Диабетическая полинейропатия: от патогенеза до патогенетической терапии

Рис. 1. Механизмы, приводящие к дегенерации дистально расположенных аксонов периферической нервной системы

Рис. 2. Общие механизмы развития ДПН

Введение

Глобальный рост заболеваемости предиабетом и сахарным диабетом (СД) (с предполагаемых 643 млн к 2030 г. до 783 млн к 2045 г. [1]) привел к увеличению распространенности связанных с ними хронических осложнений. Наиболее часто среди таковых встречается диабетическая полинейропатия (ДПН), которая характеризуется широким спектром негативных последствий для здоровья, включая потерю чувствительности, нарушение равновесия, боль, формирование язвы стопы и ампутацию. Лица с ДПН испытывают депрессию и тревогу, у них значительно снижается качество жизни и ограничивается спектр повседневной деятельности. В патологический процесс вовлекается вегетативная нервная система с развитием кардиальной автономной нейропатии и повышенным риском внезапной сердечной смерти [2]. Сопутствующее эпидемии СД увеличение числа случаев ДПН может стать тяжелым бременем как для отдельных лиц, так и для сообществ и иметь медико-социальные и экономические последствия.

Данный обзор призван осветить текущие подходы к лечению диабетической нейропатии, особенно с точки зрения молекулярных механизмов, которые приводят к ее прогрессированию, а также нерешенные вопросы и перспективы изучения заболевания.

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нейропатия представляет собой дегенеративное неврологическое заболевание, поражающее соматическую и вегетативную периферическую нервную систему у пациентов с СД в отсутствие какой-либо другой вторичной причины возникновения периферической нейропатии [3].

Термин «диабетическая нейропатия» охватывает широкий спектр нейропатических состояний. На сегодняшний день наиболее распространенным и изученным из них является ДПН. Из всех форм ДПН наибольшую значимость имеет сенсомоторная симметричная (диффузная) дистальная полинейропатия, которая четко коррелирует со снижением качества жизни [4]. Типичная сенсомоторная или преимущественно сенсорная полинейропатия со смешанным паттерном поражения разных типов нервных волокон встречаются наиболее часто – более 90% всех вариантов ДПН. Болевая форма диабетической нейропатии отмечается у 6–34% больных СД [5, 6].

Диабетической нейропатией страдают пациенты с СД 1 и 2 типов. Частота ее встречаемости в течение жизни составляет более 50% [4, 7].

Нейропатия развивается уже на стадии предиабета. Если при предиабете она отмечается в 10–30% случаев, на момент диагностики СД 2 типа – в 20–30% [8]. В дальнейшем эта цифра неуклонно увеличивается [8].

Согласно данным специалистов ФГБНУ «Научный центр неврологии», ДПН отмечалась у 70% лиц с цереброваскулярными заболеваниями на фоне СД 2 типа, что подтверждает глубокую вовлеченность в патологический процесс центральной и периферической нервной системы.

Высокая частота встречаемости диабетической нейропатии в условиях пандемического роста заболеваемости СД определяет острую необходимость комплексных мер по снижению глобального ее бремени для здоровья населения.

Факторы риска развития

Традиционные факторы риска развития ДПН при СД 1 и 2 типов включают плохой гликемический контроль, возраст, длительность диабета и высокий рост [7, 9–11]. С этим согласуются данные нескольких клинических исследований в различных регионах мира, демонстрирующие, что метаболический синдром является фактором риска развития ДПН [7–9, 12]. У лиц с ожирением даже при нормогликемии фиксировалась более высокая распространенность нейропатии по сравнению с лицами без ожирения, а вариабельность уровня глюкозы признана потенциальным фактором риска развития ДПН, особенно болевой формы [13]. Следует подчеркнуть, что заболеваемость ДПН также связана с потенциально модифицируемыми сердечно-сосудистыми факторами риска, включая повышенный уровень триглицеридов, индекс массы тела, курение и артериальную гипертензию [14].

Помимо медицинских важными факторами риска возникновения осложнений СД становятся социальные детерминанты здоровья, наиболее вероятно из-за неадекватного гликемического контроля [15]. Было показано, что у взрослых развитие ДПН связано с низким уровнем образования. Роль общественных факторов подтверждена и в когорте с СД 1 типа. Социальная депривация привела к повышению шансов развития ДПН в 2,17 раза [15]. Болевая форма ДПН ассоциировалась с депрессией, бессонницей и плохим качеством жизни [16].

