместе с тем наблюдалась тенденция к более высокой частоте развития гематурии среди пациентов, принимавших дабигатран, – 52,9% (p = 0,057). Нередко регистрировались гематомы без ушиба (6,6%), носовые кровотечения (4,9%), кровоизлияния в глаз (3,8%).

Полученные данные показывают, что в нашей популяции пациентов апиксабан используется в два раза реже, чем ривароксабан, несмотря на то, что его преимущества показаны в ряде фармакологических согласительных документов: критерии Бирса [18], критерии OAC-FORTA (Oral Anticoagulants Fit for the Aged, оральные антикоагулянты, подходящие для пожилых пациентов) [19–21]. Апиксабан также продемонстрировал безопасность в крупных метаанализах [10, 22]. Так, F. Ma и соавт. [22] провели метаанализ 19 РКИ с участием 85 826 пациентов и оценили риски КЗНК у пациентов с ФП. В качестве оценочного индекса использовали поверхность под кумулятивными ранжирующими кривыми (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA), где большее значение SUCRA указывает на меньший риск кровотечения и большую безопасность. Согласно рейтинговой таблице, безопасность ПОАК распределилась следующим образом: апиксабан (SUCRA, 93,9), антагонисты витамина K (SUCRA, 47,7), дабигатран (SUCRA, 40,3), ривароксабан (SUCRA, 35,9), что свидетельствует о более высоком профиле безопасности апиксабана.

Другой метаанализ Y. Wang и соавт. [10] включал в себя анализ 35 наблюдательных исследований с участием 2 356 201 пациента. Исследователи сравнили риск развития кровотечений на фоне применения разных ПОАК и варфарина. Показано, что пациенты, получающие апиксабан, имеют более низкий риск больших кровотечений по сравнению с пациентами, принимающими варфарин (ОР 0,60; 95% ДИ 0,50–0,71; р < 0,001), в отличие от пациентов, принимающих ривароксабан, у которых риск аналогичен таковому на фоне приема варфарина (ОР 0,98; 95% ДИ 0,91–1,06; р = 0,60).

Наши результаты показали высокую частоту встречаемости КЗНК и высокую плотность событий, что согласуется с доступными данными литературы. Так, в исследовании ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [9] приняли участие 14 264 пациента, которые рандомно были отобраны в группы ривароксабана или варфарина, а также разделены по возрасту. Согласно данным, КЗНК на фоне приема ПОАК были зарегистрированы у 10,4% пациентов младше 55 лет, что соответствует 6,93 случая на 100 пациенто-лет, у 12% пациентов в возрасте 55–64 лет (8,2 случая на 100 пациенто-лет), 14,3% в возрасте 65–74 лет (10,28 случая на 100 пациенто-лет), 17,3% пациентов 75–84 лет (13,77 случая на 100 пациенто-лет), 17,9% пациентов старше 85 лет (16,8 случая на 100 пациенто-лет). Прослеживается связь возраста пациента с частотой возникновения КЗНК: чем старше пациент, тем чаще возникают эпизоды кровотечений. Анализ также показал, что общая частота всех кровотечений (больших и КЗНК) выше у пациентов ≥ 75 лет, принимающих ривароксабан, по сравнению с пациентами этой же группы, получающими варфарин. В то же время  у пациентов младше 75 лет различий не выявлено (р = 0,009).

В исследовании F. Catalani и соавт. [13] осуществлен проспективный анализ безопасности терапии ПОАК у 518 пациентов в возрасте ≥ 75 лет в течение года. У очень пожилых пациентов (Ме возраста – 88 [86; 90] лет) наблюдалась значительно более высокая частота развития КЗНК по сравнению с пациентами старческого возраста (Ме возраста – 79 [77; 82] лет) (13,24 против 6,69%, ОР 2,13; 95% ДИ 1,17–3,92).

В ретроспективном исследовании A. Abdullah и соавт. [11] изучили 114 медицинских карт пациентов с ФП (64 пациента получали ривароксабан, 80 – апиксабан) (Ме возраста – 69,5 [63; 74] года) из Малайзии. В общей сложности было зарегистрировано 17,4% КЗНК (17,2% на ривароксабане и 17,5% на апиксабане).

