Дегидроэпиандростерон у мужчин: потенциальные физиологические эффекты с позиции доказательной медицины

Рис. 1. Возрастная динамика секреции ДГЭА

Рис. 2. Схема стероидогенеза

Рис. 3. Представленность стероидных гормонов в норме в плазме крови

Рис. 4. Соотношение «кортизол – ДГЭА» как биологическая константа стрессоустойчивости

Рис. 5. Потенциальные физиологические функции ДГЭА как самостоятельного гормона

Рис. 6. Эндокринно-аутокринно-интракринно-паракринная модель взаимодействия стромы и эпителия предстательной железы с учетом метаболизма в них ДГЭА

Рис. 7. Содружественная гормональная регуляция врожденного иммунитета

Введение

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и другие надпочечниковые андрогены были открыты в 1930–40-х гг. Долгое время им не придавалось существенного клинического значения в обеспечении андрогенного фона у мужчин, и они оставались практически не изученными вплоть до 1990-х гг., когда возник настоящий бум вокруг ДГЭА. Именно тогда появились работы, которые продемонстрировали, что назначение ДГЭА в физиологических (50 мг/сут) и фармакологических (200–400 мг/сут) дозах людям после 60 лет принципиально улучшает у них показатели качества жизни. В этой связи многие исследователи стали рассматривать ДГЭА как потенциальный антивозрастной гормон (гормон молодости). К настоящему времени опубликовано множество работ, посвященных физиологии, эндокринологии, клиническому применению ДГЭА. Однако пока, увы, нет однозначного ответа на главный вопрос о биологическом значении этого гормона в организме человека [1].

Сегодня продолжается активное изучение ДГЭА, и с каждым годом появляются все новые данные о важной роли надпочечниковых андрогенов (прежде всего ДГЭА) в обеспечении здоровья и долголетия человека. При этом интерес к ДГЭА особенно силен в США, где он классифицируется как пищевая добавка и продается без рецепта. В большинстве стран ДГЭА доступен только по рецепту врача [2]. В РФ препараты ДГЭА официально не зарегистрированы.

В статье обсуждаются физиологические функции ДГЭА по результатам преимущественно систематических обзоров и метаанализов, поскольку именно они составляют основу аналитической базы доказательной медицины.

Возрастная эндокринология дегидроэпиандростерона

К основным андрогенам, которые вырабатываются в сетчатой зоне коры надпочечников, относятся ДГЭА, его транспортная сульфатная форма ДГЭА-сульфат (ДГЭА-С) и андростендион [1]. В среднем ежедневно синтезируется 15–30 мг надпочечниковых андрогенов. Согласно одним источникам, эти стероидные гормоны не имеют каких-либо циркадианных (суточных) ритмов секреции, по другим данным, циркадианные ритмы секреции ДГЭА-С все же имеют место и пик концентрации ДГЭА-С приходится на ночное время. При этом не вызывает сомнений тот факт, что ДГЭА-С производится в надпочечниках только представителей отряда приматов (человека, высших и низших обезьян) [1].

Секреция ДГЭА надпочечниками впервые повышается у детей в период адренархе в возрасте шести – восьми лет. Максимальный плазменный уровень циркулирующего в крови ДГЭА наблюдается между 20 и 30 годами, после чего его уровень у обоих полов начинает сокращаться примерно на 2% ежегодно. В итоге к 50 годам он уменьшается на 50%, к 70 годам – на 80%, к 90 годам – на 90% по отношению к возрасту 20–30 лет, что ассоциируется как с возрастным снижением устойчивости к стрессу, так и с нейродегенеративными, когнитивными и депрессивными нарушениями (рис. 1) [1, 3].

Ключевые эффекты дегидроэпиандростерона у мужчин с позиции доказательной медицины

С момента открытия в 1930-х гг. и вплоть до 1990-х гг. ДГЭА и его транспортная сульфатная форма ДГЭА-С рассматривались у мужчин как слабые надпочечниковые андрогены. Их функциональный вклад в общий андрогенный фон считался клинически не значимым, в связи с чем физиологическая роль ДГЭА в мужском организме практически не изучалась [4, 5]. Долгое время считалось, что ДГЭА у мужчин выполняет исключительно функции прогормона (биохимического субстрата) в процессе синтеза тестостерона и далее эстрогенов, за что он и получил название «мать всех половых стероидных гормонов» (рис. 2) [6].