Патофизиология

При СД наиболее часто поражается периферическая нервная система. ДПН – полинейропатия с поражением длинных нервных волокон, которая развивается в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и при наличии факторов сердечно-сосудистого риска. Это заболевание периферической нервной системы, при котором преимущественно поражаются сенсорные и вегетативные аксоны, а позднее в меньшей степени моторные волокна. Такая последовательность событий может быть обусловлена анатомически – аксоны периферической нервной системы имеют длину более 90 см, и они более чем в 20 тыс. раз длиннее поддерживающих их клеточных тел. Сенсорные нейроны периферической нервной системы расположены за пределами гематоэнцефалического барьера, поэтому они более уязвимы к повреждению при гипергликемии по сравнению с мотонейронами, находящимися внутри гематоэнцефалического барьера [16].

Первыми поражаются тонкие немиелинизированные С-волокна, несущие информацию о температурной и болевой чувствительности. В дальнейшем повреждаются миелинизированные волокна – сначала тонкомиелинизированные Aδ-волокна, информирующие о прикосновении, давлении и холоде, затем Aβ- и Aα-волокна, которые отвечают за вибрационную чувствительность и ориентацию тела в пространстве [7].

Патогенез

Оксидативный стресс, метаболические нарушения, микроангиопатия и другие факторы, связанные с CД, через специальные пути передачи сигнала разрушают нормальную структуру и функцию нервных клеток и приводят к нейрональной демиелинизации и повреждению нейронов, которые являются основными причинами развития периферической нейропатии [18, 19].

Ранее исследования, направленные на понимание патогенеза диабетической нейропатии, были сосредоточены на оценке роли повышенных концентраций глюкозы [20]. В полиоловом пути альдозоредуктаза превращает избыток глюкозы в сорбит, что в последующем снижает активность натрий-калиевой (Na-K) аденозинтрифосфатазы (АТФазы), истощает запасы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) и способствует образованию активных форм кислорода (АФК).

Ингибиторы альдозоредуктазы были протестированы в 32 клинических исследованиях, но достаточный эффект при ДПН не продемонстрирован [7].

Еще одним механизмом может служить то, что избыток глюкозы попадает в гексозаминовый путь, приводя к образованию побочных продуктов воспаления и активации протеинкиназы С. Активация протеинкиназы С усиливает инсулинорезистентность, нарушает активность факторов роста и обусловливает изменение тонуса сосудов.

Необходимо отметить, что исследования ингибиторов протеинкиназы С в качестве терапии ДПН не дали ожидаемого результата [7].

Важный вклад в патогенез могут вносить конечные продукты гликирования (КПГ) и их рецепторы (рКПГ), активация которых приводит к воспалению, накоплению АФК и нарушению кровоснабжения периферических нервов. Накопление КПГ в нейрофиламентах и микротрубочках нервов препятствует аксональному транспорту, в то время как образование КПГ на миелиновой оболочке приводит к локальной демиелинизации. Кроме того, воздействие КПГ на микрососуды увеличивает их проницаемость, препятствует вазодилатации, стимулирует выработку цитокинов и усиливает уровень оксидативного стресса, что в конечном итоге ограничивает кровоснабжение нервов. По мере повреждения большего количества капилляров тесно связанные микрососуды подвергаются ишемии из-за аномальной модификации плотности базальной мембраны, дисфункции перицитов и эндотелиальных клеток и образования артериовенозного шунта [21]. Тяжесть микроангиопатии связана с нарушением проводимости нервов.

Исследования о возможности влияния на КПГ и рКПГ были многообещающими, однако таковое оказалось токсичным для людей [22].

С учетом важнейшей роли гипергликемии в патогенезе ДПН следует подчеркнуть, что интенсивный гликемический контроль не предотвращает ее развития. В настоящее время показано, что риск нейропатии повышается у пациентов с метаболическим синдромом, включающим гипергликемию, ожирение и дислипидемию [7, 23].