В крупном регистре GARFIELD-AF (Global Anticoagulant Registry in the FIELD – Atrial Fibrillation, антикоагулянты, применяемые при ФП) [23], где были обследованы 52 032 пациента в возрасте ≥ 18 лет с ФП (средний возраст – 71 год), частота КЗНК составила 1,10 (95% ДИ 1,01–1,20) на 100 пациенто-лет в течение года. Тем не менее полученный нами процент частоты встречаемости и плотность событий развития КЗНК в несколько раз выше, чем в исследованиях других авторов. Это может быть обусловлено высокой возрастной категорией исследуемой нами выборки пациентов (возраст старше 80 лет, средний возраст – 85,1 ± 4 года). Кроме того, при расчете плотности событий мы учитывали не только факт кровотечений за период наблюдения, но и количество зон КЗНК.

Полученные в нашем исследовании данные о структуре кровотечений также оказались сопоставимы с данными более ранних исследований [6, 11, 13, 23], в которых наиболее частая локализация КЗНК приходилась на область ЖКТ, мочеполовых путей, кожных покровов, области носа и глаз.

В крупном регистре GARFIELD-AF [23] наиболее частыми локализациями КЗНК были глаза, уши, нос и кожа (36,6%), а также ЖКТ (21,4%) и мочеполовой тракт (22,1%).

В исследовании F. Catalani и соавт. [13] КЗНК чаще возникали в ЖКТ – 47% и мочеполовом тракте – 32,6%.

В ретроспективном исследовании A. Abdullah и соавт. [11] среди КЗНК чаще встречалась гематурия (для ривароксабана – 9,4%, для апиксабана – 3,8%). Регистрировались также кровоточивость десен (ривароксабан – 1,6%, апиксабан – 5%) и гематомы (ривароксабан – 3,1%, апиксабан – 3,8%), по одному случаю кровохарканья на каждый ПОАК (1,6% для ривароксабана и 1,3% для апиксабана). Конъюнктивальное, носовое и ректальное кровотечение встречалось по одному разу на фоне приема апиксабана (1,3%). Зарегистрирован один случай острого гастрита с кровотечением на фоне приема ривароксабана (1,6%).

В проспективном наблюдательном многоцентровом когортном исследовании L. Franco  и соавт. [6] наиболее частыми типами КЗНК были макроскопическая гематурия (17,6%), кожные или подкожные гематомы (17,6%), носовое кровотечение (15,6%), ректальное кровотечение (14,1%) и мышечные гематомы (11,2%). Реже встречались кровохарканье (4,9%), мелена и кровоизлияние в брюшную полость или малый таз (по 3,9%), кровавая рвота, анемия или гематоракс (по 2,3%,), десневое кровотечение и кровотечение из половых органов (по 1%). Зафиксирован один случай кровоизлияния в околоушную железу (0,5%).

Заключение

Основу лечения пациентов с ФП составляет антикоагулянтная терапия, но  наряду с защитой от тромбоэмболии антикоагулянты несут в себе риск развития кровотечений, которые могут варьировать по степени тяжести. В современной клинической практике особое внимание уделяется большим и жизнеугрожающим кровотечениям, однако роль КЗНК, согласно последним исследованиям, также значительна. Подобные кровотечения приносят дискомфорт пациенту, что нередко приводит к нарушению схемы приема ПОАК и/или полной отмене терапии, тем самым увеличивая риск тромбоза. Данная проблема наиболее актуальна для пациентов гериатрического профиля, что связано с особенностями метаболизма антикоагулянтов. С возрастом у людей наблюдаются изменения в работе печени, почек, а также в составе крови, что приводит к различным изменениям фармакокинетики и фармакодинамики ПОАК. В нашем исследовании показано, что более чем у половины пациентов старше 80 лет с ФП на фоне приема ПОАК развиваются КЗНК.

Информация о высокой распространенности КЗНК позволит медицинским работникам быть более настороженными в отношении устранения факторов, влияющих на развитие подобных кровотечений.

Таким образом, с учетом значимости и высокой частоты встречаемости КЗНК целесообразно, чтобы будущие исследования в отношении безопасности ПОАК включали информацию не только о частоте возникновения КЗНК, но и о факторах риска их развития.