Однако современные исследования показали, что по концентрации в периферической крови среди всего спектра веществ стероидной структуры ДГЭА в норме уступает только холестерину, опережая прогестерон (своего предшественника) и кортизол – еще один важный гормон, который вырабатывается в клубочковой зоне коры надпочечников и отвечает за реализацию гормональных адаптационных механизмов организма к любой стрессовой реакции (гормон стресса). Так, концентрация ДГЭА в крови превышает содержание его конечных метаболитов: тестостерона у мужчин в 200–1000 раз, 17-бета-эстрадиола у женщин в 5000–25 000 раз (рис. 3) [1].

Как полагают исследователи, биологически подобное распределение ДГЭА и его метаболитов в крови у человека объясняется тем, что ДГЭА, будучи ключевым буферным гормоном стрессоустойчивости, представляет собой практически единственный естественный антиглюкокортикоидный гормон, противостоящий кортизолу – ключевому гормону стресса, приводящему к «синдрому обкрадывания» синтеза надпочечникового ДГЭА и тестикулярного тестостерона [7, 8].

Соотношение «кортизол – ДГЭА» рассматривается как ключевой маркер устойчивости человека к стрессу. Для адекватной защиты от стресса ДГЭА, который характеризуется протективным эффектом по отношению к центральной нервной системе, всегда должен преобладать над кортизолом, который деструктивно влияет на гиппокамп [9, 10].

По данным некоторых исследований, низкий уровень ДГЭА в крови – одна из причин недостаточной стрессоустойчивости, нарастающей с возрастом, депрессии у подростков и пожилых людей, повышенной частоты суицидов, а снижение уровня циркулирующего ДГЭА и уменьшение соотношения «кортизол – ДГЭА» ассоциированы с ускоренным старением, депрессией, нарушениями памяти, синдромом хронической усталости, болезнью Альцгеймера (рис. 4) [8, 10].

В организме мужчин и женщин кроме традиционной выработки половых стероидных гормонов в половых железах (яичках и яичниках соответственно) есть и другой важный механизм обеспечения клеток периферических тканей необходимыми половыми гормонами – их самостоятельное производство «по требованию» из ДГЭА непосредственно внутри клеток некоторых органов и тканей, без участия системного кровотока и независимо от функциональной способности половых желез (яичек или яичников). Указанный механизм был открыт в 1988 г. канадским профессором Ф. Лабри и получил название интракринного периферического синтеза половых стероидных гормонов [11]. При этом типе гормональной клеточной регуляции половые стероидные гормоны образуются сразу внутри клеток и тут же оказывают соответствующее физиологическое действие [11]. Такой самостоятельный интракринный синтез половых стероидных гормонов происходит в клетках молочной и предстательной желез, головном мозге, мышечной ткани, коже, а у женщин еще и в эпителии влагалища. По мере старения гонад роль ДГЭА в обеспечении гормонозависимых клеток половыми стероидными гормонами за счет внутриклеточного интракринного синтеза возрастает. Так, именно из ДГЭА потенциально образуется до 35% тестостерона в периферических тканях у стареющих мужчин и до 80–100% тестостерона в гормонозависимых клетках у женщин в постменопаузе [12].

Поскольку ДГЭА является биохимическим субстратом для дальнейшего синтеза половых стероидных гормонов (тестостерона и эстрогенов) и подвергается интракринному метаболизму с образованием тестостерона и/или эстрадиола в клетках ряда органов и тканей, некоторые авторы предполагают, что дефицит ДГЭА у мужчин способен приводить к дефициту тестостерона и эстрогенов. Следовательно, назначение ДГЭА-заместительной терапии при возрастном дефиците ДГЭА может рассматриваться как физиологическая альтернатива заместительной терапии тестостероном у мужчин с возрастным дефицитом тестостерона [13, 14].