У здоровых лиц инсулин индуцирует высвобождение нейротрофических и нейропротекторных факторов, обеспечивающих выживание нейронов, а также С-пептида, восстанавливает структуру и функцию дефектных аксонов. У лиц с СД 1 типа при снижении уровня инсулина нарушается функция Na⁺/K⁺-АТФазы, что приводит к дисфункции нейронов, оксидативному стрессу, отеку аксонов и апоптозу [21]. Инсулинорезистентность при СД 2 типа аналогичным образом может снижать антиоксидантную активность, что способствует митохондриальной дисфункции, перепроизводству оксидативного стресса и апоптозу нейронов [24]. Кроме того, в условиях сопутствующей дислипидемии у пациентов с СД 2 типа свободные жирные кислоты подвергаются активному β-окислению – деградация жирных кислот в митохондриальном матриксе путем окислительного цикла реакций. Трансформация ацетилкофермента А приводит к значительному увеличению содержания ацилкарнитинов, токсичных для нейронов и шванновских клеток [17]. Избыток глюкозы и липидов нарушает нормальные пути их распада и приводит к образованию избыточных доноров электронов, которые не могут обработать клеточные митохондрии. В результате снижается продукция АТФ, нарушается митохондриальный транспорт и накапливаются АФК, что вызывает воспаление, оксидативный стресс и апоптоз нейронов [25]. Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция играют ведущую роль в нейродегенерации [26].

Из-за уменьшения количества функционирующих митохондрий в теле клетки и вдоль аксонов нервные клетки подвергаются дегенерации, при этом наиболее уязвимы удаленные от тела клетки аксоны – в дистальных отделах стопы. Миелинизированные волокна поражаются позже благодаря тому, что шванновские клетки могут обеспечить трофическую функцию и играть протективную роль в условиях повышенных концентраций токсичных веществ. Тонкие волокна не обладают такой защитой, поэтому поражаются первыми [25, 27]. Структура, образованная миелиновой оболочкой и аксоном, имеет радиальную полярность и состоит из различных внутренних мембран, богата рецепторами и молекулами адгезии, которые поддерживают периаксональное пространство и передают сигналы факторов роста [28–30]. Под влиянием гипергликемии и гиперлипидемии, а также через различные сигнальные пути повреждаются митохондрии, нарушаются регуляторные функции шванновских клеток, метаболизм и аутофагия [31–33]. Без защиты и поддержки со стороны глиальных клеток, в частности шванновских клеток, сенсорные нейроны становятся более уязвимыми к повреждению [34, 35].

Индуцированная оксидативным стрессом активация ядерной поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) является фундаментальным механизмом развития диабетических осложнений [36, 37]. Это значимый маркер ДПН [38]. PARP-1 – основной подтип PARP, который довольно широко представлен в ядре. PARP-1 играет важную роль в восстановлении ДНК и поддержании целостности генома. На транскрипционном уровне она также регулирует экспрессию белков, таких как медиаторы воспаления, апоптоза и некроза клеток [37]. В исследовании российских пациентов с СД 1 типа установлена связь между геном PARP-1 и патогенезом ДПН [39].

В настоящее время ДПН все чаще рассматривается в аспекте эпигенетических изменений [40]. Низкий уровень метилирования ДНК ассоциирован с развитием диабетической нейропатии у пациентов с СД 2 типа [41]. В недавних исследованиях показано, что СД влияет на гены, имеющие решающее значение для регенерации и функциональности нервов. У больных СД 1 типа с нейропатией наблюдается большее метилирование NINJ2 (ninjurin 2, responsible for nerve regeneration) и более низкое метилирование BRSK2 (BR serine/threonine kinase 2, responsible for nerve functions), чем у пациентов с СД без нейропатии [42]. Снижение копий митохондриальной ДНК также связано с ДПН и гомозиготным вариантом генотипа полиморфизма rs3746444 MIR499A [43]. Генетические вариации MIR-146a, -128a и -27 также повышают предрасположенность к развитию ДПН у пациентов с СД 2 типа [44].

Итак, гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность и микрососудистые нарушения являются четырьмя основными факторами, приводящими к развитию ДПН. Гипергликемия и дислипидемия признаны наиболее распространенными факторами, способными запускать путь протеинкиназы С, полиоловый путь, путь КПГ, путь гексозамина и PARP. Изменения инсулинового и других сигнальных путей вызывают изменения периферической нервной системы, такие как воспаление, метаболические нарушения, митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс [35].

Механизмы патогенеза диабетической полинейропатии представлены на рис. 1 [45] и обобщены на рис. 2.

Клинические проявления

Как правило, ДПН может длительно протекать бессимптомно. Часто имеет место незаметное нарушение чувствительности и отсутствие боли при очевидной травме. Однако заболевание может дебютировать и с синдрома диабетической стопы [46].