Однако с позиций доказательной медицины возможность использования ДГЭА-заместительной терапии изучена только у пожилых мужчин, что отражено в единственном доступном метаанализе 2013 г., охватившем результаты 25 клинических рандомизированных исследований (n = 1353) [15]. Средняя длительность терапии препаратами ДГЭА составила 36 недель. По данным метаанализа, ДГЭА-заместительная терапия у пожилых мужчин приводила к достоверному уменьшению жировой массы тела на фоне повышения уровней общего тестостерона и эстрадиола. Однако в мультивариационном регрессивном анализе связь между объемом жировой массы и уровнем ДГЭА не получила статистически значимого подтверждения. Достоверных эффектов ДГЭА-заместительной терапии в отношении липидного и углеводного обменов, костного метаболизма, сексуальной функции и качества жизни по сравнению с плацебо также не выявлено [15].

Тем не менее, согласно результатам исследований, накопленных к настоящему времени, ДГЭА можно рассматривать как самостоятельный полифункциональный гормон с достаточно широким спектром физиологических эффектов в организме, которые еще предстоит оценить с точки зрения доказательной медицины (рис. 5) [16].

Предстательная железа

С учетом описанных особенностей периферического метаболизма ДГЭА только 60% внутрипростатического 5-альфа-дигидротестостерона, ключевого андрогена предстательной железы, синтезируется из тестикулярного тестостерона, поступающего в железу из яичек с системным кровотоком, а 40%  производится ими автономно (независимо от тестикулярного стероидогенеза) из тестостерона, синтезированного внутриклеточно из ДГЭА. При этом интракринный простатический синтез половых стероидных гормонов из ДГЭА выявлен как в железистом эпителии (тестостерон), так и в строме органа (эстрогены). Это объясняется тем, что ДГЭА, будучи биохимическим предшественником тестостерона, в строме простаты под влиянием стромальных ароматаз легко трансформируется в эстрогены [17].

Согласно одной точке зрения, на фоне возрастного снижения уровня тестикулярного тестостерона предстательная железа, чтобы поддержать андрогенный гомеостаз, начинает активно использовать для синтеза 5-альфа-дигидротестостерона именно ДГЭА из крови. Дефицит ДГЭА, как и дефицит тестикулярного тестостерона, способен повышать активность 5-альфа-редуктазы, вызывающей простатическую пролиферацию [17]. Так сформировалась новая полигормональная эндокринно-аутокринно-интракринно-паракринная модель взаимодействия стромы и эпителия предстательной железы с учетом метаболизма в них ДГЭА. Это послужило основой для разработки рабочей гипотезы о том, что в патогенезе простатической пролиферации, характерной для доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака простаты, возрастной дефицит ДГЭА может играть столь же важную роль, как и возрастной дефицит тестикулярного тестостерона (рис. 6) [17].

Уникальность и сложность влияния ДГЭА на процессы пролиферации и воспаления в ткани предстательной железы состоят в том, что он является потенциальным субстратом как для синтеза тестостерона, так и (при необходимости) для трансформации в эстрогены за счет ароматазы стромы предстательной железы [18]. Роль эстрогенов в предстательной железе представляется достаточно сложной, поскольку зависит от локальных сигнальных механизмов, обеспечивающих баланс между эффектами двух типов рецепторов эстрогена – альфа и бета (в отличие от андрогенов, имеющих лишь один тип рецептора). Эстрогены вовлечены в локальную клеточную пролиферацию, воспаление и канцерогенез в предстательной железе путем, отличным от андрогенов. При этом рецепторы эстрогена альфа опосредуют неблагоприятные (негативные), а рецепторы эстрогена бета, соответственно, благоприятные (позитивные) эффекты в отношении воспаления, пролиферации и канцерогенеза в предстательной железе [18, 19].

Несмотря на известный факт о том, что возрастное снижение синтеза тестостерона у мужчин играет важную роль в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы, существует гипотеза, согласно которой одним из гормональных механизмов простатической пролиферации может быть именно прогрессирующая с возрастом адреналовая недостаточность. Она сопровождается постепенным снижением синтеза прогестерона и особенно ДГЭА в надпочечниках, которые, будучи биохимическими предшественниками тестостерона, приводят к его дефициту. Вместе эти факторы, очевидно, запускают механизм активации 5-альфа-редуктазы, вызывающей простатическую железистую пролиферацию и гиперплазию предстательной железы [17, 20, 21].

Стресс

Различия в функционировании гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и здоровых людей серьезно изучаются. Активация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы приводит к выбросу в системный кровоток многих стероидных гормонов, включая ДГЭА, который метаболизируется в ДГЭА-С с выраженным антиглюкокортикоидным эффектом [22].

Чтобы выяснить, есть ли достоверные различия в базальных плазменных уровнях ДГЭА и ДГЭА-С на фоне ПТСР и без него, был проведен метаанализ, объединивший результаты ранее опубликованных исследований по этой теме. Были включены девять работ с данными об уровне ДГЭА (n = 486) и восемь работ с данными об уровне ДГЭА-С (n = 501). Анализы подгрупп для изучения связи между ПТСР и временем экспозиции травмы показали, что у пациентов с ПТСР по сравнению с контролем наблюдалась тенденция к более высокому уровню ДГЭА (k = 3, стандартизованная разность средних (СРС) = 1,12, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,03–2,52, Z = 1,91, p = 0,06) и достоверно более высокому уровню ДГЭА-С (k = 2, СРС = 0,76, 95% ДИ 0,38–1,13, Z = 3,94, p < 0,001). В группах контроля, подвергнутых травматическому воздействию, по сравнению с группами контроля без такового воздействия уровень ДГЭА был статистически значимо выше (k = 3, СРС = 0,66, 95% ДИ 0,33–0,99, Z = 3,88, p < 0,001, I2 = 86%). Авторы пришли к выводу, что воздействие травмы, независимо от дальнейшего развития ПТСР, увеличивает базальные уровни ДГЭА и ДГЭА-С, что объясняется проявлением универсальной реакции адаптации к стрессу и демонстрирует антистрессовые эффекты ДГЭА [22].

Метаанализ 2019 г. (108 исследований соответствующего качества, n = 6484) показал, что утренний и 24-часовой уровни кортизола в крови при ПТСР были достоверно ниже, чем в группе контроля (g = -0,21, 95% ДИ от -0,42 до -0,01 и g = -0,31, 95% ДИ от -0,60 до -0,03 соответственно). Значительный рост уровня кортизола наблюдался при ПТСР после пробуждения (g = 0,40, 95% ДИ 0,13–0,67) и в группе контроля без стрессового воздействия (g = 0,96, 95% ДИ 0,59–1,33). Вечерний уровень ДГЭА был достоверно выше при ПТСР, чем в группе контроля без стрессового воздействия (g = 0,58, 95% ДИ 0,17–0,99) [23].

Мышечная система

В свободном доступе удалось найти семь систематических обзоров и метаанализов, в которых тестировались десять фармакологических агентов для поддержания количества и качества мышечной массы: витамин D, комбинированный эстроген-гестагенный препарат, ДГЭА, гормон роста (соматотропин), рилизинг-гормон гормона роста, комбинация тестостерона и гормонов роста, инсулиноподобный фактор роста 1, сахароснижающий препарат пиоглитазон, тестостерон и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Важно отметить, что в немногих систематических обзорах или метаанализах четко указан исходный статус саркопении. В этой связи полученные результаты обобщены для пожилых людей в целом без уточнения эффекта при нормальной скелетной мускулатуре, предсаркопеническом состоянии или саркопении.

Так, прием витамина D благоприятно сказывался на мышечной силе и физической работоспособности у обоих полов, особенно у женщин с его низкими исходными значениями (< 25 нмоль/л в крови), причем редко вызывал побочные явления. Тестостерон оказывал достоверно сильное влияние на мышечную массу и от умеренного до минимального влияния на мышечную силу и/или физическую работоспособность (на результаты анализа повлияло включение мужчин с низким уровнем общего тестостерона в сыворотке крови (< 200–300 нг/дл)). Побочные явления на фоне его приема были редкими и умеренными. Для того чтобы рекомендовать другие фармакологические вмешательства при саркопении, доказательных данных, по мнению авторов метаанализа, явно недостаточно [24].