В зависимости от преимущественного поражения толстых или тонких нервных волокон возможны различное начало, течение и клинические проявления [47]. Первыми симптомами чаще всего являются парестезия и дизестезия, которые ощущаются как боль, жжение или покалывание в стопах, что служит признаком дегенерации немиелинизированных тонких С-волокон [7, 48]. По мере прогрессирования ДПН происходит потеря аксонов крупных миелинизированных волокон, при этом пациенты испытывают онемение, вплоть до анестезии стоп, нарушение вибрационной чувствительности и проприоцепции, что приводит к сенсорной атаксии. Обычно нейропатическая боль усиливается в ночное время и значительно ухудшает качество жизни пациентов [48]. Выраженное поражение нервов может приводить к тяжелым осложнениям, таким как синдром диабетической стопы, основными причинами развития которого являются нейропатия и ишемия [7].

Диагностика

На субклинической стадии ДПН определяется только при проведении специальных тестов, с помощью которых оцениваются чувствительные нарушения. Так, может выявляться легкое симметричное снижение болевой чувствительности в дистальных отделах пальцев ног. По мере проксимального прогрессирования формируется типичная картина снижения чувствительности – сначала по типу «носков», позднее по типу «перчаток» [9].

Основным инструментальным методом диагностики ДПН считается стимуляционная электронейромиография, которая также позволяет выявить патологию еще до появления клинических симптомов. С помощью электронейромиографии можно обнаружить дегенеративную аксонопатию – дистальную атрофию и уменьшение крупных и мелких миелинизированных нервных волокон с вторичной дегенерацией, фокальную и сегментарную демиелинизацию. При прогрессировании процесса отмечаются замедление скорости проведения возбуждения в связи с демиелинизацией толстых быстро проводящих волокон, уменьшение амплитуды потенциала действия нервов вследствие аксональной дегенерации [49]. В качестве недостатка данного метода исследования следует отметить возможность оценки функции только толстых миелинизированных нервных волокон Аα- и Аβ-типа. В случае ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон результат не будет информативным. В такой ситуации следует использовать методики, разработанные специально для диагностики тонковолоконной нейропатии. К ним относятся количественное сенсорное тестирование, биопсия кожи, конфокальная микроскопия роговицы [50].

Ультразвуковое исследование икроножного нерва с измерением площади поперечного сечения может иметь клиническое значение при обследовании больных СД. Будущие исследования в области морфометрии должны быть направлены на выяснение связи с другими характеристиками, такими как параметры тела и возраст. Предельные значения для ДПН, вероятно, должны быть определены для разных географических регионов [51].

Терапия

Ведение пациентов с ДПН должно включать три направления:

• этиотропную терапию, в том числе модификацию образа жизни [7], интенсивную коррекцию гликемии (диабета) [23], коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе снижение веса при ожирении;
• симптоматическое лечение при наличии нейропатической боли [52];
• патогенетически ориентированную фармакотерапию.

На сегодняшний день получены убедительные доказательства, что поддержание целевой гликемии, близкой к нормальной, предотвращает возникновение и прогрессирование ДПН при СД 1 типа [7, 9]. Однако при СД 1 типа интенсивный гликемический контроль не обеспечивает регресс ДПН. При СД 2 типа эффект контроля уровня глюкозы в отношении ДПН менее убедителен [53]. Вероятными причинами считаются наличие других факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также сложных механизмов, приводящих к развитию ДПН при СД 2 типа и описанных выше [2].

Помимо контроля уровня глюкозы многообещающими методами лечения ДПН признаны изменение образа жизни и поведенческие вмешательства. Физические упражнения аналогичны вмешательствам, используемым в программе профилактики развития диабета [54]. Согласно результатам канадского исследования долголетия при СД 1 типа, у пациентов, у которых длительность физической активности составляла 150 минут и более в неделю, частота случаев развития ДПН была на 12% ниже [55]. Физическая активность умеренной интенсивности может сдерживать начало и прогрессирование ДПН у лиц с СД 2 типа, предиабетом и метаболическим синдромом [23]. В контролируемом исследовании мультимодальные аэробные тренировки умеренной интенсивности (50% резерва сердечного ритма) или энергичные упражнения (75% резерва сердечного ритма) улучшали подвижность, равновесие и походку у страдающих ДПН [56]. Кроме того, улучшить симптоматику ДПН способно снижение веса с помощью диеты [57]. Поэтому необходимо приветствовать модификацию образа жизни у больных с установленной полинейропатией.

Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований доказал положительное влияние физических упражнений и на гликемический контроль у больных ДПН. Аэробные тренировки оказались наиболее эффективным способом снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме натощак и после приема пищи.

С метаболической точки зрения диапазон снижения HbA1c имеет клиническое значение для пациентов с полинейропатией [58].