Костная система

Результаты последнего метаанализа свидетельствуют о том, что заместительная терапия ДГЭА может частично увеличить минеральную плотность костной ткани тазобедренного сустава и вертела лишь у женщин. Аналогичные результаты у мужчин не наблюдались. Для изучения клинически значимого влияния ДГЭА на минеральную плотность костной ткани необходимы дальнейшие доказательные исследования [25].

Нейропротекция и нейродегенерация

Несколько исследований подтвердили нейропротективные свойства ДГЭА и ДГЭА-С в различных экспериментальных моделях, включая модели мозговой ишемии, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, токсичности глутамата и нейродегенеративных заболеваний с точкой приложения эффектов в астроцитах головного мозга [26]. Поскольку астроциты отвечают за поддержание гомеостаза нервной ткани и контроль энергоснабжения нейронов, изменения астроцитарной функции связаны с повреждением нейронов и прогрессированием различных патологий [27, 28].

Сегодня известно, что ДГЭА – слабый андрогенный стероид, секретируемый не только корой надпочечников, но и тканью головного мозга, где он является посредником в биосинтезе андрогенов и эстрогенов [29].

По результатам кокрейновского обзора 2015 г., добавки ДГЭА не оказывают благоприятного влияния на когнитивные функции людей среднего или пожилого возраста без деменции. Однако ввиду особого общественного энтузиазма в отношении ДГЭА-заместительной терапии, особенно в США, и теоретически возможных пролонгированных нейропротективных эффектов ДГЭА авторы сочли целесообразным проведение в будущем высококачественных доказательных исследований эффектов ДГЭА, где прием добавок будет дольше (больше года), а число участников выше [30].

В клиническом рандомизированном исследовании с участием 225 мужчин и женщин среднего и пожилого возраста, которые в течение 12 месяцев принимали ДГЭА по 50 мг/сут, тоже не было выявлено никаких достоверных когнитивных преимуществ такой терапии по сравнению с плацебо [31].

Напротив, согласно данным метаанализа 2018 г., нейроактивные стероиды, включая тестостерон, ДГЭА и ДГЭА-С, могут играть важную роль в патофизиологии шизофрении. Метаанализ включал 34 исследования соответствующего качества, в которых приняли участие 1742 пациента и 1604 здоровых добровольца. Основной анализ выявил повышенные плазменные уровни ДГЭА-С у всех пациентов с шизофренией (95% ДИ 0,23–1,28, p = 0,005). У пациентов с первым эпизодом психоза уровни свободного тестостерона (95% ДИ 0,30–2,12, р = 0,009) и ДГЭА-С (95% ДИ 0,66–1,71, р < 0,001) были достоверно высоки. У больных с острым рецидивом шизофрении отмечался достоверно более высокий уровень общего тестостерона (95% ДИ 0,21–0,70, р < 0,001). При стабильной многоэпизодной шизофрении общий уровень тестостерона был увеличен у женщин (95% ДИ 0,33–0,80, p < 0,001) и снижен у мужчин (95% ДИ -1,07–0,18, p = 0,006). С учетом повышенных уровней биологически активного (свободного) тестостерона и ДГЭА-С у больных с первым эпизодом психоза можно предположить, что эти изменения могут быть ответом на стресс, который притупляется во время последующих обострений шизофрении. Различные изменения уровня общего тестостерона у мужчин и женщин со стабильной многоэпизодной шизофренией могут отражать индуцированные медикаментозно нарушения, вызванные влиянием антипсихотиков на пролактин [32].

Метаанализ 2019 г., включивший 31 доказательное исследование, не выявил статистически значимой связи между уровнем ДГЭА и болезнью Альцгеймера (СРС = 0,51, 95% ДИ от -0,44 до 1,45, Z = 1,06, p = 0,29). С другой стороны, более низкий уровень ДГЭА-С наблюдался именно у пациентов с болезнью Альцгеймера (СРС = -0,69, 95% ДИ от -1,17 до -0,22, Z = -2,84, p < 0,01). Авторы пришли к выводу, что снижение концентрации ДГЭА-С может быть важным показателем для болезни Альцгеймера, хотя вопрос о том, можно ли его использовать в качестве диагностического инструмента при данной патологии, требует дальнейшего изучения [33].

Депрессия

Такое психическое расстройство, как депрессия, затрагивает сегодня большую часть населения мира. ДГЭА издавна приписывали способность улучшать депрессивную симптоматику [29].

Метаанализ 2015 г. (десять клинических исследований «случай – контроль», 493 пациента с депрессией и 4003 здоровых добровольца) продемонстрировал более низкий уровень экспрессии белка ДГЭА-С у пациентов с депрессией (СРС = 0,17, 95% ДИ 0,06–0,27, p = 0,002). После стратификации по этнической принадлежности оказалось, что у кавказцев и азиатов не было низкого уровня экспрессии белка ДГЭА-С (р > 0,05). Тем не менее, по заключению авторов, повышение уровня экспрессии белка ДГЭА-С может коррелировать с биологической патофизиологией депрессии, в связи с чем определение уровня ДГЭА-С и дальнейшая ДГЭА-заместительная терапия могут способствовать эффективному лечению депрессии [34].

Последний метаанализ 2018 г. по этой теме основан на электронном поиске статей, опубликованных до июня 2018 г., по ключевым словам «дегидроэпиандростерон и депрессии» в базах данных Medline, Embase, Lilacs и Cochrane. Были включены только рандомизированные клинические исследования. Авторы отмечают значительный эффект лечения ДГЭА по сравнению с плацебо у больных с депрессией. Таким образом, ДГЭА-заместительная терапия может быть эффективной фармакологической альтернативой препаратам, традиционно используемым в лечении депрессии [35].

Иммунная система

Многие исследования показали, что ДГЭА и ДГЭА-С связаны с различными аспектами иммунной системы и часто характеризуются как полезные и поддерживающие иммунокомпетентность гормоны (иммуномодуляторы) [36, 37]. Однако при ближайшем рассмотрении обнаруживается путаница в отношении модифицированных иммунологических компонентов, механизмов действия и его выраженности и даже в отношении того, имеют ли эти гормоны прямое влияние или их иммуномодулирующие эффекты опосредованы метаболитами и связями с другими гормонами и гормональными рецепторами. Кроме того, большая часть исследований проводилась на моделях грызунов с использованием высоких концентраций гормональных добавок. В результате они не всегда могут быть репрезентативными для эффектов этих гормонов в естественных концентрациях в циркулирующей крови или экстраполированы на физиологию человека. Тем не менее с учетом данных литературы, а также исследований, изучающих связь естественных циркулирующих уровней ДГЭА и ДГЭА-С и конкретных иммунологических компонентов и заболеваний, была высказана точка зрения, что ДГЭА оказывает достоверное позитивное дифференцированное действие на иммунную функцию человека, а его иммуномодулирующие эффекты зависят от уровня в крови других гормонов (рис. 7) [36].

Согласно результатам ряда доказательных исследований, ДГЭА может быть полезен как терапевтическое средство за счет способности уменьшать синтез провоспалительных цитокинов, в частности при заболеваниях с высоким уровнем системного хронического субклинического воспаления, например при ревматоидном артрите или вторичной гипофункции надпочечников [38–40].

Заключение

Как продемонстрировал проведенный обзор, доказательные исследования последних десятилетий позволили по-иному взглянуть на роль надпочечниковых андрогенов (прежде всего ДГЭА) как в норме, так и при ряде заболеваний и патологических состояний. ДГЭА уже не рассматривается исключительно как биохимический субстрат для дальнейшего синтеза в организме половых стероидных гормонов (тестостерона, эстрогенов). Исследования эндокринологии ДГЭА позволяют говорить о нем как о полифункциональном гормоне с широким спектром физиологических эффектов, многие из которых пока до конца не понятны и активно изучаются. Однако, опираясь на результаты имеющихся доказательных клинико-экспериментальных исследований, начатых в конце прошлого века и продолжающихся в настоящее время, можно утверждать, что у этого незаслуженно забытого гормона есть уникальные перспективы более активного клинического применения с целью профилактики и терапии ассоциированных с возрастом заболеваний. Вот почему, несмотря на противоречивые данные, изучение интракринологии и эффектов ДГЭА, несомненно, следует активно продолжать, поскольку это направление медицины имеет большое клиническое и научно-прикладное значение для обеспечения здоровья и активного долголетия современного человека.