При диабетической нейропатии помимо регулирования уровня глюкозы в крови показаны использование нейротрофических и антиоксидантных средств, ингибирование активности альдозоредуктазы и улучшение микроциркуляции. Патогенетическая терапия направлена не только на облегчение симптомов и боли, но и на основной нейропатический процесс и его клинические последствия.

Некоторые препараты используются в качестве средств, модифицирующих ДПН: альфа-липоевая кислота (АЛК), или тиоктовая кислота, кобаламин. Есть также сообщения о применении эпалрестата и ацетил-L-карнитина [59].

Поскольку оксидативный стресс играет важнейшую роль в патогенезе ДПН, обоснованно использование антиоксидантов [60]. При ДПН наилучшая доказательная база среди антиоксидантов собрана в отношении АЛК [7, 61]. Установлено, что АЛК улучшает симптомы заболевания [62]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований и нескольких метаанализов подтвердили, что АЛК эффективна при ДПН [3, 17, 63–66]. АЛК – антиоксидант и кофермент, участвующий в цикле трикарбоновых кислот. Она способна предотвращать и уменьшать риск развития микро- и макрососудистых осложнений, связанных с СД, и улучшать дистальную нервную проводимость. Внутривенные инфузии АЛК в дозе 600 мг/сут снижали выраженность нейропатических симптомов через три недели лечения [60]. При пероральном применении АЛК в дозе 600 мг/сут у пациентов с ДПН клинически значимо уменьшались такие проявления, как боль, парестезия и онемение [67]. В нескольких метаанализах была подтверждена эффективность АЛК при симптоматической ДПН [7, 60]. В исследовании NATHAN 460 пациентов с СД и преимущественно бессимптомной ДПН в течение четырех лет принимали АЛК в дозе 600 мг. Согласно клиническим данным и результатам электронейромиографии, это привело к уменьшению нейропатического дефицита. Был сделан вывод о потенциальной возможности АЛК положительно влиять на патогенетические механизмы ДПН [7, 60]. Результаты исследования NATHAN позволили рассматривать АЛК как препарат для длительного лечения ДПН.

В метаанализе 11 исследований результат оценки по общей шкале неврологических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) для АЛК в дозе 600 мг/сут был на 1,05 пункта ниже (стандартная средняя разница -1,05 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -2,07– -0,04, p = 0,04, I2 = 98,18%), чем для контроля, в конце наблюдения. Согласно данным сетевого метаанализа, прием АЛК в дозе 600 мг позволил достичь значительно более низких значений TSS по сравнению с использованием плацебо (-1,68 (95% ДИ -2,8– -0,6)) [68].

Следует особо отметить позицию относительно наиболее уязвимых категорий больных с ДПН. Нейротропное лечение необходимо проводить на любой стадии процесса, особенно интенсивно и парентерально, у тяжелых больных. Терапия должна включать препараты, блокирующие основные пути повреждения периферических нервов и стимулирующие регенеративные нейропластические процессы [50].

Нерешенные вопросы

История изучения поражения нервной системы при СД началась более полутора тысяч лет назад. К таковому можно отнести описание нейропатической боли у пациента с диабетом и глюкозурией (Susruta (Индия), 500 г.). Однако ни вопросы профилактики и лечения СД, ни проблема развития его осложнений до сих пор не решены.

К актуальным задачам, стоящим перед медицинским сообществом для снижения бремени ДПН, следует отнести:

• разработку персонализированной стратегии профилактики с использованием инновационных технологий и методов искусственного интеллекта;
• изучение клеточных и молекулярных механизмов, с помощью которых изменение образа жизни улучшает нервную функцию;
• поиск механизмов соблюдения стратегий модификации образа жизни;
• разработку алгоритмов эффективных методов лечения, модифицирующих заболевание, особенно болевой ДПН и кардиальной автономной нейропатии;
• разработку и определение информативных чувствительных биомаркеров ДПН;
• поиск новых молекулярных механизмов повреждения и гибели нейронов, связанных с СД (гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность);
• изучение взаимодействия между сигнальными путями;
• поиск эффективных и хорошо переносимых методов лечения постуральной гипотензии и гастропареза.

Заключение

Большая распространенность ДПН среди пациентов с СД вызывает тревогу и влечет медико-социальные последствия.

Современные клинические рекомендации сосредоточены на предотвращении прогрессирования и нивелировании симптомов ДПН. Для устранения препятствий к достижению лечебного успеха важно определить механизмы и факторы риска развития ДПН.

Ранняя диагностика позволит своевременно начать патогенетическую терапию с целью профилактики прогрессирования ДПН, а также ее осложнений.